一種阿瑞吡坦口服藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種阿瑞化坦口服藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿瑞化坦，化學(xué)全名為5-[2(R)-[l(R)-[3,5-二(S氣甲基）苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氣苯基）嗎嘟-4-基甲基]-3,4-二氨-2H-1，2,4-S挫-3-酬;阿瑞匹坦;5-(2(R)-(l(R)-(3,5-二(S氣甲基）苯基）乙氧基)-3(S)-(4-氣苯基）嗎嘟-4-基甲基)-3,4-二氨-2H-1,2, 4-S挫-3-酬，是一種選擇性高親和性P物質(zhì)/神經(jīng)激膚-UNKl)受體抑制劑，對5-徑色胺 (甜T3)、多己胺和皮質(zhì)激素受體的親和力很低。該藥可通過血腦屏障，與大腦中NKl受體結(jié) 合，臨床上作為止吐藥和催吐藥使用，尤其是用于高致吐性抗癌化療藥物(包括大劑量順銷 治療方案）所致的急性和遲發(fā)性惡屯、、嘔吐。阿瑞化坦的分子式：C23H21F7N403，分子量： 534.4267,結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 口服阿瑞化坦后，達(dá)峰時間（Tmax)為4小時，該藥的藥代動力學(xué)特性呈非線性，血 漿蛋白結(jié)合率大于95%。該藥分布容積大，主要通過藥物代謝進(jìn)行清除，代謝途徑包括 CYP3A4(主要途徑）、CYP1A2和CYP2C19(次要途徑）。阿瑞化坦幾乎不溶于水，因此現(xiàn)在市場 上的阿瑞化坦片劑采用研磨技術(shù)將阿瑞化坦原料粒徑減小到納米級別，制備成納米混懸 劑，改善了阿瑞化坦的口服吸收，但是運(yùn)種技術(shù)的成本非常高，而且會有研磨機(jī)的碎屑污 染，限制了阿瑞化坦的推廣使用。因此研究新型的阿瑞化坦口服藥物制劑是非常迫切的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的是為了克服上述【背景技術(shù)】的缺點，提供一種阿瑞化坦 (apprepitant) 口服藥物制劑，它能夠顯著地增加阿瑞化坦在生理介質(zhì)里的溶解度和溶出 速度，進(jìn)而改進(jìn)其生物利用度。
[0006] -種阿瑞化坦口服藥物制劑，包含W下組份：
[0007] 組份A:阿瑞化坦15-25wt%
[000引組份8:徑丙甲纖維素鄰苯二甲酸醋和/或醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋45-75wt%
[0009]組份C:微晶纖維素、乳糖和/或甘露醇10-25wt %
[0010] 組份D:低取代徑丙基纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和/或交聚維酬2-8wt%
[0011] 組份E:二氧化娃和/或滑石0-2wt%
[001^ 組份F:硬脂酸儀0-2wt%。
[0013] 進(jìn)一步地，該制劑包含W下組份：
[0014] 組份A:阿瑞化坦18-23wt%
[0015] 組份8:徑丙甲纖維素鄰苯二甲酸醋和/或醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋60-70wt%
[0016] 組份C:微晶纖維素、乳糖和/或甘露醇1 l-20wt %
[0017] 組份D:低取代徑丙基纖維素、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和/或交聚維酬3-6wt%
[0018] 組份E:二氧化娃和/或滑石0.5-2wt%
[0019] 組份F:硬脂酸儀l-2wt%。
[0020] 進(jìn)一步地，組份A:組份C:組份F的重量比為1: (1-1.1): (0.025-0.055)。
[0021] 進(jìn)一步地，所述制劑為膠囊或者片劑。
[0022] 進(jìn)一步地，所述制劑中每單位劑量含有80-85mg的阿瑞化坦。
[0023] 進(jìn)一步地，所述制劑使用的膠囊殼為明膠和/或徑丙基甲基纖維素的膠囊殼。
[0024] 本發(fā)明還提供了上述阿瑞化坦口服藥物制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0025] (1)將組份A和組份B溶解在無水乙醇中，減壓干燥，將干燥物過150目篩得固體分 散體，備用；
[0026] (2)將組份C至組份F過150目篩，備用；
[0027] (3)稱取過篩后的固體分散體，依次向其中加入組份C至組份F，混合均勻，壓片或 封裝膠囊。
