一種脂質(zhì)體的制備裝置及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請(qǐng)屬于醫(yī)藥或者化妝品制備領(lǐng)域，涉及脂質(zhì)體的制備裝置與制備方法，特別是涉及一種基于被動(dòng)載藥法的脂質(zhì)體自動(dòng)化制備裝置及使用該裝置制備脂質(zhì)體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]脂質(zhì)體是由磷脂與附加劑為骨架膜材制成的，具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊狀體。常見的磷脂分子結(jié)構(gòu)中有兩條較長(zhǎng)的疏水烴鏈和一個(gè)親水基團(tuán)。將適量的磷脂加至水或者緩沖溶液中，磷脂分子定向排列，其親水基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，疏水的烴鏈彼此相對(duì)締合為雙分子層，構(gòu)成脂質(zhì)體。
[0003]脂質(zhì)體按照所包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)不同，分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體(SUV):粒徑約25?50nm ;大單室脂質(zhì)體(LUV)為單層大泡囊，一般粒徑在80?200nm左右，目前已上市的脂質(zhì)體藥物多數(shù)是大單室脂質(zhì)體。多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質(zhì)體(MIV)，粒徑在I?5um之間。
[0004]一般制備含藥脂質(zhì)體分為被主動(dòng)載藥法和被動(dòng)載藥法。主動(dòng)載藥法親水性的藥物會(huì)保留在脂質(zhì)體的內(nèi)水相中；被動(dòng)載藥法疏水性藥物會(huì)保留在磷脂雙分子層中。被動(dòng)載藥法相對(duì)比較簡(jiǎn)單，典型的操作是將磷脂和藥物溶解在有機(jī)溶液中，通過旋轉(zhuǎn)成膜，然后加入水化液進(jìn)行水化得到多室脂質(zhì)體，將多室脂質(zhì)體通過均質(zhì)、擠出等方法得到大單室脂質(zhì)體。由于被動(dòng)載藥法制備的脂質(zhì)體一般都不能在水相中長(zhǎng)期保持，因此需要加入凍干保護(hù)劑將產(chǎn)品凍干，一般的凍干保護(hù)劑有乳糖、蔗糖、海藻糖等。
[0005]然而目前市場(chǎng)上脂質(zhì)體的制備，都是中小規(guī)模，制造過程中，對(duì)人員的素質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)要求比較高。大規(guī)模、粒徑均一，各批次性能指標(biāo)穩(wěn)定的脂質(zhì)體的制備，也仍然是目前脂質(zhì)體制備技術(shù)的一大難點(diǎn)。
[0006]因此，如何設(shè)計(jì)一種脂質(zhì)體的制備裝置，使脂質(zhì)體能夠大規(guī)模制備、擺脫對(duì)技術(shù)人員素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的依賴以及保持各批次性能指標(biāo)穩(wěn)定是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種脂質(zhì)體的制備裝置及制備方法，實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)體的大規(guī)模制備，同時(shí)通過自動(dòng)化生產(chǎn)的方式，擺脫了對(duì)技術(shù)人員素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的依賴。
[0008]本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0009]一種脂質(zhì)體的制備裝置，包括水化液儲(chǔ)存罐、蒸發(fā)水化罐、高壓泵、擠出器、過濾器與控制系統(tǒng)，所述水化液儲(chǔ)存罐通過連接管與所述蒸發(fā)水化罐連接，所述蒸發(fā)水化罐與所述高壓泵通過連接管連接，所述高壓泵與所述擠出器通過連接管連接，所述擠出器與所述水化液儲(chǔ)存罐通過連接管連接，所述高壓泵與所述過濾器通過連接管連接，在所述水化液儲(chǔ)存罐與所述蒸發(fā)水化罐上分別設(shè)置有攪拌電機(jī)，在所述水化液儲(chǔ)存罐與所述蒸發(fā)水化罐之間的連接管上設(shè)置有第一控制閥，在所述蒸發(fā)水化罐與所述高壓泵之間的連接管上設(shè)置有第二控制閥，在所述高壓泵與所述擠出器之間的連接管上靠近所述擠出器的位置設(shè)置有第三控制閥，在所述高壓泵與所述過濾器之間的連接管上靠近所述過濾器的位置設(shè)置有第四控制閥，所述控制系統(tǒng)用于對(duì)脂質(zhì)體的制備過程進(jìn)行自動(dòng)或手動(dòng)的控制。
