/只/d)，lOmin后再鼻腔給予相應(yīng)劑量的無(wú)菌生理鹽水（20μL/ 只/d)。東莨菪堿組（陽(yáng)性對(duì)照）每天腹腔注射東莨菪堿溶液（lmg/kg)。連續(xù)給藥7天后 采用Morris水迷宮對(duì)大鼠行為學(xué)進(jìn)行訓(xùn)練及測(cè)試。圖7為大鼠上臺(tái)潛伏期測(cè)定結(jié)果，表明 鼻腔給予XQ528各制劑以及靜注XQ528溶液均可產(chǎn)生顯著的空間記憶改善作用，且上臺(tái)潛 伏期與生理鹽水組無(wú)顯著差異。
[0086] 實(shí)施例8 :
[0087] 行為學(xué)測(cè)試結(jié)束后，從每組隨機(jī)選6只大鼠處死，取全腦制備腦勻漿，采用堿性羥 胺比色法測(cè)定大鼠腦組織中的Ach含量，采用試劑盒測(cè)定乙酰膽堿酯酶（AChE)活力，結(jié)果 如表9所示，顯示鼻腔給予各處方均使AD模型大鼠腦中Ach水平顯著提高，AchE活力顯著 降低。
[0088] 表9Ach和AchE活力測(cè)定結(jié)果（η= 6)
[0089]
[0090] *Ρ〈0· 05,與東莨菪堿對(duì)照組有顯著差異。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述的制劑含下式所示的 XQ528和穩(wěn)定劑，W及藥劑學(xué)上有效的輔料；所述穩(wěn)定劑選自環(huán)糊精、聚己二醇或金屬離子 莖合劑中的一種或多種；2. 按權(quán)利要求1所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于，所述XQ528 為可藥用的鹽的形式，所述可藥用的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、酒石酸鹽、構(gòu)稼酸鹽、 乳酸鹽、氨漠酸鹽或甲礙酸鹽所組成的鹽的形式。3. 按權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在 于，所述的XQ528為鹽酸鹽或酒石酸鹽的形式。4. 按權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在 于，所述制劑含XQ528為5μg/ml~50mg/ml，W鹽表示。5. 按權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在 于，所述制劑含XQ528為10μg/ml~25mg/ml，W鹽表示。6. 按權(quán)利要求1所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的穩(wěn)定 劑為環(huán)糊精。7. 按權(quán)利要求6所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述環(huán)糊精， 選自α-環(huán)糊精、目-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基-目-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的目-環(huán)糊精、 居丙基-目-環(huán)糊精、礙了基離-目-環(huán)糊精、麥芽糖基-目-環(huán)糊精中的一種或多種。8. 按權(quán)利要求7所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述環(huán)糊 精，選自隨機(jī)甲基化的目-環(huán)糊精、居丙基-目-環(huán)糊精、礙了基離-目-環(huán)糊精、麥芽糖 基-目-環(huán)糊精中的一種或多種。9. 按權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在 于所述環(huán)糊精的用量為0. 1~50% (w/v)。10. 按權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在 于所述環(huán)糊精的用量為1~30% (w/v)。11. 按權(quán)利要求1所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的 穩(wěn)定劑為聚己二醇（PEG)，選自陽(yáng)G1000、陽(yáng)G1450、陽(yáng)G1500、陽(yáng)G2000、陽(yáng)G3000、陽(yáng)G4000、 PEG6000中的一種或多種。12. 權(quán)利要求11所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述聚己二 醇的用量為1~40% (w/v)。13. 權(quán)利要求12所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述聚己二 醇的用量為2%~30% (w/v)。14. 按權(quán)利要求1所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的穩(wěn)定 劑為金屬離子莖合劑，選自己二胺四己酸二鋼巧DTA-2化）和己二胺四己酸巧二鋼鹽（依地 酸巧鋼）。15. 按權(quán)利要求14所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的 邸TA-2化的用量為0. 01~1% (w/v);依地酸巧鋼的用量為0. 01~1% (w/v)。16. 按權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述的鼻腔噴霧劑為水溶液形式的噴霧劑。17. 按權(quán)利要求1所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的藥劑 學(xué)上有效的輔料為生物黏附劑。18. 按權(quán)利要求17所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的生 物黏附劑選自殼聚糖、纖維素類(lèi)衍生物、卡波姆（Carbopol)、聚己帰醇（PVA)中的一種或多 種。19. 按權(quán)利要求17所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的生 物黏附劑選自殼聚糖和纖維素類(lèi)衍生物中的一種或多種。20. 按權(quán)利要求18至19中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述殼聚糖的分子量為5~500邸a;脫己醜度為50%~97%。21. 按權(quán)利要求18至19中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述殼聚糖的分子量為20~200邸a;脫己醜度為70%~95%。22. 