一種聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子抗癌藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于超分子生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到制備聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子抗癌藥物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的惟一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。通過(guò)臨床研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。
[0003]環(huán)糊精作為第二代“超分子”具有疏水空腔，可以包結(jié)許多無(wú)機(jī)、有機(jī)和手性客體分子形成主-客體或超分子配合物，因此其在超分子化學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用。
[0004]臨床應(yīng)用表明，紫杉醇對(duì)卵巢癌、乳腺癌等有效，尤其對(duì)耐常規(guī)藥物的腫瘤取得了較好的療效。J0HNH0PKINS醫(yī)學(xué)院用紫杉醇分別為40例和34例卵巢下皮癌治療，總緩解率分別為30%和36%，治療后能自由走動(dòng)和從事輕體力活動(dòng)。TEXAS大學(xué)醫(yī)學(xué)院對(duì)25例乳腺癌治療，總緩解率56%。最近的研究也表明，紫杉醇有顯著的抗人肝癌活性。故紫杉醇的第一適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性卵巢癌，而第二適應(yīng)癥是難治性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此后，美國(guó)臨床醫(yī)學(xué)界陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了紫杉醇有不少令人感興趣的新用途。其中包括，與抗艾滋病藥物合用可治療卡波濟(jì)氏肉瘤，以及用于結(jié)腸癌、直腸癌、膀胱癌和乳癌等一系列的棘手腫瘤疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提出一種制備聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子抗癌藥物的方法。
[0006]本發(fā)明包括以下步驟:
1)制備聚γ環(huán)糊精(γ⑶Ρ):在NaOH水溶液中加入單體γ-環(huán)糊精(γ⑶)，機(jī)械攪拌下，再加入環(huán)氧氯丙烷(ΕΡ)，恒溫水浴攪拌反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行透析，取透析液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥得到產(chǎn)品γ⑶Ρ ；
2)制備γ⑶Ρ和紫杉醇(ΡΤΧ)包合物:按摩爾比1:1，將ΡΤΧ和γ⑶Ρ混合研磨均勻后，再加入去離子水，水浴條件下機(jī)械攪拌進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)后產(chǎn)物抽濾洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥，即得聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子(γ⑶Ρ-ΡΤΧ)。
[0007]本發(fā)明以上工藝步驟的優(yōu)點(diǎn)是:采用的儀器設(shè)備簡(jiǎn)單，制備成本低，操作過(guò)程簡(jiǎn)便，反應(yīng)過(guò)程所需材料低毒、無(wú)害，且可以有效的合成該超分子材料，獲得高純度的超分子材料。
[0008]進(jìn)一步地，本發(fā)明所述步驟1)中，NaOH水溶液中NaOH和單體γ -環(huán)糊精(γ⑶)的混合質(zhì)量比為0.1?1:1。該比例下合成的聚γ環(huán)糊精均勻可分散，產(chǎn)量相對(duì)較大。
[0009]所述步驟1)中，在超聲條件下，將NaOH溶解于去離子水中，形成NaOH水溶液，所述超聲條件是:50?55KHz。此超聲條件下，反應(yīng)物NaOH能均勻的分散在溶劑中，充分接觸，反應(yīng)完全。
[0010]所述步驟1)中，所述單體γ-環(huán)糊精(γ⑶)與環(huán)氧氯丙烷(ΕΡ)的混合體積比為
0.5:1。該比例下的環(huán)氧氯丙烷(ΕΡ)作為橋聯(lián)劑，對(duì)環(huán)糊精的聚合作用力較大。
[0011]所述步驟1)中，透析至溶液ρΗ=7.0。中性條件下更有利于合成所需材料。
[0012]所述步驟1)中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的水浴溫度控制在30?60°C。此溫度下有利于水分的蒸發(fā)。
