使用貝那利珠單抗改善哮喘癥狀的方法
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[0002] 全世界有超過3億人患有哮喘。盡管使用了長效支氣管擴張藥和吸入用皮質類固 醇，但是哮喘仍然是全球發(fā)病率的主要來源。（馬索利(Masoli)M等人，變態(tài)反應(Al lergy) 59:469-78(2004))。
[0003] 已經報道了盡管在出院時使用全身性類固醇，但急性哮喘惡化后的復發(fā)在12周時 介于41 %至52%的范圍內（萊德利(Lederle)F等人，內科學文獻(Arch Int Med) 147:2201-03(1987))。由于嚴重的難治病或不能和/或不愿意配合醫(yī)學治療，已經證明這些患者的管 理存在問題。在入院患者（其中一些患有幾乎致命的哮喘）的一個研究中，在出院7天后， 50%不配合繼續(xù)使用全身性皮質類固醇(克里斯南(Krishnan)J等人，美國呼吸與危重監(jiān)護 雜志(AJRCCM) 170:1281-85(2004))。許多因素可能造成不依從，包括難以獲得常規(guī)質量的 醫(yī)療服務(特別是在市中心），缺乏對其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性質， 或不能獲得藥物。
[0004] 許多條證據都暗示嗜酸性粒細胞是導致哮喘氣道炎癥的主要細胞之一（詹姆斯 (James)A.，肺部醫(yī)學新觀點(Curr Opin Pulm Med)ll(l): 1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性 粒細胞增多是急性哮喘復發(fā)的一個風險因素(詹森(Janson)C和海拉拉(Herala)M，呼吸道 醫(yī)學(Resp Med)86(2): 101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒細胞增多癥的受試者中， 因哮喘而死亡的風險比沒有嗜酸性粒細胞增多癥的那些受試者大7.4倍(置信區(qū)間，2.8-19.7)(烏爾里克〇]141〇(：和弗雷德里克森$代(164〇1^611)1，胸部雜志(〇168〇108 :1〇-15 ( 1995))。尸檢結果已經識別出致命哮喘的2種相異的病原性發(fā)炎機制（雷斯特雷波 (Restrepo)R和彼得斯(Peters)J，肺部醫(yī)學新觀點雜質(J.Curr Opin Pulm Med)14:13-23 (2008))。在突然死亡(大致在癥狀發(fā)作2小時內）的那些受試者中，嗜中性粒細胞浸潤更突 出，而在死于更持久的哮喘危機的那些受試者中，嗜酸性粒細胞浸潤更為常見。在送到ED的 患有哮喘癥狀快速發(fā)作的患者中，痰和血液嗜酸性粒細胞也可能增加（貝里多-卡薩多 (Bellido-Casado)J等人，呼吸道疾病文獻(Arch Bronconeumol )46( 11): 587-93(2010))。 與臨床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒細胞的療法導致哮喘惡化的次數和嚴重性降低(格 林(Green)R等人，柳葉刀（Lancet)，360:1715-21 (2002);哈爾達(Haidar)P等人，新英格蘭 醫(yī)學雜志（NE JM)360:973-84(2009))。
[0005] 貝那利珠單抗(MEDI-563)是結合到白介素-5受體a(IL_5Ra)的α鏈上的一種人源 化單克隆抗體(mAb)，其在嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞上表達。它通過抗體依賴性細胞毒 性來誘導這些細胞凋亡。向具有輕度哮喘的成人給予單次靜脈內（IV)劑量的貝那利珠單抗 引起長期的PB嗜酸性粒細胞減少，這可能歸因于對表達靶標的嗜酸性粒細胞/嗜堿性粒細 胞骨髓祖細胞的作用（布塞(Busse)W等人，過敏與臨床免疫學雜志（JACI) 125:1237-1244 e2(2010))。此外，貝那利珠單抗的單個劑量顯著降低了被送往急診部的具有嚴重哮喘惡化 的受試者中的血液嗜酸性粒細胞計數，但并不影響哮喘控制問卷(ACQ)分數，該哮喘控制問 卷分數提供了哮喘癥狀的評估(WO 2013/066780)。
