t。ts值除以8來(lái)確定。類似地，Cavg t。tl2是在給 藥后12小時(shí)的時(shí)段上的平均血漿濃度，通過(guò)用AUCt。tl2值除以12(tl = 0-t2 = 12)來(lái)確 定。類似地，Cavg tl2 t24是在給藥后12小時(shí)的時(shí)段上的平均血漿濃度，通過(guò)用AUCt 12 t24值除 以12(tl = 12-t2 = 24)來(lái)確定；Cavg t24是在給藥后24小時(shí)的時(shí)段上的平均血漿濃度，通 過(guò)用AUCt。t24值除以24 (tl = 0-t2 = 24)來(lái)確定，等等。除非另有規(guī)定，否則所有C avg值都 被視為Cavgt24，并且除非另有規(guī)定，否則所有時(shí)間值都以小時(shí)（h)表示。舉例來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)C avg t。t24表示在給藥后從時(shí)間零點(diǎn)（〇)至24小時(shí)的C avg。
[0064]如本文所用的"Ct"指的是在施用本發(fā)明的劑量之前或之后的時(shí)間"t"處睪酮的 血清濃度。除非另有規(guī)定，否則時(shí)間"t"一般以小時(shí)表示。舉例來(lái)說(shuō)，"的c t指的 是在將劑量施用于所測(cè)試的受試者之前約2小時(shí)與即將施用之前的時(shí)間之間收集的樣品 中測(cè)量的血清睪酮濃度。類似地，"C( 2S|4) "的Ct指的是在將劑量施用于所測(cè)試的受試者之 后約2小時(shí)與4小時(shí)的時(shí)間之間收集的樣品中測(cè)量的血清睪酮濃度。
[0065] 如本文所用的"SIF"或"模擬腸液"指的是根據(jù)USP的"腸液、模擬TS"。在一個(gè)實(shí) 施方案中，SIF并不含有胰酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIF可以是包含磷脂酰膽堿和約2mM 至20mM膽汁鹽的進(jìn)食或空腹模擬腸道水溶液。
[0066] 如本文所用的"SGF"或"模擬胃液"指的是根據(jù)USP的"胃液、模擬TS"。在一個(gè) 實(shí)施方案中，SGF并不含有胃蛋白酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SGF也可以是簡(jiǎn)單的0. 1NHC1 水溶液。
[0067] 如本文所用的"單個(gè)單位"當(dāng)用于描述受試者的給藥時(shí)指的是作為單個(gè)劑型，例如 單個(gè)片劑、膠囊等的劑型。相比之下，"多個(gè)單位"當(dāng)用于描述受試者的給藥時(shí)指的是包括兩 個(gè)或更多個(gè)劑型，例如2個(gè)片劑、3個(gè)膠囊等的劑量。值得注意的是，多個(gè)單位劑型一般將是 相同類型的劑型（即，片劑或膠囊），但不必需是相同類型的劑型。
[0068] 如本文所用的"不含"或"基本上不含"特定化合物或組合物指的是不存在所提及 的化合物或組合物的任何獨(dú)立添加的部分。不含或基本上不含可以包括存在lwt%或更少 (基于總組合物重量）的所提及的化合物，其可以作為一種或多種成分的組分或雜質(zhì)存在。 [0069] 如本文所用的術(shù)語(yǔ)"約"用于通過(guò)規(guī)定給定的值可以"稍高于"或"稍低于"端點(diǎn)而 對(duì)數(shù)值范圍端點(diǎn)提供靈活性。如本文所用的多個(gè)項(xiàng)目、結(jié)構(gòu)元素、組合元素和/或材料為方 便起見(jiàn)可以在共同清單中呈現(xiàn)。然而，這些清單應(yīng)被理解為清單的每個(gè)成員被個(gè)別地鑒定 為獨(dú)立和獨(dú)特的成員。因此，這類清單的個(gè)別成員在沒(méi)有相反指示的情況下僅基于其在共 同組中的呈現(xiàn)不應(yīng)被理解為相同清單的任何其它成員的實(shí)際等效物。
[0070] 如本文所用的多個(gè)項(xiàng)目、結(jié)構(gòu)元素、組合元素和/或材料為方便起見(jiàn)可以在共同 清單中呈現(xiàn)。然而，這些清單應(yīng)被理解為清單的每個(gè)成員被個(gè)別地鑒定為獨(dú)立和獨(dú)特的成 員。因此，這類清單的個(gè)別成員在沒(méi)有相反指示的情況下僅基于其在共同組中的呈現(xiàn)不應(yīng) 被理解為相同清單的任何其它成員的實(shí)際等效物。
