苦參素及其衍生物作為制備治療皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種苦參素及其衍生物作為制備治療皮膚淋巴增生相 關(guān)性疾病藥物中的應(yīng)用。所述藥物為苦參素(氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿)或其藥學(xué)上可 接受形式或其衍生物以及含有該藥物的藥盒。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，細(xì)胞與分子生物學(xué)等知識(shí)和技術(shù)的迅速發(fā)展，對(duì)淋巴網(wǎng)狀組織細(xì)胞的細(xì) 胞來(lái)源和成分有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。目前認(rèn)為它主要由淋巴細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié) 效應(yīng)（mononuclearphagocyteandimmunoregulatoryeffector，M_PIRE)系統(tǒng)的細(xì)胞以 及各種支架性細(xì)胞組成，其中包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、組織細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞等。已知淋巴 細(xì)胞不僅在類(lèi)型上有T細(xì)胞和B細(xì)胞之分，而且各類(lèi)細(xì)胞又有亞型。單核細(xì)胞主要在血液 里。組織細(xì)胞大部分來(lái)源于血中單核細(xì)胞。M-PIRE系統(tǒng)的細(xì)胞具有吞噬或免疫效應(yīng)功能。 吞噬細(xì)胞包括游離的組織細(xì)胞和固定的組織細(xì)胞，具有吞噬、分泌細(xì)胞因子和遞呈抗原的 作用。免疫效應(yīng)細(xì)胞包個(gè)人括樹(shù)突狀網(wǎng)狀細(xì)胞、交指狀網(wǎng)狀細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和Langerhans 細(xì)胞等。這些細(xì)胞具有HLA-DR抗原和白細(xì)胞共同抗原（LCA)等，可以處理抗原。樹(shù)突狀網(wǎng) 狀細(xì)胞和交指狀網(wǎng)狀細(xì)胞分別與B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞相互作用。綜上所述，淋巴網(wǎng)狀 組織的各種組成細(xì)胞既有其各自的特殊功能，且彼此之間有相互協(xié)作共同完成機(jī)體的免疫 功能，以保持機(jī)體的正常生理狀態(tài)。因此淋巴網(wǎng)狀組織實(shí)際上是一種免疫器官。皮膚是淋 巴網(wǎng)狀組織的一個(gè)組成部分，可以發(fā)生皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病。這類(lèi)疾病的病因及發(fā)病 機(jī)制尚未闡明，在一些因素的作用下，如持續(xù)的抗原刺激EB病毒等作用下，使得機(jī)體發(fā)生 免疫反應(yīng)，持續(xù)的抗原刺激使得部分免疫出現(xiàn)持續(xù)的活化狀態(tài)，部分出現(xiàn)免疫逃逸等，從而 促使發(fā)生淋巴增生相關(guān)性疾病。
[0003] 皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病在治療上根據(jù)其細(xì)胞類(lèi)型、良惡性及分期等有多種治療 方案。包括激素、維A酸類(lèi)藥物、化學(xué)療法、免疫治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、放療、光療、光化學(xué) 療法及光動(dòng)力治療。但此類(lèi)疾病常對(duì)治療抵抗，易于復(fù)發(fā)加重。且藥物副作用大。如蕈樣 肉芽腫（MF)治療包括(一）皮膚靶向治療1、外用糖皮質(zhì)激素：其作用機(jī)制主要包括誘導(dǎo)腫 瘤T細(xì)胞凋亡，以降低腫瘤負(fù)荷，并可通過(guò)減少郎格漢斯細(xì)胞數(shù)量，從而減少對(duì)腫瘤T細(xì)胞 的刺激；2、外用氮芥；3、卡莫司??；4、外用維A酸類(lèi)藥物；5、PUVA、UVB、全身電子束照射、淺 層X(jué)線(xiàn)照射等。（二)系統(tǒng)治療1、化學(xué)治療單藥物化療如甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥等可用于治 療中晚期MF，聯(lián)合化療常加劇免疫失衡，較少應(yīng)用。MF對(duì)化學(xué)治療相當(dāng)?shù)挚梗徑馄诙蹋?、 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑如干擾素、維A酸類(lèi)藥物、RXR選擇性維A酸、地尼白介素等。（三）其他治 療1、免疫治療，如阿來(lái)組單抗。2、體外光化學(xué)療法。
