br>[0051] (9)采用聚氯乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述美索舒利片劑進(jìn)行包裝。
[0052] 由此，能夠快速有效地制備獲得前面所述的美索舒利片劑，制備工藝簡(jiǎn)單，操作方 便，且制備獲得的美索舒利片劑質(zhì)量穩(wěn)定，崩解速度快，溶出度高。
[0053] 特別需要指出的是，將美索舒利和乳糖進(jìn)行微粉化，能夠使得難溶性的美索舒利 充分的分散在親水性的乳糖中，然后再與其他輔料混合，采用這種方法制成的美索舒利片 劑，其溶出度可以顯著得到改善。此外，將交聯(lián)聚維酮通過兩次添加（即內(nèi)加法和外加法） 到藥物混合物中，外加崩解劑可以促進(jìn)顆粒的崩解，內(nèi)加崩解劑則能加快顆粒的分散，此方 法可以達(dá)到使用較少的崩解劑保持較好的溶出的效果，不僅可以節(jié)約成本，同時(shí)能夠加快 顆粒的崩解和分散，有利于提高溶出度。
[0054] 由本發(fā)明所制備得到的美索舒利片（薄膜衣片），其性狀、硬度、脆碎度、片重差異 均符合要求，且溶出度較高，且均能達(dá)到90%，符合要求。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，美索舒利片劑的10天影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明：美索舒利片 劑在高溫、高濕、光照下放置10天，含量、有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著性變化，質(zhì)量基本穩(wěn)定，表明，處 方科學(xué)可行，工藝合理、重現(xiàn)性好。但高濕10天片劑表面有輕微吸潮，溶出度有所下降，提 示選擇包裝時(shí)要注意防潮。因此，產(chǎn)品需要密封干燥處貯存。
[0056] 進(jìn)一步的，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明所述美索舒利片劑的內(nèi)包材進(jìn)行選擇， 采用聚氯乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述美索舒利片劑進(jìn)行包裝。由此，密封性較好，能 夠有效防止美索舒利片劑吸潮，能有效保證本品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，有利于美索舒利片劑的長(zhǎng) 期儲(chǔ)存。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0057] 1、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，通過采用微晶纖維素和乳糖的組合作為填充劑，不僅藥 物可壓性好，崩解速度快，溶出度高，且可提高片劑的硬度和片面的光潔度，加快美索舒利 片劑的崩解，從而提高美索舒利的溶出度，且乳糖親水性較好，能夠進(jìn)一步有效改善美索舒 利的溶解性。
[0058] 2、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，在原輔料的前處理上，先將美索舒利和填充劑混合進(jìn)行 微粉化后，能夠使得難溶性的美索舒利充分的分散在親水性的填充劑如乳糖中，然后再與 其他輔料混合，采用這種方法制成的美索舒利片劑，其溶出度可以顯著得到改善。
[0059] 3、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，通過內(nèi)外加法添加崩解劑，不僅可以減少崩解劑的使用 量，節(jié)約成本，同時(shí)，外加崩解劑可以促進(jìn)美索舒利片劑的崩解，內(nèi)加崩解劑能夠促進(jìn)崩解 顆粒的分散，能夠顯著改善美索舒利片劑的溶出效果。
[0060] 4、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，壓片時(shí)將片重控制在理論片重±5%范圍內(nèi)，硬度控制在 5~7kg。由此，獲得的美索舒利片劑外觀、片重等符合要求，且崩解速度快，溶出度高。
[0061] 5、根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，控制包衣增重為美索舒利片芯質(zhì)量的3. 0~3. 5%，既能 滿足美索舒利片劑的外觀要求，又不影響美索舒利片劑的崩解時(shí)間和溶出度，還能起到較 好的遮光效果。
[0062] 6、利用本發(fā)明的該方法，能夠快速有效地制備獲得前面所述的美索舒利片劑，制 備工藝簡(jiǎn)單，操作方便，易于控制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，同時(shí)制備獲得的美索舒利片劑崩解 速度快，溶出度高，且質(zhì)量穩(wěn)定，副作用小，能夠有效用于治療炎癥、鎮(zhèn)痛或止痛。
【具體實(shí)施方式】
[0063] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā) 明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文 獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，除 美索舒利原料為自制外，其它輔料均為可以通過市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0064] 實(shí)施例1 :主藥與輔料相互作用實(shí)驗(yàn)
