-4mg、包括Img、2mg、2. 5 mg、3mg和4mg;盡管1-10 (包括端點(diǎn)）的每個(gè)整數(shù)也代表合適的具體劑量的量。在某些 實(shí)施方案中，以毫克計(jì)的勞拉西泮的量是1-10的整數(shù)加（或減）0. 25或0. 5 mg。額外的 0. 25或0. 5可以在緩釋勞拉西泮珠子和延遲緩釋勞拉西泮珠子之間均勻地分開。可替換 地，所述額外量的整體可以是在緩釋勞拉西泮珠子中，或完全在延遲緩釋勞拉西泮珠子中， 或二者之間的任何變化。例如，在配制2. 25 mg的總勞拉西泮劑量中，I mg可以作為緩釋勞 拉西泮珠子呈現(xiàn)，且1. 25 mg可以作為延遲緩釋勞拉西泮珠子呈現(xiàn)（例如，所述額外量完全 是在延遲緩釋勞拉西泮珠子中）。
[0026] 使用任何緩釋珠子技術(shù)(包括基于基質(zhì)的珠子或基于屏障包衣的珠子)，可以配制 緩釋勞拉西泮珠子，以便達(dá)到期望的體外溶出釋放特性。通常如下制備基于基質(zhì)的珠子：將 包含聚合物基質(zhì)材料、勞拉西泮和任選的額外賦形劑(諸如粘合劑和填充劑）的混合物粒化 和擠出。典型的聚合物基質(zhì)材料包括、但不限于：不同等級的羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚 丙烯酸酯諸如不同的Eudragit商品組合物和聚氧化乙烯。粘合劑和填充劑包括淀粉、微晶 纖維素（MCC)等。通常對擠出的珠子進(jìn)行滾圓和干燥?；谄琳习碌闹樽油ǔ莫?dú)特的 (nonpareil)種子芯(諸如糖芯或MCC芯）開始，在所述芯上面形成連續(xù)的功能包衣層。例 如，可以給芯包被隔離包衣，然后是具有藥物和粘合劑的藥物層包衣，然后是控制釋放的聚 合物包衣層（屏障層）。所述屏障層通常是，但不限于，不溶于水的聚合物，如成膜材料。例 子包括纖維素諸如乙基纖維素和丙烯酸酯聚合物和共聚物。經(jīng)常包括另外的材料以增強(qiáng)膜 的性能。這些包括、但不限于：塑化劑以賦予柔性和確保包衣裂化或物理變化不會損害藥 物釋放性能；抗粘著助劑以使加工或貯存過程中的顆粒粘附/聚集最小化；分散劑/潤濕 劑以輔助表面包被；和成孔劑(在指出的情況下）以提供藥物釋放通道。在任一類緩釋珠子 中，勞拉西泮藥物含量通常是低的，且基于珠子的重量通常小于7重量％，更典型地小于5重 量％，和經(jīng)常是1-4重量％。緩釋勞拉西泮珠子通常具有小于1毫米的尺寸，且所述珠子經(jīng) 常是在0.4 - 0.8毫米的尺寸范圍內(nèi)。
[0027]所述延遲緩釋勞拉西泮珠子是具有延遲包衣層的緩釋勞拉西泮珠子芯。用作芯的 緩釋勞拉西泮珠子可以與在第一群體中使用的緩釋勞拉西泮珠子相同或不同。在典型的實(shí) 施方案中，所述延遲包衣是眾所周知的腸溶包衣；也就是說，基于具有依賴于PH的可溶性 的聚合物的腸溶包衣。這些聚合物不溶于或基本上不溶于酸性水性介質(zhì)，但是隨著PH增加 而變得更可溶。通常，這樣的聚合物具有游離酸基團(tuán)諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚甲基 丙烯酸酯和它們的共聚物，但不限于此。一種有用的腸溶包衣可以基于EudragitFS30D。 其它可能的腸溶包衣材料包括EudragitS100和EudragitS12.5。腸溶包衣可以基于單 一腸溶聚合物或組合，且通常另外含有塑化劑。可以通過常規(guī)方式包被珠子，經(jīng)常經(jīng)由液體 介質(zhì)，所述液體介質(zhì)在干燥后被除去以剩下基于聚合物的包衣。由于包衣厚度，延遲緩釋勞 拉西泮珠子經(jīng)常稍微大于緩釋勞拉西泮珠子。盡管如此，延遲緩釋勞拉西泮珠子通常也不 大于1毫米，且經(jīng)常在〇. 4-0. 9的范圍內(nèi)。