[0004] 苦參素具有具有直接抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)分化和凋亡作 用、抗病毒殺菌作用、抗缺氧、擴(kuò)血管、降血脂、抗心律失常、鎮(zhèn)靜、解熱、降溫、改善血液流變 學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，氧化苦參堿具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫的作用；消化系 統(tǒng)，具有抗肝損傷作用，有效保護(hù)肝細(xì)胞；氧化苦參堿具有抗腫瘤作用，能有效抑制人肝癌 細(xì)胞株IfepG2的增殖，并具有直接殺傷作用；心血管系統(tǒng)，氧化苦參堿具有抗缺氧、擴(kuò)血管、 降血脂、抗心律失常等作用。氧化苦參堿的直接抗炎作用：苦參堿是有激素樣作用而無(wú)激 素副作用的強(qiáng)力抗炎藥；氧化苦參堿的免疫調(diào)節(jié)作用：氧化苦參堿具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作 用，可通過(guò)對(duì)宿主的抗體水平、免疫細(xì)胞的變化、細(xì)胞因子及其它炎性調(diào)節(jié)因子的影響發(fā)揮 其抗炎作用；抗腫瘤機(jī)制：氧化苦參堿有抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)分化和凋亡作用；氧化苦參堿 的抗病毒殺菌作用：氧化苦參堿具有直接的抗病毒殺菌活性，而且殺菌譜較廣。苦參素(氧 化苦參堿、苦參堿）的直接抗炎作用可抑制皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病炎癥反應(yīng)，抗病毒殺菌 作用可治療由EB病毒持續(xù)刺激引發(fā)的皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病，針對(duì)皮膚淋巴增生相關(guān) 性疾病發(fā)病的病因病機(jī)，氧化苦參堿可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制細(xì)胞的增殖，有效防止皮膚淋巴 增生相關(guān)性疾病的發(fā)生。
[0005] 本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)，提供了對(duì)于皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病具有毒副作用低的全新藥 物，及其制備用于治療皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病中的應(yīng)用。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本項(xiàng)發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，苦參素或其衍生物可提供特別有益的治療皮 膚淋巴增生相關(guān)性疾病作用，而沒(méi)有觀(guān)察到明顯的副作用。而這種藥物特別適合用于治 療皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病包括蕈樣肉芽腫、Paget網(wǎng)狀細(xì)胞增生病、⑶30+淋巴增生性 病、退行性不典型組織細(xì)胞增生病、種痘樣皮膚淋巴細(xì)胞增生癥、慢性光化性皮炎、皮膚淋 巴細(xì)胞性浸潤(rùn)、假性淋巴瘤、皮膚漿細(xì)胞增多癥、皮膚炎性假瘤、肥大細(xì)胞增生癥、郎格漢斯 細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、未定類(lèi)細(xì)胞組織細(xì)胞增生病、黃色肉芽腫、良性頭部組織細(xì)胞增生 病、泛發(fā)性發(fā)疹性組織細(xì)胞瘤、進(jìn)行性結(jié)節(jié)性組織細(xì)胞增生病、丘疹性黃瘤、播散性黃瘤、 Rosai-Dorfman病的治療。這種藥物還可聯(lián)合現(xiàn)有的治療技術(shù)如：激素、維A酸類(lèi)藥物、化 學(xué)療法、免疫治療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、放療、光療、光化學(xué)療法及光動(dòng)力治療。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種治療皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病的藥物，所屬藥物給予藥 學(xué)上可接受量的，或者藥物有效劑量苦參素(氧化苦參堿、苦參堿）或其衍生物，尤其是藥物 可接受形式或其藥用鹽。
[0009] 苦參素或其衍生物含量為5(T3000mg，進(jìn)一步優(yōu)選為10(T2000mg，更優(yōu)選為 500~1500mg。
[0010] 給藥包括給予苦參素或其衍生物。本發(fā)明給出的苦參素或其衍生物藥物標(biāo)量，是 關(guān)于化合物本身給出的，例如l〇〇mg鹽酸鹽形式的苦參素是指含有50mg苦參素的鹽酸鹽 量。
[0011] 本發(fā)明中，所述藥物可以通過(guò)將上述含量范圍的苦參素或其衍生物于適量藥學(xué)上 可接受形式與可接受的載體混合后，按照常規(guī)的藥物制劑的制備方法加以制備。
[0012] 苦參素或其衍生物是分別以其藥學(xué)上可接受的形式(包括藥學(xué)上可接受的鹽、酯 和溶劑化物。）作為藥物活性劑給藥的。本發(fā)明的苦參素或其衍生物包括苦參素、氧化苦參 堿、苦參堿、異苦參堿或其可藥用鹽(包括鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽以及各 種氨基酸鹽)。
