鉤藤堿在制備改善血管內(nèi)皮功能障礙藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的新應(yīng)用，特別涉及鉤藤堿在制備改善血管內(nèi)皮功能障礙藥 物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管內(nèi)皮不僅是人體最大的內(nèi)分泌、旁分泌器官，還是許多活性物質(zhì)的靶器官， 在調(diào)節(jié)血管收縮舒張狀態(tài)、維持凝血及纖溶系統(tǒng)平衡、抑制血小板聚集、抑制炎性細(xì)胞與 血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附以及調(diào)控血管平滑肌生長等方面有重要生理功能。在許多病理狀 態(tài)時，上述功能發(fā)生異常改變，稱為血管內(nèi)皮功能障礙。血管內(nèi)皮作為血管壁與血液之 間的屏障，可選擇性地允許血液的部分物質(zhì)進(jìn)入血管壁。正是因為內(nèi)皮細(xì)胞所處的解 剖部位是一易損傷的功能性界面，各種損傷刺激和心血管危險因素均首先作用于血管 內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致功能的降低或紊亂，而吸煙、衰老、血脂異常、炎癥與感染、高同型半胱氨 酸、高血壓和糖尿病等均是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的危險因子，所以血管內(nèi)皮的完整和功 能的正常對于維持血流的通暢具有重要意義。內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生收縮因子（endothel-ium dependentcontractingfactor,EDCF)和舒張因子(endotheliumdependentrelax ingfactor，EDRF)。收縮因子包括：內(nèi)皮素-l(ET-l)、血管緊張素II(Angll)、血栓素 A2(TXA2);舒張因子包括：一氧化氮（NO)、前列環(huán)素（PGI2)、緩激肽（bradykinin，BK)、 內(nèi)皮依賴性超極化因子（EDHF)。
[0003] 高血壓是一種危害嚴(yán)重的常見病、多發(fā)病，血管內(nèi)皮功能障礙所致內(nèi)皮素 (endothelin-1，ET)/N0失衡在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后， 內(nèi)皮細(xì)胞釋放的很多活性物質(zhì)如凝血酶、腺苷二磷酸、三磷酸腺苷、5-羥色胺等舒血管物質(zhì) 釋放異常，破壞了自身調(diào)節(jié)體系平衡，使得ET合成增多、N0的合成和釋放減少，影響ET/ N0的協(xié)調(diào)狀態(tài)，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)紊亂，內(nèi)皮依賴性舒張功能下降、收縮功能增強(qiáng)，血管 壁結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致血壓升高。反之高血壓又可加重內(nèi)皮損傷，使內(nèi)皮功能障礙加劇，內(nèi) 皮素與N0間更趨于不平衡，加重高血壓的發(fā)展，形成惡性循環(huán)?？梢?，高血壓和內(nèi)皮細(xì) 胞功能障礙之間密切相關(guān)，互為因果，高血壓是內(nèi)皮損傷的始動因素之一，內(nèi)皮損傷程度 可反映高血壓患者病情嚴(yán)重程度。目前也有報道，在未合并其他心血管危險因素的早期高 血壓患者中，反應(yīng)性充血介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)較正常人顯著降低，而硝酸甘油 介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張較正常人無明顯變化，說明高血壓病人早期即有選擇性內(nèi) 皮依賴性血管舒張功能損害（文獻(xiàn)：GhiadoniL,HuangY，MagagnaA，etal.Effectof acutebloodpressurereductiononendothelialfunctioninthebrachialarteryof patientswithessentialhypertension.JHypertens, 2001，19:547 - 551.) 〇 因此，改善 內(nèi)皮功能對于治療高血壓，減輕高血壓引起的靶器官損害意義重大。
[0004] 高血壓的并發(fā)癥主要有冠心病、視網(wǎng)膜相關(guān)疾病、腦卒中和腎病等。近年的資料 表明，因高血壓造成腎臟損害而進(jìn)入慢性腎功能不全的患者人數(shù)呈逐年增多的趨勢。腎 臟既是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，同時又是高血壓損害的主要靶器官之一。腎臟有著豐富的 血管，極易受到高血壓的損害。腎功能的正常對于維持血壓的穩(wěn)定有著重要作用，腎功 能一旦受損，將使高血壓加重，高血壓又進(jìn)一步加重腎損害，如此形成惡性循環(huán)，最終 導(dǎo)致腎功能不全以及心、腦等重要臟器損害（文獻(xiàn)：林善鐵.腎臟與高血壓.中華內(nèi)科雜 志，19%，35:139 - 141.)。在高血壓情況下，血管內(nèi)皮承受著較高的壓力和切應(yīng)力，會 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷的血管內(nèi)皮會釋放細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子P、纖溶酶原激活 物抑制劑（PAI) 1，這些因素共同作用可導(dǎo)致腎臟受損、基質(zhì)纖維增生及組織硬化。