5-（2-硝基乙基）噻唑衍生物作為抗癌藥的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的新用途，具體是5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物作為制備抗癌 藥的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)沙替尼（Dasatinib)是百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種口服的多祀點(diǎn)酪氨酸激酶 抑制劑，商品名為施達(dá)賽（Sprycel)。2006年6月，美國FDA批準(zhǔn)達(dá)沙替尼用于對既往治療 失敗或不耐受的成人慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)的所有病期(慢性期、加速器、淋巴系細(xì)胞急 變期和髓細(xì)胞急變期）患者，同時(shí)還用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽性 的急性淋巴性白血病成人患者（Ph+All)。它是目前市場上分子靶向治療藥物中的代表。 2012年5月5日，達(dá)沙替尼被批準(zhǔn)在中國上市。
[0003]中國發(fā)明專利（CN102964312A，2013. 3. 13 公開；CN10361697B，2015. 3. 25 公開）描 述了 4-叔丁基-5- (2-硝基乙基)-2-酰氨基噻唑及其制備方法與作為制備抗人宮頸癌細(xì) 胞、人肺腺癌細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞的藥物的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物（I)或其鹽在制備抗人乳腺 癌細(xì)胞（MCF-7細(xì)胞）或抗慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞株K562藥物中的應(yīng)用：
式中R選自=C1-C2烷基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；Y選自：氟、氯、溴或碘；n選 自：0、1、2、3或4 ;m選自：1或2 ;X選自氟、氯、溴或碘；鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥;E白酸鹽、馬來酸 鹽或富馬酸鹽。
[0005]本發(fā)明的目的在于提供I式所示的5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物選自，(4-叔 丁基-5-(1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-2,2_二氯乙酰胺或A(4-叔丁 基-5-(1- (4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-4-氯丁酰胺。
[0006]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明首次制備5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物及其鹽，并發(fā)現(xiàn)5- (2-硝基乙基）噻唑 衍生物或其鹽具有抗人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7細(xì)胞）或抗慢性粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞株K562活 性。
[0007]
【具體實(shí)施方式】
[0008] 以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0009]實(shí)施例1 A(4-叔丁基-5-(1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-4-氯丁酰胺的制備
Immol4-叔丁基-5-[l-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-胺溶于20mLCH2Cl2 中，冰浴攪拌下，加入0.5mL三乙胺，滴加溶于2mLCH2Cl2中的1.2mmol4-氯丁酰 氯，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)1.0h;旋蒸溶劑，干法上樣，柱層析分離得深黃色固體A(4-叔丁 基-5-(1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-4-氯丁酰胺；收率58. 8%，m.p. 60~62 °CNMR(400MHz，CDCl3) 5:7. 31 (d，/ = 8. 4Hz，2H，C6H43,5-H)，7. 26 (d，/ = 8. 8 Hz，2H，C6H42,6-H)，5. 60 (t，1H，/= 8. 0Hz，CH)，4. 94 (dd，1H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2Hz， CH2N02)，4. 77 (dd，1H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2Hz，CH2N02)，3. 63 (t，2H，/= 6. 0Hz，C1CH2)， 2.64 (t，2H，/= 6.8Hz，C0CH2)，2. 20~2. 15 (m，2H，CH2)，1.39 (s，9H，3XCH3)。
[0010] 實(shí)施例2 A(4-叔丁基-5- (I- (4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺的制 備
Immol4-叔丁基-5-[l-(4-氯苯基）-2-硝基乙基]噻唑-2-胺溶于20mLCH2Cl2 中，室溫?cái)嚢柘?，加?.16mmolDMAP和L2mmol2, 2-二氯乙酸，攪拌0.5h，加入L2 mmolDCC，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)2.0h;旋蒸溶劑，干法上樣，柱層析分離得黃色固體，(4-叔 丁基-5-(1-(4-氯苯基）-2-硝基乙基）噻唑-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺；收率50. 0%，m.p. 58~60cC51HNMR(400MHz，CDC13) 5:9. 18 (s，1H，C0NH)，7.34 (d，2H，/ = 8.4Hz，C6H43， 5-H)，6. 27 (d，2H，/ = 8. 4Hz，C6H42,6-H)，6. 14 (s，1H，CHC1)，5. 64 (t，1H，/ = 8. 0Hz， CH)，4. 97 (dd，1H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2Hz，CH2N02)，4. 79 (dd，2H，/ = 8. 0Hz，/ = 15. 2 Hz,CH2NO2),I. 42 (s,9H,3XCH3)〇
[0011] 實(shí)施例3 5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物（I)的制備
式中R選自=C1-C2烷基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；Y選自：氟、氯、溴或碘；n選 自：0、1、2、3或4 ;m選自：1或2 ;X選自氟、氯、溴或碘；鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥;E白酸鹽、馬來酸 鹽或富馬酸鹽。
[0012] 5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物按實(shí)施例1~2的操作方法或按中國發(fā)明專利 (CN10361697B，2015. 3. 25公開）描述的方法制備。
[0013] 實(shí)施例4 5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物及其鹽的抗人乳腺癌細(xì)胞的活性測定 1.抗腫瘤活性原理 MTT法生物活性測試又稱MTT比色法，是一種檢測細(xì)胞存活和生長的方法。MTT分析 法以活細(xì)胞代謝物還原劑噻唑藍(lán)[3- (4, 5-二甲基-2-噻唑）-2, 5-二苯基溴化四氮唑；； 3_(4, 5-dimethylthiazol_2-yl)-2, 5-diphenyltetrazoliumbromide，MTT]為基礎(chǔ)。MTT是 一種能接受氫原子的染料?；罴?xì)胞線粒體中與NADP相關(guān)的脫氫酶在細(xì)胞內(nèi)可將黃色的MTT 轉(zhuǎn)化成不溶性的藍(lán)紫色的甲饋（formazon)，而死細(xì)胞則無此功能。用DMSO溶解formazon 后，在一定波長下用酶標(biāo)儀測定光密度值，既可定量測出細(xì)胞的存活率。根據(jù)光密度值的變 化觀察樣品對腫瘤細(xì)胞的抑制作用。
[0014] 2.抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn) 試樣：5- (2-硝基乙基）噻唑衍生物（I)或其鹽：
式中R選自=C1-C2烷基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；Y選自：氟、氯、溴或碘；n選 自：0、1、2、3或4;m選自：1、2;X選自氟、氯、溴或碘；鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