[0010]優(yōu)選的，所述擠出器包括底座與上蓋，所述底座與所述上蓋固定連接，在所述底座與所述上蓋之間沿所述底座至所述上蓋的方向依次設(shè)置有膜片密封圈、聚碳酸酯膜、膜片支撐片、多孔支撐片與上蓋密封圈。
[0011]優(yōu)選的，所述蒸發(fā)水化罐、水化液儲(chǔ)存罐、擠出器均采用夾套控溫，通過控制系統(tǒng)對(duì)夾套循環(huán)水的切換，實(shí)現(xiàn)體系溫度的快速調(diào)整。
[0012]優(yōu)選的，在所述蒸發(fā)水化罐上設(shè)置有均質(zhì)電機(jī)。
[0013]優(yōu)選的，所述擠出器為兩個(gè)或者兩個(gè)以上，以并聯(lián)的方式設(shè)置在所述高壓泵與所述水化液儲(chǔ)存罐之間。
[0014]優(yōu)選的，所述蒸發(fā)水化罐攪拌電機(jī)的攪拌方式為刮壁攪拌。
[0015]本發(fā)明中，各部件的功能分別如下:
[0016]蒸發(fā)水化罐在不同階段，其作用為:在配料階段，可作為藥物和脂質(zhì)體成分溶解容器；在溶劑蒸發(fā)階段，作為藥物和脂質(zhì)體成分混合以及溶劑蒸發(fā)的容器；在水化階段，作為脂質(zhì)體膜成分和凍干保護(hù)劑混合物水化的場(chǎng)所；在粒徑控制階段和過濾滅菌階段，作為高壓泵的供料容器。
[0017]水化液存儲(chǔ)罐在不同階段，其作用為:配料階段，作為配置水化液的容器；擠出階段作為每次擠出操作的中轉(zhuǎn)容器。
[0018]實(shí)際操作中，也可以根據(jù)工藝的特殊性將罐體的功能進(jìn)行分離，比如另外設(shè)置專門的溶解配料罐、擠出中轉(zhuǎn)罐等。設(shè)置的罐體上根據(jù)實(shí)際情況設(shè)置有物料入口，真空溶劑回收系統(tǒng)接口、剪切均質(zhì)電機(jī)、CIP接口、SIP接口、稱重模塊、各種溫度、壓力、pH或者其他的離子檢測(cè)等傳感器等。蒸發(fā)水化罐、擠出器以及水化液儲(chǔ)存罐都有其對(duì)應(yīng)的夾套控溫系統(tǒng)。
[0019]高壓泵在不同階段，其作用為:粒徑控制階段，作為驅(qū)動(dòng)流體流動(dòng)的動(dòng)力，使得脂質(zhì)體能多次通過擠出器；過濾滅菌階段，其作為驅(qū)動(dòng)流體的動(dòng)力，使得脂質(zhì)體能順利的通過過濾器，實(shí)現(xiàn)過濾滅菌的目的。
[0020]擠出器主要作用是通過其內(nèi)部安裝的不同孔徑的濾膜，大粒徑的脂質(zhì)體在通過該濾膜時(shí)會(huì)發(fā)生破碎，形成更多尺寸更小的脂質(zhì)體。通過更換濾膜可以獲得我們需要的目標(biāo)粒徑的脂質(zhì)體。同時(shí)依據(jù)產(chǎn)量的不同也可以采取多個(gè)擠出器并聯(lián)的形式來提高擠出速度。
[0021]過濾器主要作用是在最終階段，制備得到的脂質(zhì)體通過其實(shí)現(xiàn)過濾滅菌的效果。
[0022]控制系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)，可編程邏輯控制器，人機(jī)界面，電磁閥等組成，程序可經(jīng)過人機(jī)界面輸入或者直接通過電腦輸入。控制系統(tǒng)按照設(shè)定的程序進(jìn)行對(duì)閥門的開啟，電機(jī)的狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行控制。除了脂質(zhì)體制備程序外，系統(tǒng)還可帶有CIP，SIP程序，方便生產(chǎn)上對(duì)系統(tǒng)的清潔和滅菌。
[0023]本脂質(zhì)體制備裝置在實(shí)際制備脂質(zhì)體的過程中，需循環(huán)水浴加熱/降溫系統(tǒng)和真空溶劑回收系統(tǒng)配套使用，一般而言循環(huán)水浴加熱/降溫系統(tǒng)和真空溶劑回收系統(tǒng)會(huì)布置在潔凈區(qū)域之外，通過管道引進(jìn)到設(shè)備附近。由于實(shí)際中可能存在不同溫度下的操作，可能需要多套不同溫度的循環(huán)水浴系統(tǒng)進(jìn)行配套使用。
