長(zhǎng)效胰島素制劑的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及包含200-1000U/mL[等摩爾于200-1000IU人胰島素]的甘精胰島素的含水藥物制劑及其用途，條件是所述制劑的濃度不為684U/mL的甘精胰島素。
【專利說明】長(zhǎng)效胰島素制劑
[0001]此案是申請(qǐng)日為2011年5月19日、中國申請(qǐng)?zhí)枮?01110225117.6、發(fā)明名稱為“長(zhǎng)效胰島素制劑”的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]本申請(qǐng)涉及包含200-1000U/mL[等摩爾于200— 1000IU人胰島素]的甘精胰島素的含水藥物制劑及其用途，條件是所述制劑的濃度不為684U/mL的甘精胰島素。
[0003]甘精膜島素是31B-32B-Di_Arg人膜島素，一種在A21位被甘氨酸進(jìn)一步取代天冬酰胺的人胰島素的類似物。
[0004]Laliuis1"是一種包含甘精胰島素的胰島素產(chǎn)品，其在皮下注射單劑量之后提供24小時(shí)的基礎(chǔ)胰島素供應(yīng)。
[0005]LamiSi''的葡萄糖動(dòng)力學(xué)作用(glucodynamic effect)與目前市售其它胰島素產(chǎn)品不同，因?yàn)槠鋸钠は伦⑸洳课谎舆t和可預(yù)測(cè)地吸收甘精胰島素，產(chǎn)生平穩(wěn)的24小時(shí)時(shí)間-濃度和作用曲線，而沒有確定的峰。研究Lantus?是為了滿足對(duì)長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品的醫(yī)學(xué)需要，所述長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品可以作為單一的每日注射給藥以獲得正?；蚪咏５难强刂?，以及在24小時(shí)期間盡可能平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素曲線。這樣的制品提供良好的全天血糖控制，而且使得產(chǎn)生低血糖癥的傾向最小，該低血糖癥是用具有更確定的“峰”效應(yīng)的其它胰島素制品所能見到的。
[0006]相當(dāng)大量的患者，特別是患有肥胖癥引起的胰島素耐受性增加的那些，使用大劑量來控制血糖。例如，100U的劑量需要注射ImL的Lantus? υιοο，其可能帶來一些不適；每HiL的Lantuf UlOO包含100U(3.6378mg)的甘精胰島素。為了減少注射體積，開發(fā)了包含300U甘精胰島素/mL的制劑。盡管本發(fā)明不限于甘精胰島素U300制劑，但是用甘精胰島素U300制劑進(jìn)行本文描述的臨床研究；每此甘精胰島素U300包含300U(10.9134mg)的甘精胰島素。該制劑允許患者以注射體積的三分之一注射相同單位數(shù)量的甘精胰島素。預(yù)期甘精胰島素制劑UlOO和U300提供相同的胰島素暴露量和相同的功效，即時(shí)間曲線。
[0007]發(fā)明詳述
[0008]非糖尿病健康受試者中以正常血糖鉗夾(euglycemic clamps)試驗(yàn)該試驗(yàn)(T)藥物甘精胰島素U300的暴露量和活性，其與批準(zhǔn)的參照(R)產(chǎn)品Lantus UlOO的暴露量和活性是等效的。為了說明在皮下給藥之后甘精胰島素的長(zhǎng)作用時(shí)間，選擇30小時(shí)。根據(jù)在皮下給藥之后甘精胰島素的濃度時(shí)間分布評(píng)價(jià)暴露量，同時(shí)以每單位胰島素的葡萄糖利用評(píng)價(jià)活性。
[0009]平行測(cè)定方案允許限制評(píng)價(jià)生物等效性和變化性的受試者數(shù)量，如FDA指南“Guidance for Industry, Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence，，所推薦的。
[0010]預(yù)期各自的臨床研究在暴露量和活性方面會(huì)建立等效性。
[0011]選擇0.4U/kg的劑量進(jìn)行該研究；其相當(dāng)于患者的平均基礎(chǔ)胰島素劑量。在非糖尿病的健康受試者中，該劑量引起血漿胰島素濃度相當(dāng)大的升高和持續(xù)的降糖作用，其可以在正常血糖鉗夾設(shè)置中定量。.[0012]指南提出的平行測(cè)定方案需要以如隨機(jī)方案分配的預(yù)定四路(four ways)交叉順序(RTTR或TRRT)進(jìn)行兩個(gè)平行的單劑量注射IP (R: Lantus? U100, T:甘精胰島素U300)。這是在不同的4天中在階段(P) 1-4中進(jìn)行的。因此，每個(gè)受試者接受兩次平行的單一皮下劑量的0.4U/kg Lantus? υιοο (R)和甘精胰島素U300 (T)，其在臍周區(qū)域的兩個(gè)相對(duì)部位之間交替進(jìn)行。