[0071] 濃度、量、水平以及其它數(shù)值數(shù)據(jù)可以在本文中以范圍格式表示或呈現(xiàn)。應(yīng)了解， 這樣的范圍格式僅為方便和簡(jiǎn)潔起見(jiàn)而使用，并且因此應(yīng)靈活地解釋以不僅包括作為范圍 的界限明確敘述的數(shù)值，而且包括在那個(gè)范圍內(nèi)涵蓋的個(gè)別數(shù)值或子范圍或十進(jìn)制單位， 如同明確地?cái)⑹雒總€(gè)數(shù)值和子范圍一樣。作為說(shuō)明，"約1至約5"的數(shù)值范圍應(yīng)被解釋為 不僅包括明確敘述的約1至約5的值，而且包括在指示范圍內(nèi)的個(gè)別值和子范圍。因此，在 這個(gè)數(shù)值范圍內(nèi)包括個(gè)別的值，諸如2、3和4,以及子范圍，諸如1至3、2至4和3至5等， 以及個(gè)別地1、2、3、4和5。這種相同原理適用于僅以最小值或最大值敘述一個(gè)數(shù)值的范圍。 此外，無(wú)論是否描述范圍或特征的廣度，這樣的解釋?xiě)?yīng)適用。
[0072] 發(fā)明
[0073] 現(xiàn)在將詳細(xì)地參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。雖然本發(fā)明將結(jié)合優(yōu)選實(shí)施方案加以 描述，但應(yīng)了解，其并不意圖將本發(fā)明限于那些優(yōu)選實(shí)施方案。相反，其意圖涵蓋如在隨附 權(quán)利要求書(shū)所界定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以包括的替代物、變型、修改以及等效物。
[0074] 在考慮上文所描述的背景下，本發(fā)明者已經(jīng)鑒別出需要有效和患者友好的經(jīng)口遞 送方式來(lái)幫助恢復(fù)有治療需要的患者中的睪酮水平。具體地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了組合物、劑型以 及相關(guān)方法，其能夠在大百分比患者中給藥后在大多數(shù)患者中持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)段將血清T水 平恢復(fù)至>300ng/dL的有效性腺豐富范圍。此外，本文所公開(kāi)的組合物、劑型以及相關(guān)方法 能夠?qū)崿F(xiàn)這些所需的結(jié)果同時(shí)仍提供患者友好的方案-諸如實(shí)用的T等效物日劑量、在一 天中以較低頻率施用、以及每次施用較少數(shù)目的劑量單位。
[0075] -般相信，為了促進(jìn)淋巴吸收，藥物的較高親脂性是優(yōu)選的。不同睪酮酯的親脂 性用其辛醇-水分配系數(shù)來(lái)表示，這個(gè)分配系數(shù)以實(shí)驗(yàn)測(cè)定（LogP)或使用軟件程序計(jì)算 (cLogP)。對(duì)于直鏈睪酮酯，親脂性隨著酯部分的碳鏈長(zhǎng)度增長(zhǎng)而增大，如下表中所說(shuō)明：
[0076]
[0077]
[0078] * 使用 ACD/PhysChem Suite?, ACD/ChemSketch(FreeWare)，12. 00 版，Build 38526,Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, On, Canada, www. acdlabs. com, 2010計(jì)算。應(yīng)了解，絕對(duì)和差示量級(jí)可以取決于方法而變化，但預(yù)期趨勢(shì)是相同的。
[0079] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，T13和T14睪酮酯當(dāng)單獨(dú)或與其它睪酮酯組合使用時(shí)是獨(dú)特地脂平衡 的，并且與低親脂性中鏈脂肪酸酯和高親脂性較長(zhǎng)鏈脂肪酸酯相比獨(dú)特地能夠提供較高和 治療安全的睪酮濃度。來(lái)源于T13或T14睪酮酯的睪酮可以能夠使每天一次口服睪酮替代 療法用于男性性腺功能減退和/或性功能障礙。相比之下，"非脂平衡的"睪酮酯（T5-T12 和T15-T16)需要每天施用超過(guò)一次并且那些施用是在顯著較高的睪酮等效物日劑量下， 這繼而可能導(dǎo)致對(duì)受試者不安全的有害副作用。
[0080] 另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并非所有LogP>5并且油溶解度為至少50mg/mL的前藥（例如，睪 酮酯）都適合于有效遞送T酯以達(dá)成持久活性。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，T13和T14睪酮酯無(wú)需可溶 于包含一種或多種親脂性表面活性劑和一種或多種親水性表面活性劑的混合物中以提供 所需的生物利用度和PK參數(shù)。另外，T13和T14睪酮酯在30°C或高于30°C下保持"不溶 解"于部分地有助于溶解活性成分的遞送系統(tǒng)的組分（例如，親脂性或親水性表面活性劑， 或其混合物）中。
