葉綠素銅鈉的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及葉綠素銅鈉的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腸道微生物菌群的失調(diào)(dysb1sis)與脂肪肝，肥胖，代謝綜合癥的關(guān)系。腸道微生態(tài)(microb1ta)是正常人體不可分割的組成部分，參與腸道免疫系統(tǒng)的建立，生產(chǎn)維生素B，維生素K，幫助分解食物，同時也協(xié)助肌體抵御病原菌的入侵。人體共生微生物的數(shù)量是我們?nèi)梭w細(xì)胞數(shù)目的10倍(100 trill1n)，大多為厭氧菌，不能在體外培養(yǎng)。人腸道中的細(xì)菌細(xì)胞數(shù)可達(dá)到1014個，占人體總微生物量的78%。腸道菌約400?900種。人體腸道中也存在其他微生物，包括一些正常病毒群、真菌等，雖然其生理功能還不太清楚。正常的腸道菌群表現(xiàn)為相對的穩(wěn)定性，其特征是核心菌群的穩(wěn)定性，以及其他菌群的多樣性。豐富多樣的腸道菌群對人體抵抗腸道病原菌引起的疾病是非常重要的。因此，近來的新發(fā)現(xiàn)認(rèn)為維持腸道菌群生態(tài)的穩(wěn)定性是人體健康的重要因素。大量的證據(jù)表明人體腸道內(nèi)的主要細(xì)菌包括四種細(xì)菌門:厚壁菌門，擬桿菌門，放線菌門，變形菌門。真菌和古菌也有一定的存在，占腸道微生物總數(shù)的1%。因此，簡單地說，腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)中細(xì)菌占統(tǒng)治地位，而厚壁菌門(Firmicute)和擬桿菌門(Bacteroidetes)占大約50-80%。
[0003]近年來通過細(xì)菌16SrRNA測序以及宏基因組(metagenomics)分析方法，能夠?qū)δc道微生物的生態(tài)進(jìn)行定量測定及描述。腸道微生物對我們的健康極為重要，表現(xiàn)為以下:
第一，腸道菌群，如雙歧桿菌，乳酸桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必須的維生素，如B族維生素、維生素K、煙酸、泛酸等，還能利用蛋白質(zhì)殘渣合成必須氨基酸。
[0004]第二，腸道菌群對機體的免疫系統(tǒng)的建立，激活及成熟至為重要。而腸道是重要的免疫組織，大約60%的淋巴細(xì)胞聚集在小腸，它們直接接觸食物抗原(food antigen)，產(chǎn)生免疫耐受(immune tolerance),免疫記憶及免疫應(yīng)答。
[0005]近年來有關(guān)腸道菌群的生態(tài)與健康的關(guān)系已成為科學(xué)研究的熱點。有報道表明腸道菌群的生態(tài)失調(diào)與2型糖尿病和肥胖的關(guān)系。在肥胖及2型糖尿病患者的腸道菌群表現(xiàn)為厚壁菌門(phylum Firmicutes)增加，而擬桿菌門(phylum Bacteroidetes)降低。通過無菌小鼠(gnotob1tic mice)及其奠便移植(fecal transplant)等方法進(jìn)一步證明了腸道菌群在代謝綜合癥生物發(fā)生中的關(guān)鍵作用。據(jù)此暗示，在某種程度上說，肥胖是可以通過腸道細(xì)菌傳染的疾病。另一方面，腸道菌群的組成也依賴于宿主基因型，機體免疫系統(tǒng)，營養(yǎng)狀態(tài)，以及生活方式。腸道菌群結(jié)構(gòu)的失調(diào)可以導(dǎo)致宿主循環(huán)系統(tǒng)血漿中內(nèi)毒素(endotoxin)增加，誘發(fā)持續(xù)低度炎癥，阻斷胰島素的細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞系統(tǒng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。而胰島素抵抗是產(chǎn)生脂肪肝，肥胖，代謝綜合癥的重要原因。此外，腸道共生菌群通過多種機制參與宿主的生長發(fā)育，包括在腸道水平對病原體的防御作用、通過分子機制以及代謝產(chǎn)物進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)腸道微絨毛的生長。腸道微生物，也能夠進(jìn)一步轉(zhuǎn)化膳食纖維，肽類或蛋白質(zhì)，以及結(jié)合膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化，草酸鹽復(fù)合物的降解。因此，腸道菌群參與宿主的能量平衡，能量的采收。
