于勞拉西泮的長期施用（一周 或多周，且可能數(shù)月或數(shù)年），穩(wěn)態(tài)參數(shù)可以是更有意義的。實際上，在本發(fā)明的某些實施方 案中，單次劑量研究（例如，初始劑量）不會早于1小時，經(jīng)常不早于2小時，且在某些實施 方案中，不早于3小時在血流中提供治療濃度。在某些實施方案中，最小治療血漿濃度可以 取作 10ng/ml。
[0033] 優(yōu)選的實施方案從每天施用提供勞拉西泮血漿穩(wěn)態(tài)Cmax，其約等于或小于通 過b.i.d或t.i.d.方案經(jīng)由立即釋放片劑從施用相同總每日量的勞拉西泮得到的穩(wěn)態(tài) Cmax。術(shù)語"約等于"是指，在b.i.d.或t.i.d.施用的對應(yīng)立即釋放片劑（具有相同的總 每日劑量）的穩(wěn)態(tài)Cmax的±35%內(nèi)（優(yōu)選±20%內(nèi)）的控釋組合物的穩(wěn)態(tài)Cmax。在某些 實施方案中，所述控釋組合物的穩(wěn)態(tài)Cmax接近或小于b.i.d.施用的對應(yīng)立即釋放片劑的 穩(wěn)態(tài)Cmax。術(shù)語"接近"是指±15%，優(yōu)選地±10%。所述緩釋組合物的勞拉西泮血漿穩(wěn)態(tài) Cmin優(yōu)選地約等于或大于b.i.d.施用的對應(yīng)立即釋放片劑（具有相同的總每日劑量）的 穩(wěn)態(tài)Cmin。在某些實施方案中，所述穩(wěn)態(tài)Cmin接近或大于b.i.d.施用的對應(yīng)立即釋放片 劑的Cmin。術(shù)語"約等于"和"接近"具有關(guān)于Cmax的相同含義。
[0034] 盡管本發(fā)明的組合物的勞拉西泮穩(wěn)態(tài)Cmax和Cmin值可以約等于b.i.d.施用的 對應(yīng)劑量的立即釋放片劑的Cmax和Cmin，認為所述組合物會降低不利事件(諸如鎮(zhèn)靜、多 寐、頭暈、記憶損害等）的風(fēng)險。除了Cmax以外，還認為勞拉西泮血液濃度的增加速率與不 利事件風(fēng)險有關(guān)：較慢的勞拉西泮血漿濃度升高具有較低的不利事件風(fēng)險。呈每日一次劑 量形式的本發(fā)明的組合物會提供比使用立即釋放片劑更慢的勞拉西泮血液濃度的增加。該 差異可以用"Tmax"（S卩，在施用一劑以后恢復(fù)穩(wěn)態(tài)Cmax的時間）表達。本發(fā)明的藥物組合 物的優(yōu)選實施方案典型地會提供不早于4小時，經(jīng)常不早于6小時，更典型地不早于7小 時，和經(jīng)常不早于8小時的Tmax。
[0035] 兩個緩釋珠子群體(一個進一步具有在釋放開始之前的延遲）的應(yīng)用可以提供有 利的藥代動力學(xué)分布?？梢允顾幬锏尼尫庞行У仄交脱娱L，從而導(dǎo)致在Cmax附近相對平 坦的血漿濃度相對于時間的曲線（例如平頂）。所述曲線經(jīng)常在±2ng/ml變化內(nèi)恒定至 少8小時，優(yōu)選地至少10小時，和有時至少12小時。
[0036] 本發(fā)明的另一個方面涉及一種緩釋勞拉西泮藥物組合物，其包含在單次劑量藥代 動力學(xué)研究中足夠的量和持續(xù)時間的勞拉西泮延長釋放珠子，所述組合物具有包含4小時 或更長的Tmax的藥代動力學(xué)分布，且繼續(xù)吸收勞拉西泮超過20小時，優(yōu)選地至少24小時， 更優(yōu)選地至少28小時，且仍更優(yōu)選地至少30小時。所述組合物是含有0.5-10mg勞拉西 泮的口服劑型，諸如用珠子填充的膠囊。通常，當以每天1次施用方案施用時，所述組合物 維持治療效果達24小時（以穩(wěn)態(tài)）。