[0081] 此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，親水性表面活性劑（HS)可以是如本發(fā)明中的組合物和其劑型中 的任選組分，以在單次經(jīng)口施用之后達(dá)成在所需的有效性腺豐富范圍內(nèi)的血清T Cavgtl2 t24， 這樣的話，使用患者友好的方案（即，實(shí)用的T等效物日劑量、在一天中以較低頻率施用、以 及每次施用較少數(shù)目的劑量單位）使大多數(shù)患者中的血清T水平維持在>300ng/dL的水平 下持續(xù)大百分比的給藥時(shí)段。
[0082] 出于這種考慮，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于施用于需要睪酮的 受試者的口服醫(yī)藥組合物。這種組合物包含睪酮酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。睪酮酯可以 具有以下結(jié)構(gòu)：
[0083]
[0084] 其中R為_(kāi)C13H250或-C14H270。這些酯中的一者或兩者可以存在于醫(yī)藥組合物中。 配制組合物以使得在單次劑量施用于一組人類受試者之后，這種組合物提供在平均血清睪 酮〇_"^24的約35%至約70%內(nèi)的平均血清睪酮0 avg tl2 t24°
[0085] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于施用于需要睪酮療法的受試者的口服醫(yī)藥 組合物，其包括睪酮酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0086]
[0087]其中，其中R為_(kāi)C13H250或_C14H 270。此外，組合物可以包括這些酯中的一者或兩 者。此外，可以配制組合物以使得在將約420mg至約1250mg日劑量的睪酮酯施用于一組至 少12個(gè)性腺功能減退的男性中的每個(gè)受試者持續(xù)至少84天的時(shí)段之后，這個(gè)組中50%或 更少的受試者具有在穩(wěn)態(tài)下每天持續(xù)超過(guò)7小時(shí)低于300ng/dL的血清睪酮濃度。在使用 短語(yǔ)"每天持續(xù)超過(guò)X小時(shí)低于300ng/dL的血清睪酮濃度…"的實(shí)施方案中，應(yīng)注意，X小 時(shí)（例如，7小時(shí)或3. 5小時(shí)）可以但不必需是連續(xù)的。
[0088] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于施用于需要睪酮療法的受試者的口服醫(yī)藥 組合物，其包括睪酮酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0089]
[0090] 其中，其中R為-C13H250或-C 14H270。此外，組合物可以包括這些酯中的一者或兩 者。此外，可以配制組合物以使得在每天兩次施用于一組至少12個(gè)受試者中的每個(gè)受試者 持續(xù)至少84天的時(shí)段之后，少于20%的受試者具有每天持續(xù)超過(guò)3. 5小時(shí)小于300ng/dL 的血清睪酮濃度。
[0091] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于施用于需要睪酮療法的受試者的口服醫(yī)藥 組合物，其包括睪酮酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0092]
[0093] 其中，其中R為_(kāi)C13H250或-C14H 270。此外，組合物可以包括這些酯中的一者或兩 者。此外，可以配制組合物以使得在24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)間隔約12小時(shí)施用于人類受試者的 兩次連續(xù)施用之后，向受試者提供在24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)持續(xù)不超過(guò)7小時(shí)低于300ng/dL的 血清睪酮濃度。
[0094] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于施用于需要睪酮療法的受試者的口服醫(yī)藥 組合物，其包括睪酮酯和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0095]
[0096] 其中，R為_(kāi)C13H250或-C14H 270。此外，組合物可以包括這些酯中的一者或兩者。此 外，可以配制組合物以使得在48小時(shí)的時(shí)段內(nèi)間隔約24小時(shí)施用于人類受試者的兩次連 續(xù)施用之后，向受試者提供在48小時(shí)的時(shí)段內(nèi)持續(xù)不超過(guò)14小時(shí)低于300ng/dL的血清睪 酮濃度。
