用于治療丙型肝炎的兩種抗病毒劑的組合的制作方法
【專利說明】用于治療丙型肝炎的兩種抗病毒劑的組合
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年3月14日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/783,376的權(quán)益，所述申 請(qǐng)以其整體通過引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于丙型肝炎病毒（HCV)的不含干擾素且不含利巴韋林的治療。
[0003] 發(fā)明背景 HCV是屬于黃病毒科（Flaviviridae family)中丙型肝炎病毒屬（Hepacivirus genus)的RNA病毒。包膜的HCV病毒體含有正鏈RNA基因組，其在單一不間斷的開放閱讀 框中編碼所有已知的病毒特異性蛋白。開放閱讀框包含約9500個(gè)核苷酸，且編碼約3000 個(gè)氨基酸的單一大多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2,膜結(jié)合蛋白p7， 和非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0004] 慢性HCV感染與進(jìn)行性肝臟病理包括肝硬化和肝細(xì)胞癌相關(guān)。慢性丙型肝炎可以 用聚乙二醇干擾素_a與利巴韋林的組合治療。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因?yàn)?許多使用者受副作用之苦，且病毒從體內(nèi)的消除經(jīng)常是不完全的。因此，需要新療法來治療 HCV感染。
[0005] 發(fā)明簡(jiǎn)述 本發(fā)明的一個(gè)方面的特征在于用于治療需要此類治療的主體中的HCV感染的方法。所 述方法包括向所述主體施用至少兩種直接作用的抗病毒劑（DAA)持續(xù)不超過12周的持續(xù) 時(shí)間，或持續(xù)本文公開的另一持續(xù)時(shí)間。所述至少兩種DAA包含化合物1 (或其藥學(xué)上可接 受的鹽）和化合物2 (或其藥學(xué)上可接受的鹽）。優(yōu)選地，治療的持續(xù)時(shí)間為12周。治療的 持續(xù)時(shí)間也可以是，例如，不超過8周。優(yōu)選地，兩種或更多種DAA以有效在主體中提供持 續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)（SVR)或?qū)崿F(xiàn)有效性的另一期望量度的量施用。所述主體在治療方案過程中 不施用利巴韋林。所述主體在治療方案過程中也不施用干擾素。換言之，所述方法排除向 所述主體施用干擾素或利巴韋林，從而避免與干擾素和利巴韋林相關(guān)的副作用。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)方面的特征在于用于治療具有HCV感染的主體群體的方法。所述 方法包括向所述王體施用至少兩種DAA持續(xù)不超過12周的持續(xù)時(shí)間。所述至少兩種DAA 包含化合物1 (或其藥學(xué)上可接受的鹽）和化合物2 (或其藥學(xué)上可接受的鹽）。優(yōu)選地，所 述至少兩種DAA以一定量施用于所述主體，所述量在至少約70%群體，優(yōu)選至少約80%群 體，或更優(yōu)選至少約90%群體中有效導(dǎo)致SVR或有效性的另一量度。
[0007] 在本文所述的任何方法中，所述至少兩種DAA包含（a)化合物1或其藥學(xué)上可接 受的鹽，和（b)化合物2或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述至少兩種DAA還可以任選地包含另 一種抗HCV劑。其他任選的抗HCV劑可以選自蛋白酶抑制劑、核苷或核苷酸聚合酶抑制劑、 非核苷聚合酶抑制劑、NS3B抑制劑、NS4A抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、親環(huán)蛋白抑制 劑或其組合。例如，在一些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法中的DAA包含（a)化合物1或其 藥學(xué)上可接受的鹽和（b)化合物2或其藥學(xué)上可接受的鹽，或由其組成。對(duì)于另一個(gè)實(shí)例， 用于本發(fā)明的方法中的DAA包含（a)化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，（b)化合物2或其 藥學(xué)上可接受的鹽，和（c)HCV聚合酶抑制劑，或由其組成，其中所述HCV聚合酶抑制劑可以 是核苷酸或核苷聚合酶抑制劑或非核苷或非核苷酸聚合酶抑制劑。
[0008] 其他任選的抗HCV劑的非限制性實(shí)例包括PSI-7977 (索非布韋）、PSI-938、 BMS-790052 (daclatasvir)、 BMS-650032 (asunaprevir)、 BMS-791325、 GS-5885 (ledipasvir)、GS-9451 (tegobuvir)、GS-9190、GS-9256、BI-201335、BI-27127、特拉匹 韋、VX-222、TMC-435 (sim印ravir)、MK-5172、MK-7009 (vaniprevir)、丹諾普韋、R7128 (mericitabine)及其組合。
[0009] 在本文所述的任何方法中，所述DAA可以任何有效的給藥方案和/或頻率施用；例 如，它們可以各自每日施用。每種DAA可以單獨(dú)或組合施用，且每種DAA可以每日一次、每 日兩次或每日三次施用。優(yōu)選地，化合物1(或其藥學(xué)上可接受的鹽）和化合物2 (或其藥 學(xué)上可接受的鹽）每日施用一次。