[0013] 可以將所述藥物按所述質(zhì)量配比并加入相應(yīng)輔料，制成適合口服給藥、注射給藥、 經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜吸收給藥或其他劑型的制劑形式。所述藥物可以制備成大或小容量的注 射劑、凍干粉針、無(wú)菌粉分裝等制劑形式，也可以是片劑、膠囊、粉劑、滴丸、微丸、顆粒、錠 劑、栓劑、口服液或無(wú)菌胃腸外溶液或懸液制劑形式或其他劑型如乳劑、膏劑等?？诜后w 制劑可以是乳劑、糖漿等形式，也可以作為干燥產(chǎn)品存在，使用前再用水或其他合適載體重 新構(gòu)成。輔料包括(并不限于)生理上可接受的藥用賦形劑及藥用輔料。其中藥用輔料包括 氯化鈉、甘露醇、聚維酮K30、葡萄糖、乳糖中的一種或幾種及其組合。
[0014] 為了達(dá)到給藥的一致性，本發(fā)明優(yōu)選為單劑形式。
[0015] 用于口服給藥的，可含有藥學(xué)上常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明 膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇等；填充劑，例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸等；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、聚乙二醇等；崩解 劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑，如 十二烷基硫酸鈉等；懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素、硬酯酸鋁凝膠或氫化食用酯等；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、阿拉伯膠 等；無(wú)水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、餾化椰子油、或油性酯；防腐劑，例如對(duì)羥基苯 甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等；矯味劑和甜味劑，如甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷 醇、桔子香精等；還可加著色劑等。制備方法采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法。
[0016] 對(duì)于胃腸外給藥，特別是注射劑，可利用活性組分分別于無(wú)菌載體制備單位液體 劑型，并根據(jù)所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備液體時(shí)，可以將活性成分溶解于 注射用水并過(guò)濾滅菌，之后灌注到容器中密封保存。有利的是，為了適合靜脈注射可以加入 注射劑常用的輔助劑諸如防腐劑、緩沖劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、滲透調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、抗 氧劑等。
[0017] 另外還可按照常規(guī)方法將藥物中的單味活性制劑或藥物組合制成緩控釋制劑，如 緩釋微丸或控釋微丸。
[0018] 所述藥物優(yōu)選以與相關(guān)日劑量適宜的量制成單位劑量?？梢悦刻旖o藥1飛次，但 最優(yōu)選每天給藥1次(注射給藥）或3次（口服給藥及外用給藥)。
[0019] 根據(jù)給藥方式及制劑要求的不同，該藥物物中苦參素和或其衍生物含量之和可以 是總量的〇· 1%~99· 9%。
[0020] 本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明，苦參素或其衍生物治療皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病效果 顯著，毒副作用輕微。
[0021]
【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下我們結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方 案，并非用于限定本發(fā)明。
[0023] 實(shí)施例1 氧化苦參堿對(duì)小鼠急性毒性作用的比較 昆明小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組及受試藥物組，每組十支，雌雄各半。除正常對(duì)照組外， 受試藥物組分別腹腔注射（ip)大劑量氧化苦參堿一次，連續(xù)觀(guān)察7天，記錄動(dòng)物的死亡時(shí) 間及死亡數(shù)。
[0024] 結(jié)果顯示，氧化苦參堿的劑量為950mg/kg時(shí)，具有較大毒性，10只小鼠中9支死 亡。
[0025]表氧化苦參堿、甘草酸及其組合物（ip-次）對(duì)小鼠急性毒性作用的比較
備注："苦":表示氧化苦參堿。
[0026] 實(shí)施例2 氧化苦參堿治療一例早期蕈樣肉芽腫臨床觀(guān)察 1資料和方法 1.1臨床資料患者，辛X