[0013]在各給藥天之間相隔4至18天的清除期。清除期的長(zhǎng)度隨個(gè)體可變化，以允許參與者和研究者按照他們的需要調(diào)節(jié)。憑經(jīng)驗(yàn)，4天包括恢復(fù)的最短時(shí)期，能夠使參與者每周進(jìn)行I次鉗夾，而18天代表鉗夾天之間3周的休息，使受試者更自由地履行與研究無關(guān)的職責(zé)。
[0014]在正常血糖鉗夾就診之前，在SCR (篩選就診)，受試者已經(jīng)被篩選為合格，并且在EOS(研究結(jié)束)探視中，受試者接受最后的檢查，以確保正常健康狀態(tài)。篩選和Pl不被分開超過21天，而進(jìn)行EOS探視不早于與隨后一周P4第I天的同一日，即在另外4天之后，且不遲于P4第2天之后兩星期，即在另外14天之后。
[0015]這是用總共4個(gè)平行測(cè)定給藥的單劑量研究。IPs的作用持續(xù)約24小時(shí)，其是受試者被限制在該機(jī)構(gòu)2天的原因。受試者進(jìn)行暴露處理4次。
[0016]該研究的主要目標(biāo)是使用正常血糖鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)Lantus? υιοο(市售制劑)和甘精胰島素U300在生物利用度(暴露量)生物功效(活性)方面的平均生物等效性(ABE)。
[0017]該研究的第二個(gè)目的是評(píng)價(jià)甘精胰島素U300的安全性和耐受性。 [0018]如上所述，預(yù)期甘精胰島素制劑UlOO和U300都提供相同的胰島素暴露量和相同的功效。然而，令人驚奇地是，胰島素暴露量和功效顯示為不相同的。甘精胰島素Uioo和甘精胰島素U300在生物利用度(暴露量)和生物功效(活性)方面是不相等的。與給藥相同量(0.4U/kg)的甘精胰島素UlOO之后的暴露量和活性相比，在給藥甘精胰島素U300之后的暴露量和活性少約40%。
[0019]然而，甘精胰島素U300的確顯示出比甘精胰島素UlOO甚至更平坦的PK (暴露量)和ro(活性)分布，如對(duì)于基礎(chǔ)胰島素所期望的。在將相同s.c.給藥至健康受試者之后，甘精胰島素UlOO和甘精胰島素U300制劑之間的這些令人驚奇且出人意料的暴露量和活性方面的差異有效地顯示在下圖中。值得注意的是，在同一時(shí)間的血糖是恒定的。
[0020]在健康的、血糖量正常的比格犬中另外評(píng)價(jià)甘精胰島素的降血糖作用。隨著甘精胰島素濃度的增加，作用的平均時(shí)間相應(yīng)地從6.8h (U100)增加至7.69h (U300)。通過將所述甘精胰島素的濃度從100增加至300U/mL，在犬中的降血糖時(shí)間-作用曲線朝著更平坦變化，并且活性延長(zhǎng)。在犬中這一目前的數(shù)據(jù)與人類中的數(shù)據(jù)一致，顯示出甘精胰島素的較高藥物濃度與曲線和更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間正相關(guān)。
[0021]另外，已經(jīng)通過顯微鏡檢查研究了具有濃度100U/mL、300U/mL、500U/mL、700U/mL和1000U/mL的甘精胰島素制劑的沉淀物。這些研究顯示在沉淀物特性方面存在差異，引起具有濃度增加的顯著更大的顆粒。
[0022]而且，通過使用體外試驗(yàn)系統(tǒng)研究較高濃度的甘精胰島素制劑在溶出度性質(zhì)方面的影響。為此，使用具有PH7.4的磷酸鹽緩沖液模擬體內(nèi)條件進(jìn)行沉淀研究。
[0023]使用HPLC技術(shù)研究沉淀的胰島素的上清液，以測(cè)定甘精胰島素含量。[0024]W02008/013938A2公開了一種包含濃度684U/mL的甘精胰島素的含水藥物制劑。
[0025]盡管本發(fā)明不限于甘精胰島素U300制劑，但是采用如下說明書中詳細(xì)列出的其它更高濃度的甘精胰島素制劑也是有效的，采用甘精胰島素U300制劑進(jìn)行本文描述的臨床研究。
[0026]ImL 的甘精胰島素 U300 制劑包含 10.913mg 的 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L_Arg 人胰島素[等摩爾于300IU人胰島素]、90 μ g的鋅、2.7mg的間-甲酚、20mg的甘油85%，HCl和 NaOH 加至 ρΗ4.0 ；比重 1.006g/mL。