[0024]本發(fā)明還提供了一種脂質(zhì)體的制備方法，該脂質(zhì)體制備包括以下步驟:
[0025]S1、蒸發(fā)成膜:將處方量藥物、脂質(zhì)體溶解在有機(jī)溶劑中，加入固體凍干保護(hù)劑后在蒸發(fā)水化罐里蒸發(fā)、攪拌，得到固體混合物；
[0026]S2、水化:在所述固體混合物中加入水化液，攪拌形成大室脂質(zhì)體；
[0027]S3、粒徑控制:在高壓泵的作用下，所述大室脂質(zhì)體多次循環(huán)通過擠出器擠出，最終得到目標(biāo)粒徑脂質(zhì)體；
[0028]S4、過濾滅菌:所述目標(biāo)粒徑脂質(zhì)體通過過濾器過濾滅菌，分裝或者凍干得到脂質(zhì)體成品。
[0029]上述脂質(zhì)體的制備方法，步驟S2中，還包括均質(zhì)電機(jī)均質(zhì)的步驟。
[0030]其中，所述步驟S1中的攪拌方式為刮壁攪拌。本發(fā)明提供的一種脂質(zhì)體的制備方法整個(gè)脂質(zhì)體的制備過程均可在控制系統(tǒng)控制下按照預(yù)設(shè)的程序自動(dòng)完成。
[0031]本發(fā)明所提供的一種脂質(zhì)體的制備裝置與現(xiàn)有技術(shù)相比較，該脂質(zhì)體制備裝置包括水化液儲(chǔ)存罐、蒸發(fā)水化罐、高壓泵、擠出器與過濾器，各部分都采用連接管連接，在各連接管上相應(yīng)設(shè)置有控制閥門，是整個(gè)脂質(zhì)體的制備過程能夠有序進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)體的大規(guī)豐吳制備；
[0032]本技術(shù)方案中的擠出器包括底座與上蓋，底座與上蓋采用固定螺絲固定使膜片的更換更加容易，在底座上設(shè)置有膜片密封圈，在上蓋上設(shè)置有上蓋密封圈避免了擠出過程中的泄露，為了滿足不同粒徑脂質(zhì)體的制備要求，本技術(shù)方案中采用了兩個(gè)或者兩個(gè)以上的擠出器，O
[0033]本技術(shù)方案中，在水化液儲(chǔ)存罐與蒸發(fā)水化罐上設(shè)置有攪拌電機(jī)，攪拌電機(jī)上設(shè)置有攪拌槳，攪拌方式采用刮壁攪拌，在容器表面積有限的情況下，能夠使磷脂與藥物能夠充分附著在固體的凍干保護(hù)劑上，提高成膜質(zhì)量，還能在蒸發(fā)過程中避免物料在罐底的大量聚集，縮短了水化時(shí)間。
[0034]在脂質(zhì)體的制備過程中，本技術(shù)方案采用控制系統(tǒng)按照預(yù)設(shè)的程序?qū)χ|(zhì)體的制備過程進(jìn)行控制，避免了現(xiàn)有技術(shù)中人工作業(yè)因?yàn)槿藛T素質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)的差異導(dǎo)致的脂質(zhì)體的品質(zhì)不一。
【附圖說明】
[0035]為了更清楚地說明本申請(qǐng)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本申請(qǐng)中記載的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0036]圖1為脂質(zhì)體的制備裝置實(shí)施例一的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0037]圖2為擠出器的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0038]圖3為脂質(zhì)體的制備裝置實(shí)施例二的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0039]圖4為脂質(zhì)體制備方法示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040]為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本申請(qǐng)中的技術(shù)方案，下面將結(jié)合本申請(qǐng)實(shí)施例中的附圖，對(duì)本申請(qǐng)實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本申請(qǐng)一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。