[0028]腸溶包衣可以阻止藥物在胃和/或腸中的釋放，直到腸溶包衣充分溶解以允許擴(kuò) 散、侵蝕和/或被溶解掉。通過選擇聚合物的種類和包衣的量，腸溶包衣可以提供任何期望 的PH保護(hù)水平；例如在pH6、6. 8、7等的釋放/溶解。通常，本發(fā)明優(yōu)選這樣的腸溶包衣： 其被設(shè)計(jì)成在7或更大的pH釋放，特別是約pH7.4。商購可得的腸溶包衣經(jīng)常被生產(chǎn)商稱 作具有在指定PH的釋放。因此，認(rèn)為被稱作具有在pH7的釋放的那些腸溶包衣被設(shè)計(jì)成 在PH7釋放，且有時(shí)被描述為提供結(jié)腸釋放。在胃腸道中，pH從在小腸中的pH6逐漸增 加至回腸末端的約pH7.4。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，延遲緩釋勞拉西泮珠子靶向在 回腸末端中或附近開始釋放。即使設(shè)計(jì)成在例如PH7. 4釋放，腸溶包衣通常不是完美的， 且經(jīng)常在pH7之前開始允許可察覺的藥物釋放。就本發(fā)明的目的而言，"被設(shè)計(jì)成在7或 更高的pH釋放"的腸溶包衣包括這樣的腸溶包衣：當(dāng)通過用pH6. 8磷酸鹽緩沖液介質(zhì)替 換pH7. 4磷酸鹽緩沖液介質(zhì)來修改雙介質(zhì)溶出試驗(yàn)時(shí)，其在第2-6小時(shí)中具有顯著減小的 釋放。顯著減小是至少50%。例如，如果延遲緩釋珠子在第4小時(shí)（在pH7. 4緩沖液介質(zhì) 中的第二小時(shí)）釋放30%的勞拉西泮，當(dāng)使用較低的pH6. 8緩沖液介質(zhì)試驗(yàn)時(shí)，相同的珠 子在第4小時(shí)將僅釋放15%或更少。該50%減小也適用于第6小時(shí)。所述減小經(jīng)常是更顯 著的，當(dāng)使用pH6. 8緩沖液試驗(yàn)時(shí)僅達(dá)到在pH7. 4緩沖液中的釋放的35%或更少，有時(shí)僅 25%或更少。如在下面的實(shí)施例中所示，EudragitFS30D適合用于提供"被設(shè)計(jì)成在7或 更高的PH釋放"的腸溶包衣。
[0029]延遲緩釋勞拉西泮珠子的一些實(shí)施方案具有這樣的釋放機(jī)制和腸溶包衣：其足以 在雙介質(zhì)溶出試驗(yàn)中在4小時(shí)提供20 - 50%的勞拉西泮釋放和在8小時(shí)提供50 - 80%釋 放；但是在使用pH6. 8緩沖液介質(zhì)替代pH7. 4緩沖液介質(zhì)的改進(jìn)的雙介質(zhì)溶出試驗(yàn)中，在 4小時(shí)小于10%的勞拉西泮釋放和在8小時(shí)小于35%、優(yōu)選地小于30%的釋放。
[0030] 可替換地，延遲包衣可以是基于厚度和水溶性(而不是對pH的敏感度)的時(shí)間延遲 包衣。通常，用于時(shí)間延遲釋放的成膜劑可以是水溶性的，在胃腸道運(yùn)輸過程中溶解，或不 溶于水的，其在生理?xiàng)l件下膨脹，在膨脹以后，藥物釋放由通過膨脹的包衣的擴(kuò)散來控制。 時(shí)間延遲的持續(xù)時(shí)間受聚合物的親水和膨脹性能和包衣厚度影響。這樣的聚合物的例子是 醋酸纖維素、乙基纖維素、甘油酯、被取代的甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、HPMC和羧甲基纖 維素（CMC)。