一種膽堿酯酶抑制劑xq528的鼻腔噴霧劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬西藥制劑領(lǐng)域，涉及一種治療阿爾茨海默癥的新型膽堿酯酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默癥（Alzheimer'sdisease,AD)為老年性癡呆最常見的類型，是一種進(jìn) 行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病。臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力 進(jìn)行性減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，該類疾病 的發(fā)病率日益上升。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國AD患病人數(shù)已超過500萬，預(yù)計(jì)到2050年， AD患者可達(dá)到2500萬。AD已成為人類健康和生存質(zhì)量的嚴(yán)重威脅，是日益嚴(yán)重的公共衛(wèi) 生問題。
[0003]AD的病理機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)理迄今尚未完全闡明。目前學(xué)術(shù)界主要有以下 幾種假說：Αβ級聯(lián)假說、tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能神經(jīng)元損傷假說、氧化應(yīng)激假 說、遺傳假說等。其中膽堿能神經(jīng)元損傷假說認(rèn)為，在AD的發(fā)病過程中，位于基底前腦區(qū)的 膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，乙酰膽堿（Ach)的合成、儲存、釋放減少，產(chǎn) 生了以記憶和識別功能障礙為主的多種AD臨床表征。
[0004]針對膽堿能損傷假說，AD治療的主要研究方向是強(qiáng)化膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。目前用來 改善膽堿能神經(jīng)功能的藥物主要分為四類：①Ach前體；②膽堿酯酶抑制劑；③乂受體激動(dòng) 劑；④Ach釋放調(diào)節(jié)劑。其中，膽堿酯酶抑制劑已得到充分證實(shí)能夠間接提高腦內(nèi)膽堿能水 平，改善老年癡呆的癥狀?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的AD治療藥物多為膽堿酯酶抑制劑，如他克林、多 奈哌齊、加蘭他敏、石杉堿甲、利斯的明。研究還發(fā)現(xiàn)，在大腦中，除了乙酰膽堿酯酶（AChE) 外，丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase,BuChE)也參與中樞膽堿能傳遞，隨著疾病的 進(jìn)展，其在腦內(nèi)的水平增加。如果藥物能同時(shí)抑制AChE和BuChE，就能更好地改善AD癥狀 (EurNeurol. 2002, 47(1) :64-70)。利斯的明作為第二代、非競爭性膽堿酯酶抑制劑，能同 時(shí)抑制AChE和BuChE，于2000年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療輕度和中度AD。
[0005]XQ528,即（-)-美普他酚苯氨基甲酸酯（結(jié)構(gòu)式見附圖1)，為一個(gè)新型膽堿酯酶抑 制劑。體外活性實(shí)驗(yàn)顯示，XQ528對AchE的抑制活性為利斯的明的172倍，對BuChE的抑 制活性為利斯的明的24倍。此外，它還具有抑制β-淀粉樣前體蛋白（APP)表達(dá)和β-淀 粉樣肽（Αβ)的產(chǎn)生以及抗炎等作用。這種多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)是現(xiàn)有膽堿酯酶抑制劑所不 具有的，表明XQ528是一個(gè)新型、強(qiáng)效的AD治療藥物。相關(guān)研究已申請一項(xiàng)中國發(fā)明專利 (【申請?zhí)枴?00710038209)。
[0006]但實(shí)踐顯示，所述的XQ528不穩(wěn)定，其在pH>6、加熱或酶存在條件下易水解為美普 他酚和苯胺，口服無效。鼻腔給藥是80年代后期發(fā)展起來的一種新型給藥途徑，具有吸收 快、使用方便和患者順應(yīng)性強(qiáng)等特點(diǎn)。與口服給藥相比，鼻腔內(nèi)酶的代謝作用遠(yuǎn)小于胃腸 道，且鼻腔給藥后藥物直接吸收入血，可避免肝臟的首過效應(yīng)；鼻腔中黏液的量少（成人每 天鼻液量為1. 5~2ml)，緩沖能力差，給藥后鼻腔pH主要由制劑pH決定，因此可通過調(diào)整 制劑pH為藥物最穩(wěn)定pH從而減少藥物在鼻腔中的降解。此外，鼻一腦直接轉(zhuǎn)運(yùn)通路的存 在，即藥物鼻腔給藥后可沿嗅通路和三叉神經(jīng)通路直接遞送入腦，有可能增加XQ528進(jìn)入 腦內(nèi)的藥量，更有利于其治療作用的發(fā)揮。因此，本申請的發(fā)明人擬提供一種膽堿酯酶抑制 劑XQ528的鼻腔噴霧劑，為臨床AD的治療提供新的干預(yù)方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供用于鼻腔給藥的XQ528的制劑，為臨 床AD的治療提供一個(gè)新的選擇。本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑能解決XQ528對熱、pH和 酶不穩(wěn)定、易被鼻纖毛清除的問題。
[0008] 本發(fā)明所述的鼻腔噴霧劑，其主藥XQ528為可藥用的鹽的形式，選自鹽酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽所組成的鹽的形式，優(yōu)選為鹽 酸鹽或酒石酸鹽形式。
[0009] 本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑，其中主藥XQ528的濃度為5μg/ml~50mg/ ml(以鹽表示），優(yōu)選為10μg/ml~25mg/ml(以鹽表示）。
[0010] 為了增加制劑在制備、貯存以及使用過程中的穩(wěn)定性，本發(fā)明所述的XQ528鼻腔 噴霧劑可加入下述一種或多種穩(wěn)定劑：環(huán)糊精、聚乙二醇、金屬離子螯合劑。