[0097] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于經(jīng)口施用睪酮酯的膠囊劑型。膠囊劑型可 以包括約l〇〇mg至約400mg至少一種睪酮酯和親脂性添加劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0098]
[0099] 其中R為_(kāi)C13H250或-C14H270,并且一種或兩種酯可以存在于這種劑型中。
[0100] 可以配制膠囊劑型以使得睪酮酯在約20°c下不完全可溶于至少一種親脂性添加 劑中。
[0101] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于經(jīng)口施用睪酮酯的膠囊劑型。膠囊劑型可 以包括約l〇〇mg至約400mg至少一種睪酮酯和親脂性添加劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0102]
[0103] 其中R為_(kāi)C13H250或-C14H270,并且一種或兩種酯可以存在于這種劑型中。
[0104] 可以配制膠囊劑型以使得在24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)間隔約12小時(shí)施用于人類受試者的 兩次連續(xù)施用之后，向受試者提供在24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)持續(xù)不超過(guò)7小時(shí)低于300ng/dL的 血清睪酮濃度。
[0105] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于經(jīng)口施用睪酮酯的膠囊劑型。膠囊劑型可 以包括約l〇〇mg至約400mg至少一種睪酮酯和親脂性添加劑。睪酮酯可以具有以下結(jié)構(gòu)：
[0106]
[0107] 其中R為_(kāi)C13H250或-C14H270,并且一種或兩種酯可以存在于這種劑型中。
[0108] 可以配制膠囊劑型以使得在48小時(shí)的時(shí)段內(nèi)間隔約24小時(shí)施用于人類受試者的 兩次連續(xù)施用之后，向受試者提供在48小時(shí)的時(shí)段內(nèi)持續(xù)不超過(guò)14小時(shí)低于300ng/dL的 血清睪酮濃度。
[0109] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療需要睪酮療法的人類受試者的方法。這種 方法可以包括施用本文所公開(kāi)的口服醫(yī)藥組合物或膠囊劑型中的任一者的步驟。
[0110] 值得注意的是，除非相反地明確規(guī)定，否則關(guān)于可以用于口服醫(yī)藥組合物中的組 成組分的論述也同等地適用于本文所公開(kāi)的劑型實(shí)施方案（例如，膠囊劑型）和相關(guān)方法。 還值得注意的是，除非相反地明確規(guī)定，否則關(guān)于可以用于口服醫(yī)藥組合物中的組成組分 的論述也同等地適用于本文所公開(kāi)的片劑劑型實(shí)施方案和相關(guān)方法。因此，舉例來(lái)說(shuō)，關(guān)于 親脂性添加劑用于本文所公開(kāi)的口服醫(yī)藥組合物中的用途的教義也同等地適用于本文所 描述的膠囊或片劑劑型和相關(guān)方法，反之亦然。
[0111] 本發(fā)明中所包括的主要睪酮酯具有以下結(jié)構(gòu)：
[0112]
[0113] 其中R為-C13H250(T13睪酮酯）或-C14H270(T14睪酮酯）。組合物和膠囊劑型可 以包括一種或兩種酯?？诜t(yī)藥組合物或劑型中睪酮酯的精確量可以取決于其中所包括的 特定睪酮酯或睪酮酯的混合物而變化。當(dāng)口服劑量組合物被配制成口服劑型，諸如膠囊或 片劑劑型時(shí)，這種劑型可以包括約l〇〇mg至約1250mg的T13睪酮酯或T14睪酮酯。在一個(gè) 特定實(shí)施方案中，當(dāng)口服劑量組合物被配制成口服劑型，諸如膠囊時(shí)，這種劑型可以包括約 100mg至約1250mg的T13睪酮酯或T14睪酮酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，此時(shí)酯是T13睪酮酯 并且這種酯的日劑量可以為約480mg至約850mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，此時(shí)酯是T14睪酮 酯并且這種酯的日劑量可以為約525mg至約1250mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，睪酮酯可以包含 約0.5%至50%(以重量計(jì)）的口服醫(yī)藥組合物或膠囊劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，睪酮 酯可以包含約5%至50%、或10-50%、或15-50%、或10-35%、或10-30%、或10-25%、或 15-25%、或15-30%、或20-30%、或20-25%，或更具體地說(shuō)，約35%、約30%、約25%、約 20%、約18%、約16%、約15%、約12%、或約10%(以組合物重量計(jì)）的口服醫(yī)藥組合物 或劑型（例如，膠囊或片劑）。
