一種賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑的制備方法及其制備的賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑 的制備方法及其制備的賴腫膜島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種因胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素 敏感性減低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì) 量。隨著經(jīng)濟(jì)水平提高和物質(zhì)條件改善，糖尿病發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。據(jù)國(guó)際糖病聯(lián)盟 (International Diabetes Federation，IDF)統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)90年代全球糖尿病患者約為 1.00億人，2007年該數(shù)字已經(jīng)迅速增長(zhǎng)到2.46億人。預(yù)計(jì)2015年全球約有4.15億糖尿病患 者，到2040年糖尿病患者將升至6.42億。胰島素及胰島素類(lèi)似物制劑成為糖尿病治療的主 要手段。
[0003] 糖尿病治療常用的胰島素制劑從成分上分，包括普通胰島素，低精蛋白胰島素，胰 島素鋅懸浮液，精蛋白鋅胰島素等。按照作用時(shí)間長(zhǎng)短，胰島素制劑則可分為速效胰島素、 中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素和超長(zhǎng)效胰島素?？焖僮饔玫囊葝u素制劑通常為胰島素溶液，而緩 慢作用的胰島素可以為混懸液，其含有通過(guò)單獨(dú)加入鋅鹽或加入精蛋白或加入兩者的組合 所析出的晶狀或無(wú)定性形式的胰島素。
[0004] 由于糖尿病患者使用胰島素治療需要十幾年甚至幾十年，對(duì)胰島素及胰島素類(lèi)似 物制劑的安全和質(zhì)量提出了更高的要求。
[0005] 賴脯胰島素是將人胰島素 B28位與B29位氫基酸互換而得。賴脯胰島素屬于速效胰 島素類(lèi)似物，皮下注射后迅速解離為單體入血，比內(nèi)源性人胰島素起效更快、達(dá)峰更早，作 用時(shí)間更短，更加接近人體生理胰島素的分泌，特別適合糖尿病病人餐后血糖的控制。賴脯 膜島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑是主要由賴腫膜島素和梓鹽、硫酸魚(yú)精蛋白等組成的混懸液，其 中賴脯氨基酸以溶解和結(jié)晶沉淀的形式同時(shí)存在。因此，該制劑經(jīng)皮下注射后，賴脯氨基酸 離解釋放較單體溶液制劑緩慢，具有作用更為持久的優(yōu)勢(shì)。
[0006][0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的賴腫膜島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑的制 備方法。該方法操作簡(jiǎn)便、快捷，從而縮短配制周期、減少工業(yè)能耗。通過(guò)該方法制備得到的 賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑穩(wěn)定性好，保證患者的用藥安全。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
[0010] -種賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑的制備方法，所述賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制 劑包含的組分及其濃度為：
[0011] 賴腫膜島素3 ·47mg/ml，硫酸魚(yú)精蛋白0 ·095~0 · 28mg/ml，梓0 ·025~0 ·05mg/ml， 苯酌? · 5~1 · Omg/ml，間甲酌1 · 5~2 · 5mg/ml，甘油16mg/ml，憐酸氛二納2~4mg/ml;
[0012] 所述制備方法包括如下步驟：
[0013] 1)配制準(zhǔn)備液:稱(chēng)取計(jì)算量的氧化鋅、苯酚和磷酸氫二鈉;將氧化鋅用盡量少的 O.lmol/L鹽酸溶解，得到鋅準(zhǔn)備液;將磷酸氫二鈉用盡量少的水溶解，得到磷酸氫二鈉準(zhǔn)備 液;將苯酚用盡量少的水溶解，得到苯酚準(zhǔn)備液；
