使用抗il-23抗體治療銀屑病的方法
【專利說明】使用抗IL-23抗體治療銀屑病的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療銀肩病的產(chǎn)品和方法。所述產(chǎn)品涉及抑制天然人IL-23同時 保留IL-12的抗體。
[0002] 背景
[0003] 銀肩病是一種常見的慢性特發(fā)性皮膚發(fā)炎性疾病。它影響了 1%到2%的白種人， 包括~2500萬的北美人和歐洲人。遺傳和環(huán)境因素在銀肩病的發(fā)病機理中起到關(guān)鍵作用， 其組織病理學(xué)特征在于：表皮明顯變厚、角化細胞增殖和分化改變以及類似于在創(chuàng)傷修復(fù) 中所觀察到的遺傳程序。角化細胞反應(yīng)的這一變化被認為是由細胞免疫系統(tǒng)活化所引起， 并且多項研究已在疾病的發(fā)病機理中涉及到T細胞、樹突狀細胞以及各種炎性細胞因子和 趨化因子（Nestle F0, Kaplan DH 等人，Psoriasis，N Engl J Med. 2009 ;361 (5) :496-509; Griffiths CE 和 Barker JN. Lancet. 2007 ;370 (9583):263-271 ;Lowes MA，BowcockAM 等 人，Nature. 2007 ;445 (7130) :866-873 ;Nickoloff BJ 和 Nestle F0. J Clin Invest. 2004; 113(12):1664-1675。
[0004] 在銀肩病的病變組織中，白細胞介素23 (IL-23)的表達增加。IL-23是一種異源二 聚體細胞因子，而且還是促炎性細胞因子的有效誘導(dǎo)劑。IL-23與異源二聚體細胞因子白 細胞介素12(IL-12)相關(guān)，二者共有共同的p40亞基。在IL-23中，獨特的pl9亞基與p40 亞基共價結(jié)合。在IL-12中，獨特亞基是p35 (Oppmann等人，Immunity，2000, 13:713-715)。 同樣，IL-23是由抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞和巨噬細胞）響應(yīng)如CD40連接、Toll樣受 體激動劑及病原體等活化刺激物來表達。IL-23結(jié)合于包含IL-12R0 1亞基（與IL-12受 體共有）和獨特受體亞基IL-23R的異源二聚體受體。
[0005] IL-23作用于活化的記憶性T細胞并促進T細胞亞群Thl7的存活和擴增。Thl7 細胞產(chǎn)生促炎性細胞因子，包括IL-6、IL-17、TNFa、IL-22及GM-CSF。IL-23還作用于自 然殺傷細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞以誘導(dǎo)促炎性細胞因子的表達。與IL-23不同，IL-12 誘導(dǎo)原生⑶4+T細胞分化成產(chǎn)生Thl IFNy的成熟效應(yīng)細胞，并且通過刺激IFNy產(chǎn)生 來誘導(dǎo)NK和細胞毒性T細胞功能。先前認為由IL-12驅(qū)動的Thl細胞對于許多自體免 疫疾病來說是致病性T細胞亞群，然而，在近期關(guān)于發(fā)炎性腸病、銀肩病、發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎及 多發(fā)性硬化癥的動物模型研究中評價了 IL-12與IL-23各自的貢獻，并且已經(jīng)堅定地確 定，IL-23而非IL-12是自體免疫疾病/發(fā)炎性疾病的重要致病因素（Ahern等人，Immun. Rev. 2008 226:147-159 ;Cua 等人，Nature 2003 421:744-748 ;Yago 等人，Arthritis Res and Ther. 2007 9(5) :R96)。相信IL-12在針對許多細胞內(nèi)病原體和病毒的保護性先天 免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生方面以及在腫瘤免疫監(jiān)測方面起到關(guān)鍵作用。