一種百部總生物堿緩釋片的制備方法
【專利說明】一種百部總生物堿緩釋片的制備方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然藥物緩釋片的制備領(lǐng)域，具體涉及用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的天然 藥物緩釋片的制備方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 咳嗽是嚴重影響人們身體健康的常見病和多發(fā)病，尤其對于久治不愈的持續(xù)劇烈 干咳和慢性咳嗽，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。
[0003] 針對持續(xù)干咳和慢性咳嗽的鎮(zhèn)咳藥市場巨大。來自非處方藥（OTC)市場的流行病 學(xué)數(shù)據(jù)表明，英國每年在此類病癥治療上的花費達上億英鎊，而美國則有幾十億美元。目前 在臨床實踐中使用最有效的非特異性鎮(zhèn)咳藥是阿片類生物堿，如可待因等，但高劑量或長 時間服藥阿片類鎮(zhèn)咳劑可導(dǎo)致嚴重的成癮性致使臨床上列為管制藥品管理使用非常受限。 對于持續(xù)干咳和慢性咳嗽目前急需更有效的且低副作用的持續(xù)鎮(zhèn)咳藥。
[0004] 百部是一味具有鎮(zhèn)咳活性的傳統(tǒng)中藥，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有其鎮(zhèn)咳作用的記 載，然而鎮(zhèn)咳的活性成分一直不清楚。近年來，在多項科學(xué)研宄基金的資助下，我們對中藥 百部開展了系統(tǒng)的研宄工作，并取得了一系列研宄成果。前期研宄發(fā)現(xiàn)，百部生物堿是其主 要的鎮(zhèn)咳活性成分，對鎮(zhèn)咳有效部位BB-I(為總生物堿且不含金大剛堿等小毒成分）進行 藥理學(xué)研宄發(fā)現(xiàn)，BB-I具有顯著的鎮(zhèn)咳活性，作用機制研宄表明BB-I通過抑制周圍神經(jīng)， 導(dǎo)致動物咳嗽域值升高，最終顯著減輕咳嗽癥狀；毒理學(xué)研宄結(jié)果顯示BB-I的毒性很低， 在治療劑量下未觀察到對心臟、肝臟、腎臟的毒副作用。急性毒性試驗的LD50值大于2. 4g/ kg(灌胃給藥）和I. 2g/kg(腹腔注射給藥）。綜合看來，百部總堿與傳統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥相比，可針 對咳嗽的多種原因進行鎮(zhèn)咳，具有高效、低毒的優(yōu)勢，有望發(fā)展成為理想的新型鎮(zhèn)咳藥。
[0005] 目前，現(xiàn)有技術(shù)已公開了一些提取百部有效部位（如【申請?zhí)枴?01210146216.x， 公開日為2013. 11. 13的中國專利申請；【申請?zhí)枴?00610027717. 0,公開日為2007. 12. 19 的中國專利申請等）、或百部總生物堿的方法（如【申請?zhí)枴?〇〇910262362. 7，公開日為 2010. 06. 16的中國專利申請），但能夠在臨床上有效發(fā)揮百部總生物堿功效的制劑特別是 緩釋技術(shù)仍有待開發(fā)。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0006] 本發(fā)明意在解決上述問題。按照國家〈〈藥品注冊管理辦法〉〉中藥、天然藥物注冊 分類（中藥五類）的有關(guān)要求，從百部中提取具有顯著鎮(zhèn)咳有效部位的總生物堿（且不含 金大剛堿）作為主藥成分并進行緩釋制劑新劑型的工藝研宄，意在提供一種以傳統(tǒng)中醫(yī)藥 理論為指導(dǎo)原則，同時結(jié)合臨床用藥需求和疾病特點的新型百部總生物堿緩釋片的制備方 法。該新的劑型可有效延長治療作用維持時間，降低毒副作用，減少服藥次數(shù)并改善患者的 依從性，對于持續(xù)干咳和慢性咳嗽具有非常重要的臨床意義。本發(fā)明通過以下步驟實現(xiàn)：
