二氯甲燒的混合溶劑中，緩慢滴加250血乙酸，常溫攬 拌45min，過濾，濾餅用乙酸洗涂，30°C烘12h，的類白色固體8. 5g，收率85%。
[0029] 對比例3:艾普拉挫晶型E的制備（參考專利US20110082174) 將lOg艾普拉挫晶形A溶于700mL甲醇滴加一滴S乙胺的溶液中。固體用超聲處理溶 解。濾膜過濾至玻璃瓶中，小瓶用開有5個小孔的侶錐覆口然后在室溫下蒸發(fā)。6天后得到 暗綠色固體，得艾普拉挫晶型E。
[0030] 對比例4:艾普拉挫晶型F的制備（參考專利US20110082174) 取lOg艾普拉挫晶形A溶于200mL二氯甲燒中，滴加一滴S乙胺。溶液用0. 2用濾膜 過濾后室溫下蒸發(fā)。約1天后得到輕微的有色固體，為艾普拉挫晶型F。
[0031] 對比例5:艾普拉挫晶型I的制備 取lOg艾普拉挫晶形A溶于200mL甲醇中，滴加一滴S乙胺，濾膜過濾后冷凍。約2天 后真空過濾收集白色固體，該固體為甲醇溶劑化物。將白色固體放入玻璃瓶中，開口在真空 下置于室溫，約1天后得到白色固體為晶形I。 陽0巧對比例6:艾普拉挫晶型X的制備（參考專利CN103172618A) 在25°C下，于250ml的單口瓶中加入lOg艾普拉挫，依次加入100ml二氯甲燒、100ml無水甲醇，攬拌溶液至艾普拉挫完全溶解，再將溶液轉移至恒壓漏斗中。將上述艾普拉挫混 合溶液緩慢滴加到250ml乙酸中，滴加過程中控制反應體系溫度在25 ± 2°C的范圍內(nèi)，滴 加時間控制在25-30min之間。滴加完畢后，保持溫度25°C攬拌溶液40分鐘析晶。減壓抽 濾，用150mL酸洗涂濾餅，室溫下真空干燥24小時，得到類白色粉末，為艾普拉挫晶型X，產(chǎn) 率為84%。 陽〇3引 對比例7:艾普拉挫晶型M的制備（參考專利CN104370886A) 1)將Ig艾普拉挫溶于20mL氯仿中，避光快速溶解； 。將上述溶液在30°CW下減壓蒸干，蒸干后加入20mL乙酸乙醋，避光快速溶解，溶解 后避光攬拌析晶比； 3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙醋洗=次，28°C干燥。得到類白色結晶性粉末0. 789g，產(chǎn) 率 78.9%。
[0034] 實驗例1:穩(wěn)定性試驗 W下通過對比實驗來說明本發(fā)明與現(xiàn)有技術中的艾普拉挫晶型的穩(wěn)定性差異。
[0035] 1、高溫影響因素實驗 分別取對比例1-7 (艾普拉挫晶型A，B，E，F(xiàn)，I.X，M)及本發(fā)明實施例1的艾普拉挫鋼晶 型在溫度60°C，相對濕度75%的條件下放置10天，分別在第0, 5, 10天取樣觀察其外觀、色 澤并測定雜質(zhì)含量，結果詳見表1。
[0036] 表1高溫影響因素實驗結果
結果表明，由表1可見，艾普拉挫A,B，E，F(xiàn)，I，X，M晶型在高溫條件下的放置10天后，從 性狀、外觀上看艾普拉挫A，B，E，F(xiàn)，I顏色變深，艾普拉挫X和M基本沒變化，本發(fā)明艾普拉 挫鋼晶型與其他艾普拉挫晶型相比，在高溫條件下放置10天后其雜質(zhì)的含量明顯低于其 他艾普拉挫晶型，穩(wěn)定性更好。
[0037] 2、高濕影響因素實驗 分別取Ig對比例1-7 (艾普拉挫晶型A，B，E，F(xiàn)，I，X，M)及實施例1的艾普拉挫鋼晶型， 在含飽和硝酸鐘溶液的干燥器中（25°C，相對濕度92. 5% )放置10天，分別在第0, 5, 10天 取樣，觀察其外觀、色澤并測定雜質(zhì)含量，結果詳見表2。
[0038] 表2高濕影響因素實驗結果
結果表明，由表2可見，艾普拉挫A，B，E，F(xiàn)，I，X，M晶型在高濕條件下的放置10天后，從 性狀、外觀上看艾普拉挫A，B，E，F(xiàn)，I顏色變深，艾普拉挫X和M基本沒變化，本發(fā)明艾普拉 挫鋼晶型與其他艾普拉挫晶型相比，在高濕條件下放置10天后其雜質(zhì)的含量明顯低于其 他艾普拉挫晶型，穩(wěn)定性更好。
[0039] 3、強光影響因素實驗 分別取Ig對比例1-7艾普拉挫晶型A，B，E，F(xiàn)，I，X，M)及實施例1艾普拉挫鋼晶型，在 照度為（4500 ± 500)lx的日光燈的光照箱內(nèi)放置10天，分別第0, 5, 10天取樣，觀察其外 觀、色澤并測定雜質(zhì)含量，結果詳見表3。
[0040] 表3強光影響因素實驗結果
結果表明，由表3可見，艾普拉挫A,B，E，F(xiàn)，I，X，M晶型在強光條件下的放置10天后，從 性狀、外觀上看艾普拉挫A，B，E，F(xiàn)，I顏色變深，艾普拉挫X和M基本沒變化，本發(fā)明艾普拉 挫鋼晶型與其他艾普拉挫晶型相比，在強光條件下放置10天后其雜質(zhì)的含量明顯低于其 他艾普拉挫晶型，穩(wěn)定性更好。