[0010] 優(yōu)選地，化合物1 (或其藥學(xué)上可接受的鹽）以1〇〇 mg至600 mg每日施用一次， 且化合物2(或其藥學(xué)上可接受的鹽）以50至500 mg每日施用一次。更優(yōu)選地，化合物 1(或其藥學(xué)上可接受的鹽）以200 mg至600 mg每日施用一次，且化合物2(或其藥學(xué)上 可接受的鹽）以100至500 mg每日施用一次。高度優(yōu)選地，化合物1(或其藥學(xué)上可接受 的鹽）以400 mg至600 mg每日施用一次，且化合物2(或其藥學(xué)上可接受的鹽）以100至 500 mg每日施用一次。例如，化合物1(或其藥學(xué)上可接受的鹽）可以400 mg每日施用一 次，且化合物2(或其藥學(xué)上可接受的鹽）以120 mg每日施用一次。再例如，化合物1(或 其藥學(xué)上可接受的鹽）可以400 mg每日施用一次，且化合物2(或其藥學(xué)上可接受的鹽） 可以240 mg每日施用一次。
[0011] 在又另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征在于化合物1 (或其藥學(xué)上可接受的鹽）和化合物 2 (或其藥學(xué)上可接受的鹽）的組合，其用于治療HCV感染。所述治療包括向感染HCV的主 體施用DAA。治療方案的持續(xù)時(shí)間為不超過十二周（例如，持續(xù)時(shí)間為12周；或持續(xù)時(shí)間為 11、10、9、8、7、6、5、4或3周）。優(yōu)選地，治療方案的持續(xù)時(shí)間為十二周。治療的持續(xù)時(shí)間也 可以持續(xù)，例如，不超過八周（例如，持續(xù)時(shí)間為8周；或持續(xù)時(shí)間為7、6、5、4或3周）。所 述治療不包括施用干擾素或利巴韋林?；衔?(或其鹽）和化合物2 (或其鹽）可以同時(shí) 或相繼施用。優(yōu)選地，化合物1(或其鹽）和化合物2(或其鹽）可以每日施用一次。作為一 個(gè)非限制性實(shí)例，所治療的患者感染HCV基因型1，諸如基因型la或lb。作為另一個(gè)非限 制性實(shí)例，所述患者感染HCV基因型2。作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，所述患者感染HCV基因 型3。作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，所述患者感染HCV基因型4。作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，所 述患者感染HCV基因型5。作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，所述患者感染HCV基因型6。作為又 另一個(gè)非限制性實(shí)例，所述患者是未經(jīng)HCV治療（HCV-treatment naive)的患者、經(jīng)歷HCV 治療的患者、干擾素?zé)o反應(yīng)者（non-responder)(例如，無效反應(yīng)者（null responder))、或 者不是用于干擾素治療的候選者。如本申請(qǐng)中所使用，干擾素?zé)o反應(yīng)患者包括部分干擾素 反應(yīng)者和干擾素反彈患者。對(duì)于未經(jīng)治療的患者、部分反應(yīng)患者、反應(yīng)復(fù)發(fā)（即反彈）患 者和無效反應(yīng)患者的定義，參見⑶IDANCE FOR INDUSTRY - CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA，2010年 9月，指南草案）。干擾素?zé)o反應(yīng)患者還包括無效反應(yīng)患者。在本發(fā)明的該方面的一個(gè)實(shí) 例中，所述治療持續(xù)12周，且所治療的主體是感染HCV基因型1的未經(jīng)治療的患者（naive patient)。在另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)11周，且所治療的主體是感染HCV基因型1的 未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)10周，且所治療的主體是感染HCV基 因型1的未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)9周，且所治療的主體是感染 HCV基因型1的未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)8周，且所治療的主體 是感染HCV基因型1的未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)12周，且所治 療的主體是感染HCV基因型3的未經(jīng)治療的患者。在另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)11周， 且所治療的主體是感染HCV基因型3的未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持 續(xù)10周，且所治療的主體是感染HCV基因型3的未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí)例中，所 述治療持續(xù)9周，且所治療的主體是感染HCV基因型3的未經(jīng)治療的患者。