[0065] 在本實(shí)施例中，為了考察主藥與處方中所選輔料之間是否有相互作用， 以及制劑過程中晶型是否有改變，采用液相色譜法（按照中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng) 201310476323. 3 (CN103553984A)實(shí)施例8公開的美索舒利HPLC檢測(cè)方法）對(duì)所選的輔料 與主藥之間的相互作用進(jìn)行了研究。
[0066] 具體的，將單獨(dú)輔料、主藥與每一種單獨(dú)輔料的混合物，主藥與所有輔料的混合物 分別在影響因素條件下放置10天，比較0天及10天后，混合物的性狀、有關(guān)物質(zhì)及含量的 變化。
[0067] 1、供試品的制備
[0068] 原料藥（美索舒利）的批號(hào)：101217批（人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司自制，純度 99. 8% )，先將美索舒利原料藥過60目篩，各輔料均過80目篩。
[0069] 1號(hào)樣品：主藥與微晶纖維素（質(zhì)量比1: 5)混合物；
[0070] 稱取0.1 g美索舒利原料藥與0. 5g微晶纖維素，過60目篩混合3次，編號(hào)①
[0071] 2號(hào)樣品：主藥與乳糖（質(zhì)量比1:5)混合物；
[0072] 稱取0.1 g美索舒利原料藥與0. 5g乳糖，過60目篩混合3次，編號(hào)②
[0073] 3號(hào)樣品：主藥與聚維酮K30 (質(zhì)量比5:1)的混合物
[0074] 稱取0. 5g美索舒利原料藥與0.1 g聚維酮K30,過60目篩混合3次，編號(hào)③
[0075] 4號(hào)樣品：主藥與交聯(lián)聚維酮（質(zhì)量比5:2)混合物
[0076] 稱取0. 5g美索舒利原料藥與0. 2g交聯(lián)聚維酮，過60目篩混合3次，編號(hào)④
[0077] 5號(hào)樣品：主藥與硬脂酸鎂（質(zhì)量比20:1)的混合物
[0078] 稱取2g美索舒利原料藥與0.1 g硬脂酸鎂，過60目篩混合3次，編號(hào)⑤
[0079] 6號(hào)樣品：主藥與混合輔料（質(zhì)量比1:5)混合物；
[0080] 稱取稱取0.1 g美索舒利原料藥與0. 5g混合物（其中乳糖0. 23g+微晶纖維素 0. 23g+交聯(lián)聚維酮0. 04g)，過60目篩混合3次，編號(hào)⑥
[0081] 2、試驗(yàn)方法
[0082] 將上述1-6號(hào)樣品分別置于高溫、高濕及光照條件下10天，比較0天及10天后， 混合物的性狀、有關(guān)物質(zhì)及含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0083] 其中，雜質(zhì)1為中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)CN103553984A所公開的式I所示化合物，其結(jié) 構(gòu)式如下：
[0085] 表1主藥與輔料相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0086]
[0088] 3、結(jié)論
[0089] 1~6號(hào)樣品在高溫、高濕及光照條件下放置10天后的測(cè)定結(jié)果，與0天相比較， 性狀、含量未有明顯變化，雜質(zhì)1沒有增加趨勢(shì)，且沒有產(chǎn)生新的雜質(zhì)，結(jié)果表明，各輔料與 主藥之間相容性良好，美索舒利與各輔料之間沒有相互作用。
[0090] 實(shí)施例2 :美索舒利片的處方研究
[0091] 由于主藥美索舒利幾乎不溶于水，且主藥量也較大，因此，處方工藝的難點(diǎn)在于提 高本品的溶出度。在本實(shí)施例中，對(duì)規(guī)格為50mg/片的美索舒利片劑的處方進(jìn)行了研究，具 體而言，由于美索舒利原料藥水溶性及流動(dòng)性均差，考慮加入水溶性輔料及崩解劑促進(jìn)溶 出，設(shè)計(jì)了 9個(gè)處方，見表2。
[0092] 表2不同的處方設(shè)計(jì)
[0094] 注：在粘合劑的配制上，羥丙甲纖維素需加純化水配制成4%的羥丙甲纖維素水 溶液（〖/^)，聚維酮1(30需加純化水配制成8%的聚維酮1(30水溶液（8/8)。
[0095] 按表1中的處方，采用濕法制粒工藝，先制備得到美索舒利片芯，測(cè)定溶出度， [0096] 制備方法具體如下：
[0097] (1)原輔料前處理：將主藥（美索舒利）、各輔料分別粉碎后，主藥過60目篩，輔料 過80目篩，備用；
[0098] ⑵配粘合劑：
[0099] 當(dāng)處方中的粘合劑選擇聚維酮K30 (PVPK30)時(shí)，稱取8克聚維酮K30于燒杯中，加 純化水92克，攪拌至澄清，得8 %聚維酮K30水溶液I，備用；
[0100] 當(dāng)處方中的粘合劑選擇羥丙甲纖維素時(shí)，稱取4克羥丙甲纖維素于燒杯中，加純 化水96克，攪拌至澄清，得4 %羥丙甲纖維素水溶液I，備用；
[0101] (3)混合：稱取處方量的主藥、填充劑混合均勻后，再加入崩解劑交聯(lián)聚維酮 (PVPP)混合均勻，得混合物II ;