[0006] 該ACQ是評估哮喘癥狀的患者報告（夜間醒來，醒來時的癥狀，活動受限，氣促，喘 息）和日常救援支氣管擴張藥的使用以及每秒用力呼氣量(FEV 1)的問卷。朱尼珀(Juniper) 等人，歐洲呼吸雜志(Eur.Respir. J. )14:902-7(1999)和朱尼珀(Juniper)等人，胸科雜志 (Chest)，115:1265-70(1999)。問題是等加權的，并且從0(被完全控制）至6(嚴重失控)進行 評分。平均ACQ分數是響應的均值。< 0.75的平均分數表示控制良好的哮喘；在0.75和< 1.5 之間的分數表示部分控制的哮喘;并且> 1.5的分數表示未控制的哮喘。朱尼?自(Jun i p er)等 人，呼吸道醫(yī)學(Respir.Med. )100:616-21 (2006)。至少0.5的個體變化被認為是具有臨床 意義的。朱尼珀（Juniper)等人，呼吸道醫(yī)學(Respir.Med. )99:553-8(2005)。該ACQ-6是評 估哮喘癥狀(夜間醒來，醒來時的癥狀，活動受限，氣促，喘息，和短效β2激動劑使用）的ACQ 的簡化版本，其從原ACQ分數省略了FEV』·。其他問卷，例如哮喘治療評估問卷(ATAQ)、哮 喘控制測試(ACT)、哮喘生命質量問卷(AQLQ)、和哮喘日記也可以用來評估哮喘癥狀。
[0007] 因此，鑒于改善哮喘癥狀的高度未滿足的需要，例如，如使用ACQ所測量的，并且鑒 于一些患有哮喘的患者具有嗜酸性粒細胞組分，檢測了貝那利珠單抗對成人受試者的哮喘 問卷的影響。 概述
[0008] 在此提供了改善哮喘患者的哮喘問卷分數的方法。在某些方面，改善哮喘患者的 哮喘問卷分數的方法包括向患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方 面，該問卷評估了選自下組的至少一種癥狀，該組由以下各項組成：夜間醒來，醒來時的癥 狀，活動受限，氣促，喘息，救援藥物的使用，日間癥狀頻率及嚴重性，夜間癥狀頻率及嚴重 性，活動回避和活動受限，哮喘相關的焦慮，和疲勞。在某些方面，該問卷評估了 ：夜間醒來， 醒來時的癥狀，活動受限，氣促，喘息，和救援藥物的使用。在某些方面，該問卷評估了日間 癥狀頻率、日間癥狀嚴重性、和夜間嚴重性。在某些方面，該問卷是哮喘控制問卷(ACQ)。在 某些方面，該哮喘問卷是哮喘控制問卷-6 (ACQ-6)。在某些方面，該哮喘問卷是哮喘生活質 量問卷(AQLQ)。
[0009]在此還提供了治療哮喘的方法。在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給 予有效量的抗白介素-5受體（IL-5R)貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在給予 前具有至少300個細胞/μL的血液嗜酸性粒細胞計數。
[0010] 在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗 原結合片段，其中該患者在給予前具有至少75%預測值的每秒用力呼氣量(FEVO。
[0011] 在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給予至少兩個劑量的貝那利珠單抗 或其抗原結合片段。
[0012]在此處提供的方法的某些方面中，該給予改善了患者的哮喘癥狀。在某些方面，該 哮喘癥狀選自下組，該組由以下各項組成:夜間醒來，醒來時的癥狀，活動受限，氣促，喘息， 救援藥物的使用，日間癥狀頻率及嚴重性，夜間癥狀頻率及嚴重性，活動回避和活動受限， 哮喘相關的焦慮，和疲勞。
[0013]在此處提供的方法的某些方面中，該患者的ACQ分數降低。在某些方面，該患者的 ACQ-6分數降低。在某些方面，在第一次給予的7周內，該患者的ACQ-6分數降低。在某些方 面，該ACQ-6分數降低至少0.5。在某些方面，該ACQ-6分數降低至少1。在某些方面，該ACQ-6 分數降低至少2。
[0014] 在此處提供的方法的某些方面中，該哮喘是嗜酸粒細胞性哮喘。在某些方面，該患 者具有至少300個細胞AU的血液嗜酸性粒細胞計數。