[0114] 本文所描述的組合物、劑型（例如，膠囊或片劑）可以包括本領(lǐng)域中已知的多種醫(yī) 藥學(xué)上可接受的載劑。可以作為醫(yī)藥載劑的組分所包括的組分的非限制性實(shí)例包括親脂性 表面活性劑、親水性表面活性劑、甘油三酯、脂肪酸或脂肪酸甘油酯，以及其組合。
[0115] 在一些實(shí)施方案中，組合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑可以包括親脂性添加劑。在 一些實(shí)施方案中，親脂性添加劑可以占醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的至少約50wt%。親脂性添 加劑的非限制性實(shí)例可以包括親脂性表面活性劑、甘油三酯、生育酚、生育酚衍生物以及其 組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性添加劑可以包括脂肪酸或脂肪酸甘油酯。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，親脂性添加劑可以包括脂肪酸甘油酯，并且脂肪酸甘油酯可以是甘油單酯、甘油二 酯或其混合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的口服醫(yī)藥組合物和劑型中的脂肪酸甘油酯的非限制性實(shí) 例包括來(lái)源于以下來(lái)源的甘油單酯和/或甘油二酯：諸如玉米油、罌粟籽油、紅花油、向日 葵油、琉璃苣籽油、薄荷油、椰子油、棕櫚仁油、蓖麻油以及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī) 藥組合物或其劑型包含50重量％或更少的甘油三酯。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，醫(yī)藥組合物 或其劑型包含少于50重量％的蓖麻油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括10wt %或更少的 甘油三酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括5wt %或更少的甘油三酯。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，組合物包括約3wt%或更少的甘油三酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括約lwt%或 更少的甘油三酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物不含或基本上不含甘油三酯。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，組合物和劑型不含植物留醇和植物留醇脂肪酸酯。
[0116] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性添加劑可以包括親脂性表面活性劑。如本文所用的 表面活性劑當(dāng)其具有10或更小的HLB值時(shí)被視為親脂性表面活性劑?？梢允褂酶鞣N親脂 性表面活性劑，包括（但不限于）脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯，如單亞油酸甘油酯（例如， Mais:ine #35-1)、辛酸/癸酸的甘油單酯和甘油二酯（例如，CapniulR MCM)、單油酸甘油酯； 醇或多元醇與多種天然和/或氫化油的反應(yīng)混合物，諸如PEG-5氫化蓖麻油、PEG-7氫化 蓖麻油、PEG-9氫化蓖麻油、PEG-6玉米油（例如，Labx趙M 2125CS)、PEG-6扁桃油（例 如，Labrafil? M 1966CS)、PEG-6 杏仁油（例如，Labrafil? M1944CS)、PEG-6 橄欖油（例 如，Labrafil? M 1980CS)、PEG-6 花生油（例如，Labrafil? M 1969CS)、PEG-6 氫化棕櫚仁 油（例如，Labrafil? M 2130BS)、PEG-6 棕櫚仁油（例如，:Labrafil? M 2130CS)、PEG-6 三油 精（例如，Labrafil? M 2735CS)、PEG-8 玉米油（例如，Labrafil? WL 26〇9BS)、PEG_2〇 玉 米甘油酯（例如，Crovol? M40)、PEG-20杏仁甘油酯（例如，Crovol? A40)、親脂性聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（例如，MuroaicD L92、L101、L121等）；丙二醇脂肪酸酯，諸如 丙二醇單月桂酸酯（例如，Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻酸酯（例如，Propymuls)、丙二 醇單油酸酯（例如，Myverol P-06)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯（例如，Captex? 