按權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述殼聚糖選自由硝酸鹽、磯酸鹽、谷氨酸鹽、乳酸鹽、巧樣酸鹽、鹽酸鹽或己酸鹽所組 成的鹽的形式。23. 按權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述殼聚糖為鹽酸鹽或谷氨酸鹽的形式。24. 按權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述殼聚糖的用量為0. 1~5% (w/v)。25. 按權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述殼聚糖的用量為0. 2~2% (w/v)。26. 按權(quán)利要求19所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述纖維 素類(lèi)衍生物選自甲基纖維素（MC)、駿甲基纖維素鋼（CMC-Na)、居丙基甲基纖維素（HPMC)中 的一種或多種。27. 按權(quán)利要求26所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的MC 的黏度為400mPa.S，用量為0. 1%~2% (w/v) ;CMC-Na的黏度為600~lOOOmPa.S，用量為 0. 1%~2% (w/v);HPMC的黏度為 50 ~4000mPa.S，用量為 0. 25%~2% (w/v)。28. 按權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述的鼻腔噴霧劑為即型凝膠形式的噴霧劑。29. 按權(quán)利要求1或28所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述 的藥劑學(xué)上有效的輔料為親水凝膠材料。30. 按權(quán)利要求29所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的親 水凝膠材料為離子敏感即型凝膠材料或溫度敏感即型凝膠材料。31. 按權(quán)利要求30所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述的離 子敏感即型凝膠材料選自去己醜化結(jié)冷膠、低醋果膠（LMpectin)、海藻酸鋼、卡拉膠、文萊 膠（welan)中的一種或多種；其中去己醜結(jié)冷膠的濃度為0. 1~1% (w/v)，低醋果膠的濃 度為0.5~6% (w/v)，海藻酸鋼的濃度為0.2~7% (w/v)，卡拉膠的濃度為0.3~8% (w/ V)，文萊膠的濃度為0. 1~10 % (w/v)。32. 按權(quán)利要求30所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述溫度 敏感即型凝膠材料選自泊洛沙姆407(PluronicF127)、泊洛沙姆188(PluronicF68)、N-異 丙基丙帰醜胺（NiPAAM)共聚物、聚己二醇-PLGA嵌段共聚物（PEG/PLGA)、己基居己基纖維 素巧肥C)中的一種或多種；其中泊洛沙姆407的濃度為15~40% (w/w)，泊洛沙姆188的 濃度為1~10% (w/w)，NiPAAM共聚物的濃度為20~40% (w/v)，PEG/PLGA的濃度為15~ 40% (w/v)，E肥C的濃度為 0. 1 ~2% (w/v)。33. 按權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征 在于所述的藥劑學(xué)上有效的輔料還包括抑調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑和抑菌劑。34. 按權(quán)利要求33所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述抑調(diào) 節(jié)劑選自酸和緩沖溶液，包括鹽酸、酒石酸、磯酸鹽緩沖液、酒石酸鹽緩沖液、構(gòu)稼酸鹽緩沖 液。35. 按權(quán)利要求34所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述抑調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)鼻用制劑的抑至3~6。36. 按權(quán)利要求34所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述抑調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)鼻用制劑的抑至3. 8~5. 5。37. 按權(quán)利要求33所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述等滲 調(diào)節(jié)劑選自氯化鋼、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、測(cè)酸、測(cè)砂、氯化鐘、甘油中的一種或多種，加 入后調(diào)節(jié)制劑的滲透壓在280~SlOmOsmol/Lo38. 按權(quán)利要求33所述的膽堿醋酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑，其特征在于所述抑菌 劑選自居苯醋類(lèi)、Η氯叔了醇、苯甲醇、苯己醇、醋酸洗必泰、硫柳隸、苯扎氯胺、苯甲酸、苯 甲酸鋼、山梨酸、山梨酸鋼（鐘）中的一種或多種。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種新型膽堿酯酶抑制劑XQ528的鼻腔噴霧劑。本發(fā)明制劑含XQ528、穩(wěn)定劑以及其它藥劑學(xué)上有效的輔料，制成水溶液形式和即型凝膠形式，以噴霧方式給藥。本發(fā)明制劑能提高XQ528的穩(wěn)定性，降低其水解，延長(zhǎng)藥物鼻腔滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物的鼻腔吸收；主要用于治療阿爾茲海默癥，改善阿爾茲海默癥患者記憶障礙、緩解病理癥狀。
【IPC分類(lèi)】A61K47/34, A61P25/28, A61K31/55, A61K9/06, A61K47/18, A61K47/40, A61K9/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105310982
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410373881
【發(fā)明人】張奇志, 查媛, 萬(wàn)旭, 錢(qián)勇, 仇綴百, 謝瓊, 蔣新國(guó)
【申請(qǐng)人】復(fù)旦大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年7月31日