在又另一個(gè)實(shí) 例中，所述治療持續(xù)8周，且所治療的主體是感染HCV基因型3的未經(jīng)治療的患者。在又另 一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)12周，且所治療的主體是感染HCV基因型1的無反應(yīng)者（例如， 無效反應(yīng)者）。在另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)11周，且所治療的主體是感染HCV基因型1 的無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)10周，且所治療的主 體是感染HCV基因型1的無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持 續(xù)9周，且所治療的主體是感染HCV基因型1的無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。在又另一 個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)8周，且所治療的主體是感染HCV基因型1的無反應(yīng)者（例如，無 效反應(yīng)者）。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)12周，且所治療的主體是感染HCV基因型3 的無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。在另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)11周，且所治療的主體 是感染HCV基因型3的無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù) 10周，且所治療的主體是感染HCV基因型3的無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。在又另一個(gè) 實(shí)例中，所述治療持續(xù)9周，且所治療的主體是感染HCV基因型3的無反應(yīng)者（例如，無效 反應(yīng)者）。在又另一個(gè)實(shí)例中，所述治療持續(xù)8周，且所治療的主體是感染HCV基因型3的 無反應(yīng)者（例如，無效反應(yīng)者）。
[0012] 本發(fā)明的治療方案通常構(gòu)成完整的治療方案，即預(yù)期沒有后續(xù)的含有干擾素的方 案。因此，本文所述的治療或使用通常不包括任何后續(xù)的含有干擾素的治療。優(yōu)選地，本文 所述的治療或使用不包括任何后續(xù)的含有利巴韋林的治療。
[0013] 本發(fā)明的其他特征、目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)在以下詳述中是顯而易見的。然而，應(yīng)當(dāng)理解，所 述詳述，盡管表明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但只是通過舉例說明而非限制性的方式給出。 在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種變化和改變對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員從所述詳述來看將變得顯而易見。
[0014] 附圖簡(jiǎn)述 提供附圖用于舉例說明而非限制。
[0015] 圖1顯示包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2(120 mg，每天一次） 以治療基因型1未經(jīng)治療（naive)主體的不含干擾素/利巴韋林的2-DAA方案的預(yù)測(cè)中值 SVR百分比和90 % SVR置信區(qū)間。
[0016] 圖2說明包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (60 mg，每天一次）以 治療基因型1未經(jīng)治療主體的不含干擾素/利巴韋林的2-DAA方案的預(yù)測(cè)中值SVR百分比 和90% SVR置信區(qū)間。
[0017] 圖3描述包括使用化合物1 (600 mg，每天一次）和化合物2(480 mg，每天一次） 以治療基因型1未經(jīng)治療主體的不含干擾素/利巴韋林的2-DAA方案的預(yù)測(cè)中值SVR百分 比和90% SVR置信區(qū)間。
[0018] 圖4顯示包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2(120 mg，每天一次） 以治療基因型3未經(jīng)治療主體的不含干擾素/利巴韋林的2-DAA方案的預(yù)測(cè)中值SVR百分 比和90% SVR置信區(qū)間。
[0019] 圖5說明包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (60 mg，每天一次）以 治療基因型3未經(jīng)治療主體的不含干擾素/利巴韋林的2-DAA方案的預(yù)測(cè)中值SVR百分比 和90% SVR置信區(qū)間。
[0020] 圖6顯示包括使用化合物1 (600 mg，每天一次）和化合物2(480 mg，每天一次） 以治療基因型3未經(jīng)治療主體的不含干擾素/利巴韋林的2-DAA方案的預(yù)測(cè)中值SVR百分 比和90% SVR置信區(qū)間。
[0021 ] 圖7描述化合物1和化合物2的組合對(duì)體外HCV抑制的協(xié)同作用。
[0022] 發(fā)明詳述