多功能聚谷氨酸鹽藥物載體的制作方法
【專利說(shuō)明】多功能聚谷氨酸鹽藥物載體
[0001] 本申請(qǐng)是2008年04月08日提交的發(fā)明名稱為"多功能聚谷氨酸鹽藥物載體"的 第200880011561. 4號(hào)中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本申請(qǐng)要求于2007年4月10日提交的、標(biāo)題為"MULTI-FUNCTIONALDRUG CARRIERS(多功能藥物載體）"的第60/911，024號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng) 在此通過(guò)引用以其整體并入。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明一般地涉及帶有側(cè)基官能團(tuán)的生物相容的水溶性聚合物及制備它們的方 法，并且具體地涉及用于多種藥物、生物分子和顯像劑的遞送應(yīng)用的聚谷氨酸鹽偶聯(lián)物 (polyglutamateconjugate)〇
[0006] 相關(guān)摶術(shù)描沐
[0007] 多種系統(tǒng)已被用于遞送藥物、生物分子和顯像劑。例如，這樣的系統(tǒng)包括膠囊、月旨 質(zhì)體、微粒、納米顆粒和聚合物。
[0008] 已經(jīng)表征并研宄了多種基于聚酯的可生物降解的系統(tǒng)。對(duì)于藥物遞送應(yīng)用的設(shè) 計(jì)和性能，聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸及它們的共聚物聚乳酸-共-乙醇酸共聚物（PLGA) 是被表征最充分的某些生物材料。參見(jiàn)Uhrich,K.E. ;Cannizzaro，S.M. ;Langer，R. S.andShakesheIf,K.M."PolymericSystemsforControlledDrugRelease(用于控 制藥物釋放的聚合物系統(tǒng)），"Chem.Rev. 1999, 99, 3181-3198 和PanyamJ,Labhasetwar V."Biodegradablenanoparticlesfordrugandgenedeliverytocellsand tissUe(用于將藥物和基因遞送至細(xì)胞和組織的可生物降解的納米顆粒），"Adv.Drug. Deliv.Rev. 2003,55,329-47。此外，甲基丙烯酸-2-羥丙酯（HPMA)已被廣泛用于制造用于 藥物遞送應(yīng)用的聚合物。還已研宄了基于聚原酸酯的可生物降解的系統(tǒng)。參見(jiàn)Heller，J.; Barr,J. ；Ng,S.Y. ；Abdellauoi,K.S.andGurny,R."Poly(orthoesters) :synthesis,ch aracterization,propertiesanduses(聚原酸醋：合成、表征、性質(zhì)和用途）? "Adv.Drug Del.Rev. 2002, 54, 1015-1039。還已研宄了聚酸酐系統(tǒng)。這樣的聚酸酐通常是生物相容 的并且可在體內(nèi)降解為相對(duì)無(wú)毒的化合物，該無(wú)毒的化合物作為代謝物從身體中被排泄。 參見(jiàn)Kumar,N. ;Langer，R.S.andDomb,A.J. "Polyanhydrides:anoverview(聚酸酐：綜 述），"Adv.DrugDel.Rev. 2002, 54, 889-91 〇
[0009] 基于氨基酸的聚合物也被視為新生物材料的潛在來(lái)源。已研宄了具有良好生物相 容性的聚氨基酸來(lái)遞送低分子量化合物。相對(duì)少量的聚谷氨酸和共聚物已被確定為用于藥 物遞送的候選材料。參見(jiàn)Bourke,S.L.andKohn,J."Polymersderivedfromtheamino acidL-tyrosine:polycarbonates,polyarylatesandcopolymerswithpoly(ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化合物及與聚乙二醇的共聚 物）? "Adv.DrugDel.Rev.，2003, 55, 447-466。
[0010] 被給藥的疏水抗癌藥和藥用蛋白質(zhì)（therapeuticprotein)以及多肽通常遭受差 的生物利用度。這種差的生物利用度可能是由于疏水藥物與水溶液的雙相溶液的不相容性 和/或這些分子通過(guò)酶降解從血液循環(huán)中被快速除去。用于增加被給藥的蛋白及其它小分 子藥劑的功效的一種技術(shù)涉及使被給藥的藥劑與諸如聚乙二醇（"PEG"）分子的聚合物偶 聯(lián)，所述聚合物能夠保護(hù)被給藥的藥劑不受體內(nèi)酶降解的影響。這種"PEG化"通常改善循 環(huán)時(shí)間并因此改善被給藥的藥劑的生物利用度。
[0011] 然而，PEG在某些方面具有缺陷。例如，因?yàn)镻EG是直鏈聚合物，所以相較于支鏈 聚合物，由PEG提供的位阻保護(hù)作用是有限的。PEG的另一缺陷在于，其通常易于在其兩端 衍生。這限制了能夠與PEG偶聯(lián)的其它功能分子（例如有助于將蛋白或藥物遞送至特定組 織的功能分子）的數(shù)量。