[0015] 在此處提供的方法的某些方面中，該患者在給予之前具有至少75%預測值的每秒 用力呼氣量(FEV1) 13在某些方面，該患者使用高劑量的吸入用皮質類固醇（ICS)。在某些方 面，該患者在給予前具有至少1.5的哮喘控制問卷分數。在某些方面，該患者使用長效的β2 激動劑(LABA)。在某些方面，該患者具有惡化史。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗 原結合片段之前的那年中，惡化史包括至少兩次惡化。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或 其抗原結合片段之前的那年中，惡化史包括不超過六次惡化
[0016] 在此處提供的方法的某些方面中，向患者給予了至少兩個劑量的貝那利珠單抗或 其抗原結合片段。
[0017] 在此處提供的方法的某些方面中，以約2mg至約IOOmg/劑量給予貝那利珠單抗或 其抗原結合片段。在某些方面，以約20mg/劑量給予貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某 些方面，以約30mg/劑量給予貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，以約IOOmg/劑 量給予貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
[0018] 在此處提供的方法的某些方面中，每四周一次至每十二周一次給予貝那利珠單抗 或其抗原結合片段。在某些方面，每四周給予一次貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些 方面，每八周給予一次貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，每四周給予一次貝那 利珠單抗或其抗原結合片段持續(xù)12周，并且然后每八周給予一次。
[0019] 在此處提供的方法的某些方面中，胃腸外給予貝那利珠單抗或其抗原結合片段。 在某些方面，皮下給予貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
[0020] 在此處提供的方法的某些方面中，除了皮質類固醇療法之外，還給予貝那利珠單 抗或其抗原結合片段。
[0021 ]在某些方面，改善哮喘患者的哮喘問卷分數的方法包括向哮喘患者給予20-100mg 的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該患者在給予前具有至少300個細胞AU的血液嗜 酸性粒細胞計數。在某些方面，該方法包括給予20mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在 某些方面，每四周給予一次20mg的貝那利珠單抗持續(xù)12周，并且然后每八周給予一次。在某 些方面，該方法包括給予30mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，每四周給予 一次30mg的貝那利珠單抗持續(xù)8周，并且然后每八周給予一次。在某些方面，每四周給予一 次30mg的貝那利珠單抗。在某些方面，該方法包括給予IOOmg的貝那利珠單抗或其抗原結合 片段。在某些方面，每四周給予一次IOOmg的貝那利珠單抗持續(xù)12周，并且然后每八周給予 一次。
[0022]在某些方面，治療哮喘患者中哮喘的方法包括向患者給予至少2并且少于IOOmg劑 量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，該方法包括給予20mg的貝那利珠單抗 或其抗原結合片段。在某些方面，該方法包括給予30mg的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。 在某些方面，該方法治包括給予至少20并且少于IOOmg劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合 片段。在某些方面，該方法治包括給予至少30并且少于IOOmg劑量的貝那利珠單抗或其抗原 結合片段。在某些方面，該方法降低了哮喘的惡化率。在某些方面，該方法降低了哮喘的年 惡化率。在某些方面，給予是皮下給予。
[0023] 在所提供的方法的某些方面中，貝那利珠單抗或其抗原結合片段的給予引起了如 圖2-10中所示的哮喘癥狀的改善。
[0024] 在所提供的方法的某些方面中，貝那利珠單抗或其抗