200)、以 及丙二醇二辛酸酯（例如，Captex? 800)、丙二醇單辛酸酯（例如，Capryol? 90)、丙二醇 油酸酯（例如，Lutr〇10P2000)、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸 酯、丙二醇蓖麻酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙 二醇二辛酸酯、丙二醇辛酸酯-癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二 辛酸酯、丙二醇二癸酸酯；丙二醇酯與甘油酯的混合物，諸如由丙二醇和甘油的油酸酯組成 的混合物（例如，AxlaceU: 186);留醇和留醇衍生物，諸如膽固醇、谷留醇、植物留醇、植物 甾醇脂肪酸酯、PEG-5大豆留醇、PEG-10大豆留醇、PEG-20大豆留醇，等等；棕櫚酰硬脂酸 甘油酯、硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯或其組合；脫水山梨糖醇脂肪酸 酯，諸如脫水山梨糖醇單月桂酸酯（例如，Arlacel 20)、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯（例如， Span-40)、脫水山梨糖醇單油酸酯（例如，Span-80)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯和脫水山梨 糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單油 酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水 山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半硬脂酸酯，等等；脂肪酸，諸如癸酸、辛酸、油酸、 亞油酸、肉豆蔻酸、薄荷醇、薄荷醇衍生物、卵磷脂、磷脂酰膽堿、膽汁鹽，等等，以及其混合 物。重要的是，注意到一些親脂性表面活性劑還可以充當(dāng)組合物和口服劑型的增溶劑組分。
[0117]在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性表面活性劑可以選自由以下組成的群組：?jiǎn)蝸営退岣?油酯（例如，Maisine? 35-1)、辛酸/癸酸的甘油單酯和甘油二酯（例如，Capmul? MCM)、 單油酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙 二醇單油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、PEG-5氫化蓖麻油、 PEG-7氫化蓖麻油、PEG-9氫化蓖麻油、PEG-6玉米油、PEG-6扁桃油、PEG-6杏仁油、PEG-6橄 欖油、PEG-6花生油、PEG-6氫化棕櫚仁油、脫水山梨糖醇單月桂酸酯（例如，Arlacel 20)、 脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖 醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單油酸 酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山 梨糖醇單異硬脂酸酯以及其組合。在一些實(shí)施方案中，親脂性表面活性劑可以占總的醫(yī)藥 學(xué)上可接受的載劑的至少約50wt%。應(yīng)注意，除非另有規(guī)定，否則來(lái)自其中的相同或不同種 類的兩種或更多種親脂性表面活性劑的組合也在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且合在一起可以被稱 作親脂性表面活性劑。
[0118]在本發(fā)明的實(shí)施方案中，口服醫(yī)藥組合物或劑型（例如，膠囊或片劑）可以包括親 水性添加劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，親水性添加劑選自由以下組成的群組：親水性表面活性 劑；纖維素-諸如低分子量、低粘度型羥丙基纖維素（例如，MetkKd? E5、E6、E10、E15、 LV100等級(jí)別）和具有較高分子量、中至高粘度的羥丙基纖維素（例如，Methocel? K4M、 K15M、K100M等）；聚乙烯吡咯烷酮（例如，Kollidon kl7、K30等）；聚乙酸乙烯酯，以及其 組合。
[0119]在一個(gè)實(shí)施方案中，親水性添加劑可以是親水性表面活性