參見 Kastelein 等人，Annual Review oflmmunology，2007, 25:221-42 ;Liu 等人，Rheumatology， 2007,46(8):1266-73 ;Bowman 等人，Current Opinion in Infectious Diseases，2006 19:245-52 ;Fieschi 和 Casanova，Eur. J. Tmmunol. 2003 33:1461-4 ;Meeran 等人，]\1〇1· Cancer Ther. 2006 5:825-32 ;Langowski 等人，Nature 2006 442:461-5。因此，相較于 IL-12和IL-23的雙重抑制作用，IL-23特異性抑制作用（保留IL-12或共有的p40亞基） 應(yīng)當(dāng)具有可能更優(yōu)良的安全性特征。
[0006] 如與非病變皮膚相比較，在銀肩病的病變皮膚中IL-23pl9和IL-12/23p40 mRNA 增加；分別平均增加22倍和12倍。IL-12p35mRNA的表達在成對病變皮膚與非病變皮膚 之間無顯著不同（Lee E，Trepicchio WL 等人，J Exp Med.2004;199(l):125_130)D 這 些數(shù)據(jù)表明，IL-23在銀肩病的病變組織中上調(diào)，而IL-12則不然。也已經(jīng)通過免疫組 織化學(xué)分析證實，IL-23蛋白質(zhì)在銀肩病的病變皮膚中上調(diào)?？笽L-23pl9抗體染色顯 亦，相較于正常皮膚（和非病變皮膚），在銀肩病病變皮膚的表皮和真皮中表達都增加 (Piskin G，Sylva-Steenland RM 等人，In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: enhanced expression in psoriatic skin. J Immunol. 2006; 176 (3): 1908-1915)。IL-23 的水平隨有效疾病 治療（UV治療或抗TNF治療）后引起的PsO臨床改善而降低，從而證明IL-23的過量產(chǎn) 生與活動性銀肩病之間具有直接相關(guān)性（Fitch E，Harper E等人，Pathophysiology of psoriasis:recent advances on IL-23 and Thl7 cytokines. Curr Rheumatol Rep. 2007 ； 9(6) :461-4)。
[0007] 在銀肩病患者中，使用總計>25, 000個主要功能性SNP以3個獨立的病例對照樣 品集進行全基因關(guān)聯(lián)研究。在這一研究中，發(fā)現(xiàn)與IL-12/23p40的3' UTR中的SNP存在 特別顯著的關(guān)聯(lián)性。對IL-12(p35)和IL-23(pl9)配體和受體鏈（IL-12R0 1、IL-12R0 2 和IL-23R)中的多個SNP分別進行基因分型。IL-23R中的兩個SNP與銀肩病高度關(guān)聯(lián)， 而與其它配體和受體鏈無關(guān)聯(lián)（Cargill M，Schrodi SJ等人，Am J Hum Genet. 2007; 80 (2) : 273-290)。有關(guān)IL-12/23p40和IL-23R中的常見變體與銀肩病風(fēng)險相關(guān)的發(fā)現(xiàn)提 供了遺傳學(xué)證據(jù)，證實IL-23路徑在銀肩病發(fā)病機理中起到重要作用。
[0008] 當(dāng)前批準(zhǔn)用于銀肩病的療法包括外敷藥劑（例如，皮質(zhì)類固醇類、煤焦油制劑類、 類視色素類、光照療法）；全身療法（例如甲氨蝶呤（methotrexate)、類視色素類、環(huán)孢菌素 (cyclosporin));及生物制劑（例如依他普特（etanercept)、阿達木單抗（adalimumab)、阿 法賽特（alefacept)、優(yōu)特克單抗（ustekinumab))。盡管有這些可用的療法，但許多患者仍 未得到治療，對療法不起反應(yīng)，或經(jīng)歷與全身療法或光照療法相關(guān)的毒性，并出現(xiàn)顯著皮膚 問題和殘疾。