[0102] (4)制軟材及制粒：將處方量的粘合劑水溶液I加入混合物II中，制成軟材，將所 得軟材過18目不銹鋼篩制粒，得濕顆粒；
[0103] (5)干燥：將步驟⑷中所得到的藥物濕顆粒于60°C ±5°C下干燥約2h ;
[0104] (6)整粒：將經(jīng)過干燥的藥物顆粒過18目不銹鋼篩整粒，得干顆粒；
[0105] (7)總混：干顆粒中加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，得總混顆粒；
[0106] (8)壓片：根據(jù)總混顆粒所測(cè)得含藥量，計(jì)算理論片重，將壓片機(jī)調(diào)整到適宜的填 充量，控制壓力使片劑硬度在5~7kg以內(nèi)，壓片即得。
[0107] 溶出度測(cè)定：
[0108] 按中國(guó)藥典2010版溶出度項(xiàng)下的測(cè)定方法，測(cè)定上述9個(gè)處方在溶出介質(zhì)中45 分鐘的溶出度，其中溶出介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液（氫氧化鈉2. 30g，磷酸二氫鉀7. 65g，加水使 溶解為1000ml，用磷酸調(diào)pH至8. 8)，溶出度測(cè)定結(jié)果見表3。
[0109] 表3各片劑處方的溶出度對(duì)比
[0111] 從溶出結(jié)果看，所設(shè)計(jì)的9個(gè)處方在溶出介質(zhì)中45分鐘的溶出度顯示，較優(yōu)的處 方為處方1、處方4、處方8。由于美索舒利水溶性差，而羥丙甲纖維素有阻溶作用，可能會(huì)在 樣品留樣期間影響溶出度，加之其在水中完全溶脹所需時(shí)間較長(zhǎng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，因此 不優(yōu)選其作為粘合劑。但由于前期實(shí)驗(yàn)研究表明：?jiǎn)为?dú)以乳糖為填充劑時(shí)，工業(yè)大生產(chǎn)會(huì)出 現(xiàn)裂片現(xiàn)象，所以本發(fā)明在稀釋劑的輔料選擇上不單獨(dú)選用乳糖。但是由于作為填充劑的 乳糖水溶性好，而微晶纖維素不僅能作為填充劑，而且具備崩解劑的性能，選取乳糖和微晶 纖維素二者的組合同時(shí)作為稀釋劑（在本文中，"填充劑"和"稀釋劑"可以互換使用），可 達(dá)到好的溶出效果。
[0112] 故本研究確定以處方1為基礎(chǔ)，進(jìn)一步考察篩選填充劑的最佳比例和用量、粘合 劑的濃度，以及改進(jìn)崩解劑的添加方式，對(duì)處方和制劑工藝進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化。
[0113] 實(shí)施例3 :50mg規(guī)格的美索舒利片處方及工藝優(yōu)化
[0114] 本研究根據(jù)中國(guó)藥典2010版對(duì)片劑的劑型要求，參照CDE頒布的《化學(xué)藥物制劑 研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合片劑的特點(diǎn)，以性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)間、溶出度等為考 察指標(biāo)，對(duì)本品處方所使用輔料的種類和用量進(jìn)行進(jìn)一步的篩選。
[0115] (1)稀釋劑的篩選
[0116] 在實(shí)施例2中處方1的基礎(chǔ)上，調(diào)整乳糖和微晶纖維素的比例和用量，考察稀釋劑 不同比例及用量對(duì)壓片成形性和溶出度的影響，具體如下：
[0117] 按照表4所示處方及實(shí)施例2中所述的制備方法，以1000片/批的批量進(jìn)行制粒、 壓片，然后測(cè)定制備獲得的美索舒利片劑的硬度、脆碎度、崩解時(shí)間和溶出度，篩選填充劑。 結(jié)果見表4。
[0118] 其中處方10-處方14中，粘合劑的配制方法為：稱取8克聚維酮K30于燒杯中，加 純化水92克，攪拌至澄清，得8%聚維酮K30水溶液。
[0119] 表4填充劑的篩選處方及測(cè)定結(jié)果
[0122] 由表4的結(jié)果可以看出，上述5個(gè)處方中，處方12中由于乳糖所占比例較大、微晶 纖維素所占比例較小，導(dǎo)致崩解性能稍差，溶出度稍低，而處方1〇、11、13、14的崩解和溶出 度均較好，其溶出度均能達(dá)到80%以上，故選擇乳糖和微晶纖維素的質(zhì)量比為（0.25~3): 1，其中處方10所得的溶出度最好、且崩解時(shí)間適中，故優(yōu)選乳糖和微晶纖維素的最佳質(zhì)量 比為0. 5 :1。
[0123] (2)粘合劑用量的選擇
[0124] 選取聚維酮K30作為粘合劑，并配制不同濃度的水溶液對(duì)其粘合效果進(jìn)行了比較 研究，考察粘合劑的用量對(duì)美索舒利片劑的影響，具體如下：
[0125] 按照表5所示的處方以及實(shí)施例2中的制備方法，制備獲得美索舒利片劑，制備過 程中觀察美索舒利軟材和顆粒的情況，并測(cè)定制備獲得的美索舒利片劑的硬度、脆碎度、崩 解時(shí)間和溶出度，處方及測(cè)定結(jié)果見表5，
[0126] 其中，表5所示處方為制備1000片美索舒利片劑的原輔料用量。
[0127] 其中，在處方15中，粘合劑的配制方法為：稱取4克聚維酮K