化合物zln005的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及化合物ZLN005的用途。
【背景技術】
[0002] 沉默信息調節(jié)因子SIR2 (silent information regulator 2)基因表達的 Sirtuins蛋白家族在細胞中分布廣泛，是一類NAD+依賴型去乙酰化酶。Sirtuins依賴NAD +作為輔酶，可以與染色質、轉錄因子及轉錄共調控因子相互作用，通過對組蛋白等去乙?；?從而調節(jié)機體相關基因表達、影響染色體穩(wěn)定性和蛋白活性，參與調控細胞非常廣泛的生 理病理功能，已經證實的包括細胞代謝、細胞自凋亡、細胞周期、細胞分化、細胞應激、基 因組穩(wěn)定及表觀遺傳性狀等方面。
[0003] 目前已發(fā)現(xiàn)的哺乳動物Sirtuins蛋白家族包含Sirtuinl~7。作為其重要成員 的Sirtuinl (SIRTl)對糖尿病、衰老、肥胖、腫瘤、心血管疾病等具有重要影響。
[0004] 人類SIRTl基因定位于染色體10q21. 3,為單基因位點，編碼區(qū)全長33715bp。 SIRTl的mRNA有9個外顯子，編碼747個氨基酸，翻譯后蛋白質量為81. 7kDa。SIRTl主要 定位于細胞核，也表達于細胞質，其組織分布廣泛，包括肝臟、心臟、骨骼肌、胰腺、脂肪、視 網膜等組織器官。SIRTl作用的蛋白位點包括組蛋白、PGC-I a、P53、FOXO、NF- κ B、PARPl、 eNOS 等。
[0005] SIRTl與細胞代謝關系密切。當細胞能量水平變化時，SIRTl調節(jié)糖脂代謝適應環(huán) 境變化，促進能量穩(wěn)態(tài)，例如SIRTl的激活能夠抑制飲食引起的肥胖。研宄發(fā)現(xiàn)SIRTl與解 耦聯(lián)蛋白（UCP2)啟動基因相互結合，抑制UCP2表達，促進胰島素分泌，間接調節(jié)糖脂代謝。 SIRTl還激活PGC-I α和FOXOl及下游的PPAR α抑制糖酵解基因表達，促進糖異生過程，并 抑制脂肪合成、促進脂肪利用。AMPK在進化中高度保守，它可感受到細胞內ΑΜΡ/ΑΤΡ的比 值，維持代謝和能量的平衡。而多項研宄證實AMPK與SIRTl可相互調節(jié)，AMPK可通過升 高細胞內NAD+的水平從而提高SIRTl的活性，SIRTl又促進AMPK激活并改善胰島素抵抗。
[0006] 熱量限制可以增加動物壽命，SIRTl被認為在其中起到重要作用。在進行熱量限 制的動物體內SIRTl基因高水平表達，敲除SIRTl減少了部分熱量限制的有益效果。過表 達SIR2基因可以直接延長酵母、果蠅和線蟲的壽命，在鼠腦過表達SIRTl也同樣取得了延 長壽命的效果。SIRTl被多項研宄認為能夠減少衰老相關疾病如心血管疾病、2型糖尿病、 癌癥、阿茲海默病的發(fā)生率，并提尚線粒體活性、抑制發(fā)老相關代謝:S退。
[0007] SIRTl在炎癥反應和氧化應激時起到保護作用，并減少細胞凋亡。首先，SIRTl可 發(fā)揮去乙?；饔茫罨cDNA修復相關的蛋白，促進堿基切除修復保護細胞。SIRTl還可 作用于Ρ53,減少依賴ρ53的細胞凋亡，增加細胞存活。在炎癥反應時，SIRTl抑制NF-κ B 與核內炎性基因結合，減少炎性因子以及ROS的產生。
[0008] 自噬是真核細胞內的蛋白質大分子、細胞器等在自噬溶酶體的作用下被降解的 過程。生理情況下，自噬維持細胞內穩(wěn)態(tài)，而在炎癥反應、氧化應激等病理情況下，自噬過 度激活導致細胞凋亡。SIRTl對FOXO的去乙?；{節(jié)，在細胞自噬調控中具有重要地位， SIRT1-F0X0-自噬通路在多種病理生理過程包括糖尿病、肥胖、腫瘤、心血管疾病、衰老中都 起到有益的調控作用。此外，SIRTl還可去乙酰化自噬相關基因 Atg5、Atg7和Atg8的表達 產物，直接影響自噬。
[0009] SIRTl在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用存在比較大的爭議。SIRTl在多種腫瘤中高表達， 并可下調多種抑癌因子，提示其在腫瘤中扮演促進因子的角色。但有研宄發(fā)現(xiàn)SIRTl對于 部分腫瘤的發(fā)生存在著抑制性的作用，如SIRTl可以通過使c-myc去乙?；瘉砑铀倨浞纸猓?并以此誘導腫瘤細胞凋亡。SIRTl激動劑白藜蘆醇可以促進肝癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等 多種腫瘤細胞凋亡。
[0010] 關于SIRT激動劑的研宄，現(xiàn)在國際有多個報道，研宄最多的是白藜蘆醇，已經進 入臨床實驗階段。但多項研宄表明白藜蘆醇是通過變構激活SIRTl活性，而不提高SIRTl 的表達。白藜蘆醇從天然產物中提取，但成本較高，化學合成白藜蘆醇的方法尚處于研宄階 段，存在著諸如反應路線長、經濟性差、操作復雜、反應選擇性不高、脫甲基試劑成本過高等 弊端。因此，當前需要一種能夠促進SIRTl表達的藥物。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術問題在于針對上述現(xiàn)有技術的不足，提供了化合物ZLN005 的新的用途，能夠促進SIRTl基因的表達。
[0012] 為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的技術方案是，化合物ZLN005用于促進SIRTl 基因的表達。
[0013] 進一步地，化合物ZLN005在制備SIRTl激活劑中的用途。
[0014] 進一步的，以化合物ZLN005為活性成分的SIRTl激活劑。
[0015] 本發(fā)明化合物ZLN005的分子式為C17H18N 2，名稱為2-(4-叔丁基苯基）苯并咪唑， 分子量為250. 34,分子結構為：
[0016]
【主權項】
1. 化合物ZLN005用于促進SIRTl基因的表達。
2. 按照權利要求1所述的化合物ZLN005在制備SIRTl激活劑中的用途。
3. 按照權利要求2所述的以化合物ZLN005為活性成分的SIRTl激活劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了化合物ZLN005用于促進SIRT1基因的表達，以及在制備SIRT1激活劑中的用途。
【IPC分類】A61P39-06, A61P3-10, A61P9-00, A61P3-04, A61K31-4184, A61P29-00, A61P35-00, A61P25-28
【公開號】CN104873500
【申請?zhí)枴緾N201510212168
【發(fā)明人】李文舉, 鄭強蓀, 陳焱, 李曉莉, 肖愛萍, 王彬, 魏婷, 丁璐
【申請人】中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年4月29日