[0012] 聚谷氨酸（PGA)是用于溶解疏水抗癌藥的另一聚合物選擇。已報(bào)導(dǎo)了與PGA偶聯(lián) 的許多抗癌藥。參見(jiàn)ChunLi."Poly(L-glutamicacid)-anticancerdrugconjugates(聚 (L-谷氨酸）一抗癌藥偶聯(lián)物L(fēng)MAdv.DioigDel.Rev.，2002,54,695-713。然而，目前沒(méi)有 一個(gè)被FDA批準(zhǔn)。
[0013] 從太平洋紫杉（PacificYewtree)的樹(shù)皮提取的太平洋紫杉醇（paclitaxel)是 FDA批準(zhǔn)的用于治療卵巢癌和乳腺癌的藥物^Wanietal."Plantantitumoragents. VI.Theisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitumor agentfromTaxusbrevifolia(植物抗腫瘤劑aVI. -種來(lái)自太平洋紫杉的新的抗 白血病藥和抗腫瘤藥一紫杉醇的分離和結(jié)構(gòu)）"J.Am.Chem.Soc. 1971，93, 2325-7。然 而，與其它抗癌藥一樣，太平洋紫杉醇遭受差的生物利用度，這是由于它在水溶液中 的疏水性和不溶性。使太平洋紫杉醇溶解的一個(gè)方法是將其配制在聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor-EL)和脫水乙醇（1:1，v/v)的混合物中DSparreboometal."Cremophor EL-mediatedAlterationofPaclitaxelDistributioninHumanBlood:Clinical PharmacokineticImplications(聚氧乙稀蓖麻油介導(dǎo)的、太平洋紫杉醇在人類血液中 的分布的改變：臨床藥代動(dòng)力學(xué)意義），"CancerResearch，1999, 59, 1454-1457。該制劑 目前作為TaxoP(Bristol-MyersSquibb)被商業(yè)化。溶解太平洋紫杉醇的另一方法是 通過(guò)使用高剪切均化的乳化作用^Constantinidesetal."FormulationDevelopment andAntitumorActivityofaFilter-SterilizableEmulsionofPaclitaxel(可 通過(guò)過(guò)濾器滅菌的太平洋紫杉醇乳劑的制劑發(fā)展和抗腫瘤活性），"Pharmaceutical Research2000, 17, 175-182。近期，聚合物-太平洋紫杉醇偶聯(lián)物已在若干臨床試驗(yàn)中進(jìn) 行。RuthDuncan"TheDawningeraofpolymertherapeutics(聚合物療法的黎明時(shí) 代），nNatureReviewsDrugDiscovery2003, 2, 347-360。更近期地，太平洋紫杉醇已經(jīng)與 人白蛋白一起被配制成納米顆粒并已用于臨床研究^Damascellietal."Intraarterial chemotherapywithpoIyoxyethylatedcastoroilfreepaclitaxel,incorporated inalbuminnanoparticles(AB1-007):PhaseIIstudyofpatientswithsquamous cellcarcinomaoftheheadandneckandanalcanal:preliminaryevidenceof clinicalactivity(使用被并入白蛋白納米顆粒（AB1-007)中的、不含聚氧乙稀蓖麻油 的太平洋紫杉醇的動(dòng)脈內(nèi)化學(xué)療法：對(duì)患有頭頸部和肛管鱗狀細(xì)胞癌的患者的二期臨床 研究：臨床活性的初步證據(jù)）."〇3^^1'，2001，92,2592-602，和11^31^1116七31."？1^86 IandpharmacokineticstudyofABI-007,aCremophor-free，protein-stabiliz ed，nanoparticleformulationofpaclitaxel(- 種不含聚氧乙稀蓖麻油的、蛋白 穩(wěn)定的太平洋紫杉醇納米顆粒制劑ABI-007的一期臨床和藥代動(dòng)力學(xué)研究），"Clin.CancerRes. 2002, 8, 1038-44。該制劑目前作為Abraxane]<(AmericanPharmaceutical Partners，Inc.)被商業(yè)化。
[0014] 磁共振成像（MRI)是疾病診斷和疾病分期的重要工具，因?yàn)樗欠乔秩胧降暮头?福射性的。參見(jiàn)Bulteetal."Magneticresonancemicroscopyandhistologyofthe CNS(磁共振顯微術(shù)和CNS的組織學(xué)），"TrendsinBiotechnology, 2002, 20,S24-S28)。雖 然能夠獲得組織圖像，但使用造影劑進(jìn)行的MRI顯著改善其分辨率。然而，適合于MRI造 影劑的順磁性金屬離子通常是有毒的。降低毒性的方法之一是使用諸如二亞乙基三胺五 乙酸酯分子（DTPA)的多齒分子來(lái)螯合這些金屬離子。Gd-DTPA在1988年被FDA批準(zhǔn)用于 臨床用途，并且其目前作為Magnevist'K被商業(yè)化。其它Gd-螯合物被FDA批準(zhǔn)并商業(yè)