[0028] 本發(fā)明采用特定配方制備的阿瑞化坦口服藥物制劑能夠有效提高阿瑞化坦的溶 出速度，具有高度的穩(wěn)定性，能夠增加活性原料藥阿瑞化坦的生物利用度和減少吸收過程 中的可變性。該口服藥物可制備成片劑或者膠囊，降低了生產(chǎn)成本，填補(bǔ)了市場空白。
【附圖說明】
[0029] 圖1為實施例1-3中阿瑞化坦在生物相關(guān)介質(zhì)中的溶出濃度示意圖。
[0030] 圖2為實施例1-3中阿瑞化坦在空腹條件下的比格犬血漿中的濃度示意圖。
【具體實施方式】
[0031] 下面實施例僅對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但應(yīng)注意本發(fā)明的保護(hù)范圍不應(yīng)受 運(yùn)些實例的任何限制。
[0032] 實施例1
[0033] -種阿瑞化坦口服藥物片劑，配方如下：
[0035] 將阿瑞化坦和醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋溶解在無水乙醇中，減壓干燥，將干燥 物過150目篩得固體分散體，備用；
[0036] (2)將組份C至組份F過150目篩，備用；
[0037] (3)稱取過篩后的固體分散體，依次向其中加入乳糖、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、二氧 化娃和硬脂酸儀，混合均勻，壓成片劑。
[003引實施例2:
[0039] -種阿瑞化坦口服藥物片劑，配方如下：
[0041] 將阿瑞化坦和徑丙甲纖維素鄰苯二甲酸醋溶解在無水乙醇中，減壓干燥，將干燥 物過150目篩得固體分散體，備用；
[0042] (2)將組份C至組份F過150目篩，備用；
[0043] (3)稱取過篩后的固體分散體，依次向其中加入乳糖、交聚維酬、滑石和硬脂酸儀， 混合均勻，壓成片劑。
[0044] 實施例3:
[0045] -種阿瑞化坦口服藥物膠囊，配方如下：
[004引將阿瑞化坦和徑丙甲纖維素鄰苯二甲酸醋溶解在無水乙醇中，減壓干燥，將干燥 物過150目篩得固體分散體，備用；
[0049] (2)將組份C至組份F過150目篩，備用；
[0050] (3)稱取過篩后的固體分散體，依次向其中加入微晶纖維素、低取代徑丙基纖維素 和硬脂酸儀，混合均勻，裝入HPMC膠囊殼。
[0化1] 實施例4:
[0化2] -種阿瑞化坦口服藥物膠囊，配方如下：
[0054]將阿瑞化坦和醋酸徑丙甲纖維素班巧酸醋溶解在無水乙醇中，減壓干燥，將干燥 物過150目篩得固體分散體，備用；
[0化5] (2)將組份C至組份F過150目篩，備用；
[0056] (3)稱取過篩后的固體分散體，依次向其中加入微晶纖維素、低取代徑丙基纖維素 和硬脂酸儀，混合均勻，裝入HPMC膠囊殼。
[0057] 采用實施例1-4的制劑與活性原料藥阿瑞化坦進(jìn)行生物利用度實驗，利用比格犬 吸收交叉研究方法學(xué)進(jìn)行測試，具體為：
[005引選擇體重為10-llkg、年齡為3-5歲且最近3個月內(nèi)未暴露于任何藥物的健康雄性 比格犬(N=3)進(jìn)行吸收研究。對于空腹條件，使犬空腹過夜(不限制水），然后經(jīng)由管飼法給 予1粒實施例1-3中的制劑（1.78mg/kg)，或者粒徑為100~500nm的阿瑞化坦原料藥粉末，接 著給予IOOmL水，并繼續(xù)禁食4個小時。在預(yù)定的時間點從頭靜脈抽取血液。對血漿樣品進(jìn)行 適當(dāng)處理W除去蛋白質(zhì)和干擾物質(zhì)，然后采用AB Sciex 4000Qtrap LC/MS/MS進(jìn)行分析。對 于進(jìn)食條件，允許犬在服用制劑30min后進(jìn)食。所有其他條件保持相同。
[0059] 圖1為阿瑞化坦制劑在生物相關(guān)介質(zhì)中的溶出示意圖（獎法，37°C，500ml生物相關(guān) 溶出介質(zhì)，50轉(zhuǎn)/分，HPLC測定）。從圖1中可W，采用本發(fā)明的制劑在生物相關(guān)溶出介質(zhì)中具 有優(yōu)良的溶出效果，而直接采用原料藥阿瑞化坦粉末幾乎無法溶出。經(jīng)計算，采用本發(fā)明的 制劑曲線下面積為6412-8464ng ?虹/mL,具有優(yōu)良的生物利用度。
[0060] 圖2為阿瑞化坦在比格犬代表性的血漿濃度示意圖。從圖中可W看出，實施例1-3 的活性藥物濃度可W在3-4個小時內(nèi)達(dá)到峰值，血濃峰值在1282-1458ng/mL之間，而直接服 用原料藥阿瑞化坦粉末的比格犬則無法在其血液中檢測到阿瑞化坦的濃度。顯然，本發(fā)明 的藥物制劑能夠快速溶解，被生物體所吸收。
[0061] 綜上所述，本申請的制劑展示出優(yōu)異的溶出度和生物利用度，相對于普遍可接受 的商業(yè)產(chǎn)品具有顯著的價值提升，并具有高度的穩(wěn)定性。