[0009] 本文中預(yù)期，需要特異性靶向IL-23,而無與IL-12抑制相關(guān)的潛在風(fēng)險的新穎銀 肩病治療模式。本文提供了使用能夠抑制天然人IL-23而保留IL-12的完全人類治療劑來 治療銀肩病的方法。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本文提供了一種治療有需要的受試者的銀肩病的方法，所述方法包括向所述受試 者施用抗IL-23抗體，其量和時間間隔是：每0. 5 - 1. 5個月15 - 54mg ;每1. 5 - 4. 5個月 55 - 149mg ;每4 - 8個月150 - 299mg ;或每4 - 12個月300 - llOOrng。在一些實施方案中， 所述量和時間間隔是：每〇. 5 - 1. 0個月15 - 21mg ;每1. 5 - 3. 0個月55 - 70mg ;每4 - 6個 月150 - 260mg ;或每4 - 8個月300 - 700mg。在一些實施方案中，所述量和時間間隔是：每 個月21mg ;每3個月70mg ;每6個月210mg ;或每6個月700mg。在一些實施方案中，所述 量和時間間隔是：每3個月210mg或每3個月700mg。在一些實施方案中，所述量和時間間 隔是：每1個月210mg或每1個月700mg。在所述方法的一些實施方案中，抗IL23抗體是 IV施用的。在所述方法的一些實施方案中，抗IL23抗體是SC施用的。在所述方法的一些 實施方案中，抗IL-23抗體是AMG 139。
[0012] 本文還提供了一種治療有需要的受試者的銀肩病的方法，所述方法包括向所述 受試者施用一定量的抗IL-23抗體，其量和時間間隔足以實現(xiàn)和/或維持每體積血清介 于12. 5ng/ml與1000ng/ml之間的抗IL-23抗體量。在一些實施方案中，每體積血清的抗 IL-23抗體量是至少10ng/ml。在一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量是選自 由以下各量組成的群組：至少25ng/ml ;至少50ng/ml ;至少60ng/ml ;至少70ng/ml ;至少 75ng/ml ;及至少80ng/ml。在一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量介于85ng/ ml與100ng/ml之間。在一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量介于70ng/ml與 150ng/ml之間。在一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量介于50ng/ml與250ng/ ml之間。在一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量介于40ng/ml與500ng/ml之 間。在一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量介于25ng/ml與750ng/ml之間。在 一些實施方案中，每體積血清的抗IL-23抗體量介于10ng/ml與1，000ng/ml之間。在所述 方法的一些實施方案中，抗IL23抗體是IV施用的。在所述方法的一些實施方案中，抗IL23 抗體是SC施用的。在所述方法的一些實施方案中，抗IL-23抗體是AMG 139。
[0013] 附圖簡要說明
[0014] 圖1呈現(xiàn)了有關(guān)在健康受試者（healthy subject，HS)中皮下施用AMG 139所進 行的遞增單次劑量研究的藥物動力學(xué)分析的結(jié)果。所示結(jié)果說明了平均（土SD)血清AMG 139濃度-時間曲線。
[0015] 圖2呈現(xiàn)了有關(guān)在健康受試者（HS)中靜脈內(nèi)施用AMG 139所進行的遞增單次劑 量研究的藥物動力學(xué)分析的結(jié)果。所示結(jié)果說明了平均（土SD)血清AMG 139濃度-時間 曲線。
[0016] 圖3呈現(xiàn)了有關(guān)在銀肩病受試者（PsO)中皮下施用AMG 139所進行的遞增單次劑 量研究的藥物動力學(xué)分析的結(jié)果。所示結(jié)果說明了平均（土SD)血清AMG 139濃度-時間 曲線。
[0017] 圖4呈現(xiàn)了有關(guān)在銀肩病受試者（PsO)中靜脈內(nèi)施用AMG 139所進行的遞增單次 劑量研究的藥物動力學(xué)分析的結(jié)果。所示結(jié)果說明了平均（土S