[0006]研究表明，高脂高糖飲食誘導(dǎo)代謝綜合征的產(chǎn)生很可能就是通過改變腸道內(nèi)的菌群(dysb1sis)，打破其平衡結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)的。通過動物模型也研究表明，高脂飲食可以改變腸道菌群生態(tài)結(jié)構(gòu)。瘦型的模型動物比較肥胖模型動物而言，有更高豐度的擬桿菌(Bacteroidetes)含量，而肥胖型小鼠腸道所含的厚壁菌門(Firmicutes)的豐度增加。宏基因組分析發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道菌中編碼分解多糖的基因包括糖原水解酶的基因增加，導(dǎo)致腸道能量吸收的增加。另外，大量的臨床研究也表明，肥胖病人腸道發(fā)生類似的變化，即擬桿菌門(Bacteroidetes)的豐度降低，而厚壁菌門(Firmicutes)的豐度增加。同時肥胖也會引起腸道菌群多樣性的降低。
[0007]Akkermansia muciniphila 屬于統(tǒng)微桿菌門(Verrucomicrobia)，是腸道中的共生菌(synb1tics)，它在腸道菌中的含量十分豐富，在正常小鼠中它占大便總菌的3_4 %左右。有報道稱Akkermansia muciniphila的含量與小鼠的體重呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。而在肥胖小鼠和2型糖尿病小鼠中，Akkermansia muciniphila的含量降低的。在高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，喂食Akkermansia muciniphila (作為益生菌)可以緩解這些小鼠的病癥，降低小鼠體重，減少脂肪重量，降低內(nèi)毒素入血癥，減少中心脂肪炎癥反應(yīng)，減輕胰島素耐受。
[0008]相反，肝臟螺旋桿菌(HelicobacterHepaticus, H.hepaticus)作為一種已知的肝臟致病菌，位于消化道下段，它在易感動物中可以引起慢性炎癥和腫瘤的形成。例如，在小鼠模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，H.hepaticus可以引起慢性肝炎，炎癥性腸病(inflammatory bowldiseases, IBD)，結(jié)腸炎，結(jié)直腸癌。H.hepaticus現(xiàn)在也在膽囊疾病的病人膽汁中檢測至IJ，而且也與肝癌有一定相關(guān)性。在一些免疫缺陷的小鼠，如IL-10基因敲除小鼠，重癥聯(lián)合免疫缺陷(Scid)小鼠，Rag基因缺陷小鼠中可以檢測到H.hepaticus的大量增生。表明宿主的免疫系統(tǒng)的缺乏對于感染H.hepaticus是一個先決條件。雖然H.hepaticus在代謝綜合癥中的作用還不知道，而同一屬中的H.pylori與代謝綜合癥的關(guān)系已有報道。
[0009]腸道菌群的異常是通過什么機理導(dǎo)致代謝綜合癥發(fā)生的，一般認(rèn)為腸道菌群的異常將對腸道的免疫系統(tǒng)造成過度的激活，產(chǎn)生持續(xù)而低度的炎癥，而后者將抑制胰島素的信號傳導(dǎo)，產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而產(chǎn)生高血糖。為了降低高血糖，肝臟將血糖轉(zhuǎn)化為甘油三脂，而過度的甘油三脂，及其積累會產(chǎn)生脂變(fat degenerat1n),形成脂肪肝，即普通脂肪肝(simple steatosis)。如前所述，在第二次打擊(second hit)例如肝臟病毒感染的條件下，普通脂肪肝將有可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為非酒精性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis, NASH)。而后者的特點是持續(xù)的肝臟炎癥，肝臟實質(zhì)細(xì)胞(hepatocytes)的損傷，氣球樣脂肪變(ballooning fat degenerat1n)。肝臟實質(zhì)細(xì)胞的損傷將會產(chǎn)生多重代謝紊亂，例如肝臟分解膽固醇的能力降低，導(dǎo)致LDL-C升高，HDL-C降低，從而造成心血管疾病，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis),溶血系統(tǒng)的紊亂，如腦血栓，中風(fēng)。
[0010]另一方面，從肝病角度來看代謝綜合癥，人們提出了非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD)的學(xué)說。NAFLD 在世界范圍內(nèi)廣泛流行。是目前人群中普遍存在的肝臟疾病之一。大量研究表明，脂肪肝的發(fā)生，發(fā)展與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)和遺傳易感性密切相關(guān)。而脂肪肝包括多種肝病，例如非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver，NASFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相關(guān)肝硬化(cirrhosis)