[0011] 本發(fā)明所述穩(wěn)定劑為環(huán)糊精，選自ct-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、環(huán)糊精、二甲 基-β-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、 麥芽糖基-β-環(huán)糊精中的一種或多種。更優(yōu)選的是，環(huán)糊精選自隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊 精（RM-β-⑶）、羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β⑶）、磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β⑶）、麥芽糖 基-β-環(huán)糊精（ΜΑ-β-⑶）中的一種或多種。所述環(huán)糊精的用量為0. 1~50% (w/v)，優(yōu) 選為 1 ~30% (w/v)。
[0012] 本發(fā)明所述穩(wěn)定劑為聚乙二醇（PEG)，選自PEG1000、PEG1450、PEG1500、PEG2000、 PEG3000、PEG4000、PEG6000中的一種或多種。所述聚乙二醇的用量為1~40% (w/v)，優(yōu) 選為 2%~30% (w/v)。
[0013] 為了避免金屬離子的催化氧化作用，本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑也可為金屬離子螯合 劑，包括乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽（依地酸鈣鈉）。EDTA-2Na 的用量為〇· 01~1% (w/v);依地酸鈣鈉的用量為0· 01~1% (w/v)。
[0014] 本發(fā)明所述的鼻腔噴霧劑可以是任意適合于XQ528鼻腔給藥的形式，包括水溶液 形式和即型凝膠形式。
[0015] -方面，本發(fā)明提供一種用于經(jīng)鼻給藥的XQ528溶液型噴霧劑。
[0016] 由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔的滯留時(shí)間僅為15~30min，在一定程度上 影響了藥物的吸收和療效。為減少鼻腔清除率，延長藥物滯留時(shí)間從而增加XQ528的吸收 量，本發(fā)明所述的XQ528鼻腔溶液型噴霧劑可加入下述一種或多種生物黏附劑：殼聚糖、纖 維素類衍生物、卡波姆（Carbopol)、聚乙烯醇（PVA)。優(yōu)選為殼聚糖和纖維素類衍生物。
[0017] 本發(fā)明所述生物黏附劑為殼聚糖，其分子量為5~500KDa，優(yōu)選為20~200KDa; 脫乙酰度為50 %~97%，優(yōu)選為70 %~95%。所述殼聚糖為選自由硝酸鹽、磷酸鹽、谷氨 酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽和乙酸鹽所組成的鹽的形式。殼聚糖還優(yōu)選為鹽酸鹽或谷 氨酸鹽的形式。所述殼聚糖的用量為〇. 1~5% (w/v)，優(yōu)選為0. 2~2% (w/v)。
[0018]本發(fā)明所述生物黏附劑為纖維素類衍生物，選自甲基纖維素（MC)、羧甲基纖維素 鈉（CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)中的一種或多種。MC的黏度為400mPa.s，用量為 0· 1%~2% (w/v) ;CMC-Na的黏度為 600 ~lOOOmPa.s，用量為 0· 1%~2% (w/v);HPMC的 黏度為 50 ~4000mPa.s，用量為(λ25%~2% (w/v)。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供的鼻腔噴霧劑也可為鼻腔即型凝膠形式的噴霧劑，其包括 離子敏感即型凝膠和溫度敏感即型凝膠。
[0020] 離子敏感型的鼻腔即型凝膠在體外是自由流動(dòng)的液體，而在鼻腔的離子環(huán)境下即 可形成澄明的凝膠。由下述的一種或多種親水凝膠材料制備而成：去乙?；Y(jié)冷膠、低酯 果膠（LMpectin)、海藻酸鈉、卡拉膠、文萊膠（welan)。其中去乙酰結(jié)冷膠的濃度為0. 1~ 1% (w/v)，低酯果膠的濃度為0.5~6% (w/v)，海藻酸鈉的濃度為0.2~7% (w/v)，卡拉 膠的濃度為〇. 3~8 % (w/v)，文萊膠的濃度為0. 1~10 % (w/v)。
[0021] 溫度敏感型的鼻腔即型凝膠在冷藏條件下是自由流動(dòng)的液體，而在（32-37)°C 體溫時(shí)可逆地形成澄明的凝膠。由下述的一種或多種親水凝膠材料制備而成：泊洛沙姆 407(PluronicF127)、泊洛沙姆 188(PluronicF68)、N-異丙基丙烯酰胺（NiPAAM)共聚物、 聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物（PEG/PLGA)、乙基羥乙基纖維素（EHEC)。其中泊洛沙姆407 的濃度為15-40% (w/w)，泊洛沙姆188的濃度為1-10% (w/w)，NiPAAM共聚物的濃度為 20-40% (w/v)，PEG/PLGA的濃度為 15-40% (w/v)，EHEC的濃度為 0· 1-2% (w/v)。
[0022] 本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑均加入其它藥劑學(xué)上有效的輔料，包括pH調(diào)節(jié) 劑、等滲調(diào)節(jié)劑和抑菌劑，其用量為藥劑學(xué)上所規(guī)定的常規(guī)用量。
[0023] 本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑，其中pH調(diào)節(jié)劑選自酸和緩沖溶液，包括鹽酸、酒 石酸、磷酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液。所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)鼻腔噴霧劑的 pH至3~6,優(yōu)選pH為3. 8~5. 5。
[0024] 本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑，其中等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、 山梨醇、硼酸、硼砂、氯化鉀、甘油中的一種或多種，加入后調(diào)節(jié)制劑的滲透壓在280~ 310m0smol/L〇
[0025] 本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑，其中抑菌劑選自羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲 醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞、苯扎氯胺、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鈉（鉀）中的 一種或多種。但必須要求抑菌劑不影響制劑的理化性質(zhì)，在抑菌濃度范圍內(nèi)不產(chǎn)生或僅產(chǎn) 生較小的、臨床可以接受的鼻黏膜刺激性和纖毛毒性。
[0026] 本發(fā)明所述的XQ528鼻腔噴霧劑可以采