在某些實(shí)施方案中，所述包衣含有具有低水溶性的聚合物，其緩慢地溶解掉。 在其它實(shí)施方案中，所述包衣含有水溶性的和不溶于水的聚合物（或較高和較低水溶性的 聚合物）的混合物。通過控制聚合物的比率和厚度/量，可以達(dá)到期望的時(shí)間延遲。水溶 性的聚合物的例子包括纖維素醚諸如HPMC、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和 聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。較低可溶性的或不溶性的聚合物包括乙基纖維素和聚甲基丙烯酸 酯。
[0031] 在實(shí)踐中，本發(fā)明的藥物組合物可以允許每天1次施用方案?？刂谱鳛椋╥)緩釋 勞拉西泮珠子和作為（2)延遲緩釋勞拉西泮珠子提供的勞拉西泮的量，以及提供的緩釋和 延遲的程度，可以在患者中產(chǎn)生有用的勞拉西泮血漿濃度水平。緩釋勞拉西泮珠子會在施 用以后不久釋放勞拉西泮幾小時(shí)。在最初延遲(通常幾小時(shí)）以后，延遲緩釋勞拉西泮珠子 開始緩釋。在某些實(shí)施方案中，所述延遲是約6小時(shí)（例如，5-7小時(shí)，經(jīng)常5-6小時(shí)），和 /或在回腸末端的高pH中開始。到達(dá)回腸末端的平均渡越時(shí)間通常被認(rèn)為是大約6小時(shí)。 因而，勞拉西泮的全天劑量可以隨時(shí)間分散以減小血漿波動，同時(shí)確保維持最小治療濃度。 以此方式，本發(fā)明的優(yōu)選組合物可以在穩(wěn)態(tài)條件下用每天1次施用提供24小時(shí)的治療效 果。定量地，本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方案將在穩(wěn)態(tài)條件下在24小時(shí)時(shí)段（例如，從每天 施用至每天施用）內(nèi)提供10ng/ml或更多的血漿濃度達(dá)至少20小時(shí)，經(jīng)常至少22小時(shí)， 和有時(shí)24小時(shí)。
[0032] 為了清楚起見，術(shù)語"穩(wěn)態(tài)"以它在藥學(xué)領(lǐng)域中的普通含義使用。它不是意味著恒 定的，而是意味著動態(tài)的平衡，所述平衡在藥物的一致連續(xù)施用，通常是幾天（例如，5X半 衰期，或在勞拉西泮的情況下3-5天）以后得到。例如，已經(jīng)定期攝入勞拉西泮立即釋放片 劑（每天2或3次）的患者當(dāng)施用下一劑時(shí)在他/她的血液中具有勞拉西泮。攝取以后， 所述劑量被釋放，且血液中勞拉西泮的量增加至最大血漿濃度或"Cmax"。勞拉西泮并行地 被代謝和/或通過身體的生物作用從血液除去，所以血漿濃度下降。藥物血漿濃度的下降 將持續(xù)至施用下一劑勞拉西泮。在即將把新一劑勞拉西泮吸收進(jìn)血液中之前，藥物血漿濃 度將達(dá)到它的最低濃度水平"Cmin"。該新劑造成血漿濃度的升高，且所述循環(huán)重復(fù)，從而再 次達(dá)到Cmax，然后下降至Cmin和新施用勞拉西泮等。與穩(wěn)態(tài)不同，第一劑勞拉西泮產(chǎn)生不 同的血漿值，因?yàn)樵谑┯脮r(shí)在血液中不存在勞拉西泮。這樣的單次劑量實(shí)驗(yàn)的Cmin在開始 時(shí)為0。Cmax通常顯著地低于穩(wěn)態(tài)Cmax。因?yàn)楸景l(fā)明可適用