Swainsonine在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物Swainsonine的新用途，尤其涉及Swainsonine在制備治療類 風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，屬于 免疫性炎癥的范疇。目前，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，目前主要采用非留體抗炎藥（雙氯滅痛、阿 司匹林等）和免疫抑制劑（6-巰基嘌呤等）進(jìn)行治理，但這些藥物均存在明顯的不良反應(yīng)， 如前者損傷胃腸道粘膜導(dǎo)致消化性潰瘍，后者作用選擇性差，易于誘發(fā)感染等。因此，成分 明確、質(zhì)量可控且安全高效的化合物在研制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物方面，具有潛在的價(jià)值。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物Swainsonine是一個(gè)2013年發(fā)表（VijayDhand,et al. ,AShort,OrganocatalyticFormalSynthesisof(-)-SwainsonineandRelated Alkaloids.OrganicLetters，2013, 15(8)1914-1917.)的新化合物，該化合物 擁有全新的骨架類型，目前的用途僅僅抑制癌細(xì)胞增值（VijayDhand，etal.，A Short,OrganocatalyticFormalSynthesisof(-)-SwainsonineandRelated Alkaloids.OrganicLetters，2013, 15 (8) 1914 - 1917.)，本發(fā)明涉及的Swainsonine在制 備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Swainsonine研究中未發(fā)現(xiàn)其具有抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 活性的報(bào)道的現(xiàn)狀，提供了Swainsonine在制備抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明Swainsonine對(duì)小鼠的口服LD50 為 3. 532g/kg，化合物Swainsonine10， 20mg/kg口服給藥，明顯抑制佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的原發(fā)性和繼發(fā)性足跎腫脹及醋酸所致小鼠 扭體反應(yīng)，表明化合物Swainsonine抑制急慢性炎癥和疼痛。因此，化合物Swainsonine可 以作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0006] 所述化合物Swainsonine結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明涉及的Swainsonine在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公 開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)，具備突出的 實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 本發(fā)明所涉及化合物Swainsonine的制備方法參見(jiàn)文獻(xiàn)（VijayDhand,et al. ,AShort,OrganocatalyticFormalSynthesisof(-)-SwainsonineandRelated Alkaloids.OrganicLetters,2013, 15(8)1914 - 1917.)
[0010] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0011] 實(shí)施例1 :本發(fā)明所涉及化合物Swainsonine片劑的制備：
[0012] 取5克化合物Swainsonine，加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
[0013] 實(shí)施例2 :本發(fā)明所涉及化合物Swainsonine膠囊劑的制備：
[0014] 取5克化合物Swainsonine，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0015] 下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。
[0016] 實(shí)驗(yàn)例1、本發(fā)明Swainsonine對(duì)大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的影響
[0017] 將乳酪分枝桿菌（Difco)研磨后與液體石蠟混合，配成10mg/ml，高壓滅菌后制成 弗氏完全佐劑。雄性SD大鼠右后足跎皮內(nèi)注射上述佐劑50ul，同時(shí)在尾部距尾根約3cm處 皮內(nèi)注射50ul，分別于注射前和注射后不同時(shí)間測(cè)量大鼠左、右足跎容積，以注射前后的差 值表示腫脹度。自佐劑注射后第16天，大鼠左后足腫脹明顯，按腫脹度及體重將大鼠分組， 實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Swainsonine5. 0,10. 0, 20. 0mg/kg，陽(yáng)性對(duì)照組口服給予雙氯滅痛 10mg/kg，對(duì)照組給予等體積的蒸餾水，每日1次，連續(xù)7天，在佐劑注射后第16、22天，測(cè)量 大鼠右后足跎腫脹度（原發(fā)反應(yīng)）及左后足跎腫脹（繼發(fā)反應(yīng)），并于第22天按下列標(biāo)準(zhǔn) 評(píng)價(jià)大鼠左后足蛇病變程度。〇 :無(wú)紅腫；1 :小趾關(guān)節(jié)稍腫；2 :趾關(guān)節(jié)和足蛇腫脹；3 :踩關(guān) 節(jié)以下的足爪腫脹；4 :包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。
[0018] 表1本發(fā)明Swainsonine對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足蛇腫脹的影響（X土SD，η= 8)
[0019]
[0020] 與對(duì)照組比較，#Ρ〈0· 01*Ρ〈0· 05
[0021] 表2本發(fā)明Swainsonine對(duì)佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足蛇腫脹的影響（χ土SD，η= 8)
[0022]
[0023]與對(duì)照組比較，#Ρ〈0· 01*Ρ〈0· 05
[0024] 由表1、表2可見(jiàn)，本發(fā)明Swainsonine 10. 0, 20.0 mg/kg口服給藥，連續(xù)7天，顯著 抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的原發(fā)性和繼發(fā)性腫脹，減輕大鼠足跎的繼發(fā)性病變。
[0025] 實(shí)驗(yàn)例2、本發(fā)明Swainsonine對(duì)角叉菜膠致大鼠足跎腫脹的影響
[0026] 雄性SD大鼠，實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Swainsonine 5. 0,10. 0, 20.0 mg/kg，陽(yáng)性對(duì) 照組口服給予雙氯滅痛l〇mg/kg，對(duì)照組給予等體積的蒸餾水，1小時(shí)候，各鼠右后足跎皮 下注射滅菌的1%角叉菜膠生理鹽水0. lml，分別于注射前和注射后1、3小時(shí)測(cè)量大鼠右足 跎容積，以注射前后的差值表示腫脹度。
[0027] 表3本發(fā)明Swainsonine對(duì)角叉菜膠致大鼠足蛇腫脹的影響（X土SD，η= 8)
[0028]
[0029]與對(duì)照組比較，#Ρ〈0· 01*Ρ〈0· 05
[0030] 由表3可見(jiàn)，本發(fā)明Swainsonine 10. 0, 20. 0mg/kg口服給藥，明顯減輕角叉菜膠 所致大鼠足跎腫脹。
[0031] 結(jié)論：Swainsonine能夠顯著抑制關(guān)節(jié)炎癥，可以用來(lái)制備抗關(guān)節(jié)炎癥藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.Swainsonine在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，所述化合物Swainsonine結(jié)構(gòu)如 式（I)所示： 式（I:)?
【專利摘要】一種治療免疫性炎癥的Swainsonine，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，用特非那丁及雙氯滅痛作為對(duì)照，Swainsonine療效明確，屬于首次公開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61P19/02, A61K31/437
【公開(kāi)號(hào)】CN105250279
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510757956
【發(fā)明人】田麗華
【申請(qǐng)人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2015年11月10日