[0013]所述步驟1)中，真空干燥的溫度在40?60 °C，干燥的時(shí)間為6?12 h。此溫度和時(shí)間范圍內(nèi)，水分得到較好的去除，且對(duì)產(chǎn)物無(wú)不良影響。
[0014]所述步驟2)中，研磨時(shí)間為20?30min?？墒箖煞N材料混合更充分，以利于包合。
[0015]所述步驟2)中，水浴溫度控制在30?60°C。該水浴條件下合成的聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子(γ⑶Ρ-ΡΤΧ)包合物分散均勻，包合產(chǎn)率高。
[0016]所述步驟2)中，攪拌反應(yīng)時(shí)間為15?20h。反應(yīng)更充分。
【附圖說(shuō)明】
[0017]圖1為yCD的分子式。
[0018]圖2為PTX的分子式。
[0019]圖3分別為γ CDP，ΡΤΧ和γ CDP-PTX的紅外圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020]—、為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
[0021]實(shí)施例1
1、制備聚γ環(huán)糊精(γ CDP):
準(zhǔn)確稱取7g的NaOH固體溶解于16mL的去離子水中，50?55KHz超聲分散，置于三口燒瓶中，待NaOH溶解之后，再加入8g (0.5mL)單體γ -環(huán)糊精(γ⑶)，機(jī)械攪拌下，加入
1.0mL環(huán)氧氯丙烷(EP)，30°C恒溫水浴攪拌12小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行透析至溶液pH=7.0，取透析液在30?60°C水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在40?60°C溫度下真空干燥6?12h，得到產(chǎn)品yCDP。
[0022]2、制備γ CDP和紫杉醇(ΡΤΧ)包合物:
將ΡΤΧ和γ rap按摩爾比1:1用瑪瑙研缽研磨20?30min，混合均勻，置于三口燒瓶中，加入50?100mL的去離子水，在25?65°C水浴條件下機(jī)械攪拌進(jìn)行反應(yīng)15?20h，將所得產(chǎn)物抽濾洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥，所得產(chǎn)品即為聚環(huán)糊精-紫杉醇超分子(γ CDP-PTX)。
[0023]實(shí)施例2
1、制備聚γ環(huán)糊精(γ cdp):
準(zhǔn)確稱取8g的NaOH固體溶解于20mL的去離子水中，50?55KHz超聲分散，置于三口燒瓶中，待NaOH溶解之后，再加入9g (1.0mL)單體γ -環(huán)糊精(γ⑶)，機(jī)械攪拌下，加入2.0mL環(huán)氧氯丙烷(EP)，30°C恒溫水浴攪拌15小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)產(chǎn)品透析至溶液pH=7.0，取透析液在30?60°C水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在40?60°C溫度下真空干燥6?12h，得到產(chǎn)品yCDP。
[0024]2、制備γ CDP和紫杉醇(PTX)包合物:
將PTX和γ rap按摩爾比1:1用瑪瑙研缽研磨20?30min，混合均勻，置于三口燒瓶中，加入50?100mL的去離子水，在30?60°C水浴條件下機(jī)械攪拌進(jìn)行反應(yīng)15?20h，將所得產(chǎn)物抽濾洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥，所得產(chǎn)品即為聚環(huán)糊精-紫杉醇超分子(γ CDP-PTX)。
[0025]實(shí)施例3
1、制備聚γ環(huán)糊精(γ cdp):
準(zhǔn)確稱取9g的NaOH固體溶解于20mL的去離子水中，50?55KHz超聲分散，置于三口燒瓶中，待NaOH溶解之后，再加入10g ( 2.0mL)單體γ -環(huán)糊精(γ⑶)，機(jī)械攪拌下，加入4.0mL環(huán)氧氯丙烷(EP)，30°C恒溫水浴攪拌24小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行透析至溶液pH=7.0，取透析液在30?60°C水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在40?60°C溫度下真空干燥6?12h，得到產(chǎn)品yCDP。
[0026]2、制備γ CDP和紫杉醇(PTX)包合物:
將PTX和γ rap按摩爾比1:1用瑪瑙研缽研磨20?30min，混合均勻，置于三口燒瓶中，加入50?100mL的去離子水，在25?60°C水浴條件下機(jī)械攪拌進(jìn)行反應(yīng)15?20h，將所得產(chǎn)物抽濾洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥，所得產(chǎn)品即為聚環(huán)糊精-紫杉醇超分子(γ CDP-PTX)。