有動物實 驗研究也顯示自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs)腎血管的內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能明顯受損。 (文獻(xiàn) 1:LiuL,LiuJ,WongWT,etal.Dipeptidylpeptidase4inhibitorsitagliptin protectsendothelialfunctioninhypertensionthroughaglucagon-likepeptide l-dependentmechanism.Hypertension2012 ;60 (3) :833-41.文獻(xiàn) 2:WangY,DongJ,Liu P,etal.GinsenosideRb3attenuatesoxidativestressandpreservesendothelial functioninhypertension.Britishjournalofpharmacology2014.) 〇 因此，非常有必 要開發(fā)一種既能控制高血壓，又能保護(hù)腎臟的藥物。
[0005] 鉤藤是一味廣泛應(yīng)用于治療高血壓的傳統(tǒng)中藥，也是用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病 的常用中草藥。鉤藤堿（Rhynchophylline，Rhy)是從鉤藤分離出的一種生物堿，是鉤藤的 主要有效成分之一，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0006]
[0007] 鉤藤堿能否改善高血壓引起的腎臟損傷，能否改善腎臟血管內(nèi)皮舒張功能障礙， 目前尚未見任何報道。
[0008] 本發(fā)明通過鉤藤堿對自發(fā)性高血壓大鼠（SHRs)的腎動脈進(jìn)行了長時間給藥，應(yīng) 用多通道的小血管張力測定儀評估了鉤藤堿對腎動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張的改善作用， 并應(yīng)用蛋白質(zhì)免疫印跡法和N0檢測試劑盒檢測了鉤藤堿是通過何種途徑發(fā)揮改善高血壓 引起的腎臟血管內(nèi)皮舒張功能障礙作用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明涉及鉤藤堿的新應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明所述的新應(yīng)用，主要包括鉤藤堿在制備改善與血管內(nèi)皮功能障礙藥物中的 應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明所述的新應(yīng)用，其中所述的改善血管內(nèi)皮功能障礙是指改善血管內(nèi)皮舒張 功能障礙。
[0012] 本發(fā)明所述的新應(yīng)用，所述藥物改善的是腎臟血管內(nèi)皮舒張功能障礙。
[0013] 本發(fā)明所述的新應(yīng)用，所述藥物改善的是高血壓引起的腎臟血管內(nèi)皮舒張功能障 礙。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，所述藥物的作用是通過激活Src-PI3K/Akt-eN0S通路增加eNOS活性 而實現(xiàn)的。
[0015] 本發(fā)明所述藥物適宜以藥物組合物的形式應(yīng)用。這類組合物可以以常規(guī)方式與一 種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合使用。若有可能在治療上將鉤藤堿作為原料藥 給藥。
[0016] 本發(fā)明的藥物組合物，在使用時可以根據(jù)需要制備成藥物制劑形式，如口服制劑 形式，注射劑形式，陰道或肛門栓劑形式等。
[0017] 本發(fā)明的藥物組合物在制備成藥物制劑時，根據(jù)需要可以加入藥學(xué)上可接受的載 體。
[0018] 本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，其中鉤藤堿作為藥 物活性成分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.01-99. 99%，其余為藥物可接受的載 體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑 的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。
[0019] 本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、 薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸 劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴 劑、滴丸劑、貼劑。
[0020] 本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充 劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進(jìn)行包衣。
[0021] 適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬 脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用 的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那 些組合物中。
[0022] 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑， 或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含 有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