[0037] "延長釋放珠子"是提供長期緩釋的任何藥物微粒，任選地具有最初延遲。延長釋 放珠子可以用作組合物中的唯一珠子，或與一種或多種其它珠子(包括立即釋放和/或緩 釋珠子)組合。延長釋放珠子可以是，例如，緩慢的緩釋珠子，任選地與立即釋放和/或相對 快速的緩釋珠子聯(lián)合使用?；蛘?，延長釋放珠子可以是具有勞拉西泮的兩種釋放的雜合珠 子；即，從外包衣的第一種釋放，然后是從珠子的更內(nèi)部部分的緩釋。雜合珠子可以單獨使 用，或者與立即釋放和/或緩釋珠子聯(lián)合使用。延長釋放珠子還可以是如上所述的延遲緩 釋珠子，并與緩釋珠子且任選地與立即釋放珠子聯(lián)合使用。
[0038] 延長釋放珠子以足夠的量存在于緩釋組合物中，且具有充分延長的釋放（持續(xù)時 間），以致于甚至在藥代動力學(xué)研究的20小時以后可檢測到勞拉西泮的吸收。所述研究在 施用過程中在禁食下進行，且運行120小時。通過將血漿中勞拉西泮的濃度的損失與已知 的（或測量的）勞拉西泮清除速率進行對比，可以推斷勞拉西泮從劑型的連續(xù)釋放和伴隨 的吸收。只要任何可察覺的量的勞拉西泮被吸收進體內(nèi)，血漿濃度的下降將慢于基本的勞 拉西泮清除速率。與立即釋放片劑的濃度下降的對比可以用于證實或確定緩釋組合物是否 具有更慢的下降，且因而正在達到勞拉西泮的釋放和吸收。在圖形上，當使用濃度的對數(shù)標 度繪圖時，更容易理解所述差異。"連續(xù)吸收"表示由緩釋組合物提供的勞拉西泮的相對不 間斷的釋放和吸收。所述吸收可以具有最初延遲，但是一旦釋放和吸收開始，緩釋組合物將 繼續(xù)釋放勞拉西泮，直到裝載藥物的劑型基本上被耗盡。相反，非緩釋組合物(諸如提供勞 拉西泮的2個單次劑量的組合物）將不會具有"連續(xù)吸收"，即使第二個劑量在第22小時釋 放。
[0039] 通過提供足夠的量的呈延長釋放珠子形式的勞拉西泮并持續(xù)足夠的時間使得在 單次劑量藥代動力學(xué)研究的20小時以后可以看到勞拉西泮的釋放和它的吸收，可以令人 驚訝地提高穩(wěn)態(tài)Cmin(以及Cmax)。優(yōu)選地，所述吸收進行到至少24小時，更優(yōu)選地至少 28小時，仍更優(yōu)選地至少30小時，和甚至至少32小時。盡管吸收最可能是輕微的(如從單 次劑量藥代動力學(xué)研究確定的)，它的累積效應(yīng)可以提供CminXmax和總吸收/暴露（S卩，曲 線下面積（AUC))的顯著增加。因為延長釋放和吸收，在某些實施方案中，在單次劑量藥代動 力學(xué)研究的前24小時中達到0-120小時的總AUC的約一半；通常在第0-24小時中達到在 0-120小時中的總AUC的40-60%，經(jīng)常45-55%。提供如此長的藥物吸收的能力的一部分可 歸因于勞拉西泮的珠子或微粒形式。通常，穿過胃腸道的渡越時間是12-24小時。但是對 于具有I_或更小的顆粒尺寸的珠子而言，渡越時間可以長得多。所述珠子可以在腸道中 上下滲透，和/或可以在腔組織縫隙等中延遲。因而，當發(fā)生緩釋組合物的下一次施用時， 先前的劑量可能仍然在釋放勞拉西泮。先前描述的具有勞拉西泮緩釋珠子和勞拉西泮延遲 緩釋珠子的組合物優(yōu)選地滿足這些延長吸收和AUC目標中的一個或多個，其中所述延遲緩 釋珠子充當延長釋放珠子。同樣地，緩釋勞拉西泮藥物組合物(其包含勞拉西泮延長釋放珠 子）通常滿足Cmin、Cmax和Tmax值，包括優(yōu)選的值，如以前關(guān)于具有勞拉西泮緩釋珠子和 勞拉西泮延遲緩釋珠子的組合物所描述的那樣。