[0027]二、產(chǎn)物驗(yàn)證:
如圖1、2分別為本發(fā)明涉及的γ-環(huán)糊精和紫杉醇的分子式，從分子式可以明顯看出，環(huán)糊精具有較大的空腔，可以將紫杉醇包合進(jìn)去。
[0028]如圖3所示，為本發(fā)明方法制備的γ -聚環(huán)糊精，γ -聚環(huán)糊精-紫杉醇超分子和紫杉醇的紅外表征圖，從圖3可以看出，隨著紫杉醇進(jìn)入γ-聚環(huán)糊精的空腔內(nèi)，相應(yīng)的紅外吸收峰發(fā)生藍(lán)移，說(shuō)明紫杉醇已經(jīng)成功進(jìn)入γ -聚環(huán)糊精的空腔內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子抗癌藥物的制備方法，其特征在于包含以下步驟: .1)制備聚γ環(huán)糊精:在NaOH水溶液中加入單體γ-環(huán)糊精，機(jī)械攪拌下，再加入環(huán)氧氯丙烷，恒溫水浴攪拌反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行透析，取透析液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥得到產(chǎn)品yCDP ； .2)制備γ⑶P和紫杉醇包合物:按摩爾比1:1，將PTX和γ⑶Ρ混合研磨均勻后，再加入去離子水，水浴條件下機(jī)械攪拌進(jìn)行反應(yīng)，將反應(yīng)后產(chǎn)物抽濾洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，真空干燥，即得聚環(huán)糊精-紫杉醇超分子。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，NaOH水溶液中NaOH和單體γ-環(huán)糊精的混合質(zhì)量比為0.1?1:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，在超聲條件下，將NaOH溶解于去離子水中，形成NaOH水溶液，所述超聲條件是:50?55KHz。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，所述單體γ-環(huán)糊精與環(huán)氧氯丙烷的混合體積比為0.5:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，透析至溶液ρΗ=7.0。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的水浴溫度控制在30?60°C。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中，真空干燥的溫度在40?60°C，干燥的時(shí)間為6?12 h。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，研磨時(shí)間為20?30mino9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，水浴溫度控制在30?60。。。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，攪拌反應(yīng)時(shí)間為15 ?20ho
【專利摘要】一種聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子抗癌藥物的制備方法，屬于超分子生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，先在NaOH水溶液中加入單體γ-環(huán)糊精，攪拌下，再加入環(huán)氧氯丙烷，恒溫水浴攪拌反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)透析、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、真空干燥，得到產(chǎn)品γCDP；再按摩爾比1:1，將PTX和γCDP混合研磨均勻后，再加入去離子水進(jìn)行反應(yīng)，然后抽濾洗滌、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、真空干燥，即得聚γ環(huán)糊精-紫杉醇超分子(γCDP-PTX)。本發(fā)明采用的儀器設(shè)備簡(jiǎn)單，制備成本低，操作過(guò)程簡(jiǎn)便，反應(yīng)過(guò)程所需材料低毒、無(wú)害，且可以有效的合成該超分子材料，獲得高純度的超分子材料。
【IPC分類】A61K47/48, A61K31/337, C08B37/16, A61P35/00
【公開號(hào)】CN105267975
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510650024
【發(fā)明人】刁國(guó)旺, 王世雙, 張旺, 梁秀, 丁佳怡, 黃怡新
【申請(qǐng)人】揚(yáng)州大學(xué)
【公開日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2015年10月10日