[0014] 2)配制賴脯胰島素酸性溶液:稱(chēng)取計(jì)算量的賴脯胰島素，加水制成混懸液，加入 0. lmol/L的鹽酸使溶液澄清，加入所述鋅準(zhǔn)備液，攪拌，調(diào)pH = 3~4，定容至制劑總體積的 25%~37.5%，得到賴脯胰島素酸性溶液；
[0015] 3)配制硫酸魚(yú)精蛋白堿性溶液:稱(chēng)取計(jì)算量的硫酸魚(yú)精蛋白，加水溶脹，加入所述 磷酸氫二鈉準(zhǔn)備液和苯酚準(zhǔn)備液，調(diào)PH=8.0~9.0，定容至制劑總體積的25%~37.5%，得 到硫酸魚(yú)精蛋白喊性溶液；
[0016] 4)將所述硫酸魚(yú)精蛋白堿性溶液加入所述賴脯胰島素酸性溶液中，攪拌均勻，調(diào) pH ? 7.4，得到結(jié)晶液，置于20°C~30°C下攪拌結(jié)晶3~6h;
[0017] 5)配制間甲酚甘油溶液:稱(chēng)取計(jì)算量的間甲酚和甘油，將間甲酚加入甘油中，攪拌 溶解，加入水，調(diào)pH = 7.4,定容至溶液的體積與所述結(jié)晶液的體積總和為所述賴脯胰島素 硫酸魚(yú)精蛋白制劑的總體積，得到間甲酚甘油溶液；
[0018] 6)將所述間甲酚甘油溶液加入結(jié)晶完成后的結(jié)晶液中，攪拌均勻，分裝，密封，SP 得。
[0019] 優(yōu)選的，所述賴脯胰島素酸性溶液和所述硫酸魚(yú)精蛋白堿性溶液體積相等。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟3)中，硫酸魚(yú)精蛋白加30~40°C水溶脹。
[0021 ]通過(guò)上述制備方法制備得到的所述賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑中，優(yōu)選的： [0022] 硫酸魚(yú)精蛋白的濃度為0 · 19~0 · 28mg/ml;
[0023] 鋅的濃度為0.025 ~0.0305mg/ml;
[0024] 苯酸的濃度為0 · 715~0 · 890mg/ml;
[0025] 間甲酸的濃度為1 · 76~2 · 20mg/ml;
[0026] 磷酸氫二鈉的濃度為2mg/ml。
[0027] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明提供一種賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑的制備 方法，所述賴脯胰島素硫酸魚(yú)精蛋白制劑包含的組分及其濃度為：
[0028] 賴腫膜島素3 ·47mg/ml，硫酸魚(yú)精蛋白0· 19~0 · 28mg/ml，梓0 ·025~0·0305mg/ml， 苯酌? · 715~0 · 890mg/ml，間甲酌1 · 76~2 · 20mg/ml，甘油 16mg/ml，憐酸氛二納2mg/ml; [0029]所述制備方法包括如下步驟：
[0030] 1)配制準(zhǔn)備液:稱(chēng)取計(jì)算量的氧化鋅、苯酚、間甲酚、甘油和磷酸氫二鈉;將氧化鋅 用盡量少的O.lrnol/L鹽酸溶解，得到鋅準(zhǔn)備液;將磷酸氫二鈉加用盡量少的水溶解，得到磷 酸氫二鈉準(zhǔn)備液;將苯酚用盡量少的水溶解，得到苯酚準(zhǔn)備液；
[0031] 2)配制賴脯胰島素酸性溶液:稱(chēng)取計(jì)算量的賴脯胰島素，加水制成混懸液，加入 0. lmol/L的鹽酸使溶液澄清，加入所述鋅準(zhǔn)備液，攪拌，調(diào)pH = 3~4，定容至制劑總體積的 37.5%，得到賴脯胰島素酸性溶液；
[0032] 3)配制硫酸魚(yú)精蛋白堿性溶液:稱(chēng)取計(jì)算量的硫酸魚(yú)精蛋白，加30~40°C水溶脹， 加入所述磷酸氫二鈉準(zhǔn)備液和苯酚準(zhǔn)備液，調(diào)pH至8.0~9.0，定容至制劑總體積的37.5%， 得到硫酸魚(yú)精蛋白喊性溶液；
[0033] 4)將所述硫酸魚(yú)精蛋白堿性溶液加入所述賴脯胰島素酸性溶液中，攪拌均勻，調(diào) pH ? 7.4，得到結(jié)晶液，置于20°C~30°C下攪拌結(jié)晶3~6h;
[0034] 5)配制間甲酚甘油溶液:稱(chēng)取計(jì)算量的間甲酚和甘油，將間甲酚加入甘油中，攪拌 溶解，加入水，調(diào)pH = 7.4,定容至溶液的體積與所述結(jié)晶液的體積總和為所述賴脯胰島素 硫酸魚(yú)精蛋白制劑的總體積，得到間甲酚甘油溶液；
[0035] 6)將所述