[0040] 本發(fā)明的一個具體實施方案涉及一種含有2mg勞拉西泮并提供每天1次施用的 藥物組合物，所述勞拉西泮大約均勻地拆分在緩釋和延遲緩釋勞拉西泮珠子之間。當每天 施用1次時，這樣的組合物優(yōu)選地提供26ng/ml或更小，經(jīng)常23ng/ml或更小的穩(wěn)態(tài)Cmax。 但是，Cmin不會降至治療水平以下。優(yōu)選地，當每天施用1次時，Cmin是至少10ng/ml，有 時至少11ng/ml，且可以是至少12ng/ml。在每天1次施用以后，Tmax通常是在4-12小 時的范圍內(nèi)。
[0041] 通常，本發(fā)明的組合物會在1-6mg勞拉西泮的范圍內(nèi)表現(xiàn)出劑量比例性。所述比 例性通常是關(guān)于AUC(總暴露），但是也優(yōu)選地見于穩(wěn)態(tài)Cmax和/或Cmin。下述近似值可 以應(yīng)用于關(guān)于穩(wěn)態(tài)Cmax的優(yōu)選實施方案。每Img勞拉西泮會提供不大于10ng/ml+ 20% 的勞拉西泮血衆(zhòng)穩(wěn)態(tài)Cmax。因而，在該實施方案下，2mg劑量優(yōu)選地提供在20-24ng/ml或 更?。▋?yōu)選20-24ng/ml)的范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)Cmax;3mg劑量優(yōu)選地提供在30-36ng/ml或 更小(優(yōu)選30-36ng/ml)的范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)Cmax，等。這些值假定每天1次施用。對于每1 mg勞拉西泮，勞拉西泮穩(wěn)態(tài)Cmin優(yōu)選地是至少5ng/ml。例如，2mg勞拉西泮優(yōu)選地具有 至少10ng/ml的勞拉西泮血衆(zhòng)穩(wěn)態(tài)Cmin;而4mg勞拉西泮優(yōu)選地具有至少20ng/ml的 勞拉西泮血漿穩(wěn)態(tài)Cmin;等。這些值再次假定每天1次施用方案。
[0042] 為了清楚起見，穩(wěn)態(tài)Cmax、Cmin和Tmax的所有值可以是針對單個對象，但是更常 見地，是多個對象的平均值，例如，多個患者、在生物利用度研究中的多個參與者等。并且， 通過本領(lǐng)域已知的方法可以從單次劑量藥代動力學(xué)研究計算出穩(wěn)態(tài)值。這樣的計算值（也 稱為"模擬"）也適合用于確定就本發(fā)明的目的而言的穩(wěn)態(tài)值。
[0043] 本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療任何勞拉西泮可治療的病癥。這些病癥最經(jīng)常 與焦慮相關(guān)障礙的治療或控制有關(guān)。例子包括、但不限于廣泛性焦慮癥和與重性抑郁有關(guān) 的焦慮。但是勞拉西泮的其它用途也可以適用于本發(fā)明；例如，PTSD、失眠癥和/或睡