[0041] 實驗例2:艾普拉挫晶型藥效學實驗 對阿司匹林所致的小鼠胃潰瘍的藥效學實驗 取雌雄各半小鼠90只，體重18-22g，隨機分為9組，組別分為：組1 :空白組；組2 : 艾普拉挫晶型A3mg/kg劑量組；組3 :艾普拉挫晶型B3mg/kg劑量組；組4 :艾普拉挫晶型 E3mg/kg劑量組；組5 :艾普拉挫晶型F3mg/kg劑量組；組6 :艾普拉挫晶型I3mg/kg劑量 組；組7 :艾普拉挫晶型X3mg/kg劑量組，組8 :艾普拉挫晶型M3mg/kg劑量組，組9 :本發(fā)明 艾普拉挫鋼晶型3mg/kg劑量組，小鼠禁食不禁水24h后，組2-6分別按0. 2ml/10g體重灌 胃相應的藥物，組1空白組按0.2ml/10g的體重灌胃蒸饋水。小鼠給藥30min后各組均灌 胃阿司匹林150mg/kg，4h后處死小鼠，打開小鼠腹腔，結扎責口和幽口并經(jīng)胃壁向胃腔內(nèi) 注入1 %的甲醒液2ml，將胃取出浸入1 %甲醒液中，30min后沿胃大彎剖開，解剖顯微鏡下 觀察胃部潰瘍的發(fā)生情況，計算潰瘍面積和潰瘍抑制率。具體結果如表4所示： 潰瘍抑制率計算方式：
表4艾普拉挫晶型對小鼠阿司匹林所致的胃潰瘍的影響
結果表明：由表4可見，組9即本發(fā)明艾普拉挫鋼晶型3mg/kg劑量組的潰瘍平均面積 為0.41mm2,潰瘍抑制率為92. 38%，與其他艾普拉挫晶型相比，本發(fā)明艾普拉挫鋼晶型的 潰瘍面積減少明顯，潰瘍抑制率明顯升高。
[0042] 實驗例3:生物利用度試驗 本實驗例通過藥代動力學研究考察了艾普拉挫鋼化合物的生物利用度。
[0043] 試驗藥物：將市售艾普拉挫鋼、本發(fā)明艾普拉挫鋼化合物分別制成粉針劑。
[0044] 試驗動物：Beagle犬。
[0045] 給藥劑量和方式：給藥劑量分別為lOmg，動物禁食后早晨注射給藥，每次清洗一 周后交叉給藥。
[0046] 樣品采集：分別于動物給藥前和給藥后不同時間（0. 5、0. 75、1、1.33、1.67、2、 2. 5、3、4、6、8、12h)由犬前肢取血，每次取血約2ml，加入預先用肝素抗凝的離屯、管內(nèi)，血樣 采集后立刻放到內(nèi)置有冰袋的保溫泡沫盒內(nèi)靜置20分鐘，300化pm低溫離屯、10分鐘后分離 血漿，-40°C保存，待檢。
[0047] 樣品的預處理：血漿樣品室溫下解凍，取0.2ml的血漿加入到1. 5ml離屯、管中，再 加入100化50mM甲酸錠溶液，50血280ng/ml的奧美拉挫內(nèi)標液，滿旋混合30s，再加入 0. 6ml的叔下基甲基酸，滿旋震蕩2分鐘，離屯、（13, 000轉/分）lOmin后，取上清液30°C水 浴加熱N2揮干，殘渣用200y1流動相溶解，取10y1進行LC/MS/MS分析，記錄色譜圖。
[0048] 表5市售艾普拉挫口服藥代動力學實驗數(shù)據(jù)
藥代動力學結果見表5和表6。由表5和表6可見，本發(fā)明艾普拉挫鋼化合物的血藥濃 度顯著高于市售艾普拉挫的血藥濃度，表明本發(fā)明艾普拉挫鋼結晶型化合物使得有效成分 在體內(nèi)的生物利用度得到顯著提高。
【主權項】
1. 一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物，其特征在于，所述的組合物的組成為： 艾普拉唑鈉1重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份；所述的艾普拉唑鈉為晶體，使用Cu-K a 射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權利要求1所述的治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物，其特征在于，所述的 組合物的組成為：艾普拉唑鈉1重量份，精氨酸0. 002重量份。3.根據(jù)權利要求2所述的治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物，其特征在于，所述的 組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4.根據(jù)權利要求1所述的治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物，其特征在于，所述艾 普拉唑鈉的晶體制備方法為： 配制艾普拉唑鈉粗品飽和丁醇溶液，然后加入體積為飽和丁醇溶液體積的8倍的三氯 甲烷，攪拌均勻后，邊降溫邊攪拌，降溫速度為8°C/小時，攪拌速度為125轉/分鐘，同時加 入體積為三氯甲烷體積2倍的氯仿，降溫至-5°C后停止攪拌，靜置養(yǎng)晶4小時，過濾，減壓干 燥后得到艾普拉唑鈉晶體化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療胃潰瘍的藥物艾普拉唑鈉組合物，屬于醫(yī)藥技術領域。該組合物由艾普拉唑鈉和精氨酸組成，所述的艾普拉唑鈉為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的艾普拉唑鈉的新晶型不同于現(xiàn)有技術的晶型結構，通過試驗驗證，發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【IPC分類】C07D401/14, A61K31/198, A61K31/4439, A61P1/04
【公開號】CN105147682
【申請?zhí)枴緾N201510629814
【發(fā)明人】徐強
【申請人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月29日