[0007] 一種百部總生物堿緩釋片的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：
[0008] ⑴將原料百部總生物堿粉碎過（18~35)目篩，稱取處方量用85%乙醇溶液溶 解；輔料乳糖、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、預(yù)膠化淀粉過（18~35)目篩，稱取分別占片重 (30~40) %、（25~35) %、（15~25) %的乳糖、HPMC、預(yù)膠化淀粉，按常規(guī)方法與所述百 部總生物堿的乙醇溶液混合均勻；
[0009] ⑵均勻加入85%乙醇溶液混合制成軟材，制粒，過（18~35)目篩后干燥，干燥溫 度設(shè)定在（50~60) °C，干燥時間（85~95)分鐘；
[0010] ⑶將干顆粒過（18~35)目篩網(wǎng)整粒；
[0011] ⑷將硬脂酸鎂過（80~120)目篩，稱取占片重（0.5~5) %的硬脂酸鎂，加入干顆 粒中，混合均勻；
[0012] (5)用淺弧形沖壓片，調(diào)節(jié)主壓輪壓力，使壓出的片子硬度在9~12kp范圍，即得百 部總生物堿緩釋片的素片。
[0013] 所述百部總生物堿緩釋片的制備方法，其特征在于，所述羥丙基甲基纖維素 (HPMC)為HPMCK4M和HPMCK15M。
[0014] 所述百部總生物堿緩釋片的制備方法，其特征在于，所述HPMCK4M和HPMCK15M等 量混合，其總用量占片重的30%。
[0015] 所述百部總生物堿緩釋片的制備方法，其特征在于，所述淺弧形沖壓片的直徑為 8_，所述硬脂酸鎂過100目篩，其余篩網(wǎng)使用25目篩。
[0016] 所述百部總生物堿緩釋片的制備方法，其特征在于，所述的乳糖與預(yù)膠化淀粉重 量比為2 :1。
[0017] 所述百部總生物堿緩釋片的制備方法，其特征在于，所述硬脂酸鎂用量為占片重
[0018] 本發(fā)明特異性地針對持續(xù)干咳和慢性咳嗽的病理特征，創(chuàng)新地采用第三代制劑技 術(shù)-緩釋給藥新劑型，以BB-I為原料制成百部總生物堿緩釋片。百部總生物堿緩釋片可以 有效控制藥物釋放，延長藥物半衰期，提高藥物生物利用度，降低毒副作用，給藥次數(shù)少，持 續(xù)時間長。將最終為市場提供一種持續(xù)、穩(wěn)定的緩慢釋放性能的特異性地針對持續(xù)干咳和 慢性咳嗽新劑型，從而極大地滿足臨床需求，彌補這一病癥的藥物治療空缺。 【【附圖說明】】
[0019] 圖1本發(fā)明的工藝流程圖。
[0020] 圖2本發(fā)明具體實施例中所使用百部總生物堿的指紋圖譜。
[0021] 圖3百部總生物堿緩釋片的素片圖。
[0022] 圖4不同規(guī)格的HMPC的釋藥曲線。
[0023] 圖5不同用量HMPC的釋藥曲線。
[0024] 圖6不同比例的乳糖與預(yù)膠化淀粉作為填充劑的緩釋片釋藥曲線。
[0025] 圖7不同硬脂酸鎂用量緩釋片釋藥曲線。 【【具體實施方式】】
[0026] 圖1所示為本發(fā)明一個實施例的工藝流程圖。具體實施例中所使用的百部 總生物堿是根據(jù)發(fā)明人前期發(fā)表論文中所披露的方法制備（見Yan-TongXu，P〇-Ming Hon，Ren-WangJiang，LingCheng，Sheng-HongLi,Yiu-PongChan，Hong-XiXu，Pang-Chui Shaw,PaulPui-HayBut.AntitussiveeffectsofStemonatuberosawithdifferent chemicalprofiles,JournalofEthnopharmacology2006, 108, 46 - 53.)，其指紋圖譜中 對葉百部堿的峰面積占全部色譜峰的62%，見附圖2。此法制備的總生物堿效果較好，但 是，本發(fā)明所用總生物堿并不限于此方法制備。
[0027] 以制作1000片30mg規(guī)格的百部總生物堿緩釋片為例，其處方如下：
[0029] 其制作工藝如下：
[0030] ⑴將原料百部總生物堿過2