[0062] W上所述實施例僅表達(dá)了本發(fā)明的實施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能 因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說， 在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可W做出若干變形和改進(jìn)，運(yùn)些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范 圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)W所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【主權(quán)項】
1. 一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，其特征在于，包含以下組份： 組份A:阿瑞啦坦15_25wt % 組份B:羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和/或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯45-75wt % 組份C:微晶纖維素、乳糖和/或甘露醇10-25wt % 組份D:低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聚維酮2-8wt% 組份E:二氧化硅和/或滑石0-2wt % 組份F:硬脂酸鎂0-2wt%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，其特征在于，該制劑包含以下組 份： 組份A:阿瑞吡坦18-2 3wt % 組份B:羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和/或醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯60-70wt % 組份C:微晶纖維素、乳糖和/或甘露醇1 l-20wt % 組份D:低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聚維酮3-6wt% 組份E:二氧化硅和/或滑石0.5-2wt % 組份F:硬脂酸鎂l-2wt%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，其特征在于，組份A:組份C:組份 F的重量比為1:(1-1.1): (0.025-0.055)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，其特征在于，所述制劑為膠囊或 者片劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，其特征在于，所述制劑中每單位 劑量含有80_85mg的阿瑞吡坦。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，其特征在于，所述制劑使用的膠 囊殼為明膠和/或羥丙基甲基纖維素的膠囊殼。7. 權(quán)利要求1-6中任一項所述的一種阿瑞吡坦口服藥物制劑的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟： (1) 將組份A和組份B溶解在無水乙醇中，減壓干燥，將干燥物過150目篩得固體分散體， 備用； (2) 將組份C至組份F過150目篩，備用； (3) 稱取過篩后的固體分散體，依次向其中加入組份C至組份F，混合均勻，壓片或封裝 膠囊。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿瑞吡坦口服藥物制劑，包含15-25wt％的阿瑞吡坦、45-75wt％的羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯/醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯，10-25wt％微晶纖維素或者乳糖或者甘露醇，2-8wt％的低取代羥丙基纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聚維酮、0-2wt％的二氧化硅和/或滑石以及0-2wt％的硬脂酸鎂。該藥物制劑可制成片劑或膠囊，具有高度的穩(wěn)定性，并提供很好的生物利用度。
【IPC分類】A61K9/20, A61K47/38, A61P1/08, A61K47/12, A61K31/5377, A61K9/48, A61K47/26
【公開號】CN105534987
【申請?zhí)枴緾N201610111912
【發(fā)明人】王志云
【申請人】北京頤諾賽醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年2月29日