[0027]然而，在賦形劑的種類及其濃度方面的變化是可能的。
[0028]所述藥物制劑包含200_1000U/mL的甘精胰島素[等摩爾于200-1000IU人胰島素]，其中所述制劑的濃度不為684U/mL，優(yōu)選250_500U/mL的甘精胰島素[等摩爾于250-500IU人胰島素]、更優(yōu)選270-330U/mL的甘精胰島素[等摩爾于270-330IU人胰島素]，并且甚至更優(yōu)選300U/mL的甘精胰島素[等摩爾于300IU人胰島素]。.[0029]可以將表面活性劑加入到藥物制劑中，例如，特別地是非離子表面活性劑。特別地，常見可藥用表面活性劑是優(yōu)選的，比如例如:
[0030]多元醇比如甘油、山梨醇的偏酯和脂肪酸酯及醚等(Span*，Twmie,特別是
Tw^ 2(^PT'\een..9 80，Myrj^Brijii;),(:'丨.em0ph0rk 或泊洛沙姆。表面活性劑在所述
藥物組合物中的濃度為5-200 μ g/mL,優(yōu)選5-120 μ g/mL,特別優(yōu)選20-75 μ g/mL。
[0031]所述制劑還可以包含防腐劑(例如苯酚、間甲酚、對(duì)甲酚、對(duì)羥基苯甲酸酯)、等滲劑(例如甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖(dextrose)、海藻糖、氯化鈉、甘油)、緩沖物質(zhì)、鹽、酸和堿金屬以及其它賦形劑。在每種情況下，這些物質(zhì)都可以單獨(dú)存在或作為混合物存在。
[0032]甘油、右旋糖、乳糖、山梨醇和甘露醇在所述藥物制劑中的存在濃度可以為100-250mM, NaCl的存在濃度為至多150mM。緩沖物質(zhì)比如例如磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、精氨酸、甘氨酰甘氨酸或TRIS (即2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)緩沖液和相應(yīng)鹽的存在濃度為5-250mM、優(yōu)選10-100mM。其它賦形劑可以特別地為鹽或精氨酸。
[0033]所述制劑的鋅濃度為在達(dá)到存在0-1000 μ g/mL、優(yōu)選20-400 μ g/mL的鋅、最優(yōu)選90 μ g/mL的濃度范圍內(nèi)。然而，鋅可以以氯化鋅的形式存在，但是鹽不限于氯化鋅。
[0034]在藥物制劑中，甘油和/或甘露醇的存在濃度可以為100-250mmol/L，和/或NaCl的存在濃度優(yōu)選地為至多150mmol/L。
[0035]在藥物制劑中，緩沖物質(zhì)的存在濃度可以為5-250mmol/L。
[0036]本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的是包含其它添加劑的藥物胰島素制劑，所述添加劑比如例如延遲胰島素釋放的鹽。具有上述制劑的這種延遲釋放胰島素的混合物包括在本文中。
[0037]本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的涉及一種用于制備這種藥物制劑的方法。為了制備該制劑，將成分溶于水中，并通過使用HCl和/或NaOH調(diào)節(jié)pH。同樣地，本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的涉及這樣的制劑在治療糖尿病中的用途。
[0038]本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的目的涉及在制備胰島素、胰島素類似物或胰島素衍生物或其制品的過程期間使用或加入表面活性劑作為穩(wěn)定劑。
[0039]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的制劑，其另外還包含胰高血糖素樣肽-1 (GLPl)或其類似物或衍生物，或毒蜥外泌肽(exendin)-3或_4或其類似物或衍生物，優(yōu)選毒蜥外泌妝_4。
[0040]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的制劑，其中毒蜥外泌肽-4的類似物選自:
[0041]H-desPro36-毒撕外泌妝-4_Lys6-NH2，
[0042]H-des (Pro36,37)-毒撕外泌妝 Hys4-NH2JfI
[0043]H-des (Pro36,37)-毒撕外泌妝 Hys5-NH2，
[0044]或其藥理學(xué)容許的鹽。
[0045]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的制劑，其中毒蜥外泌肽-4的類似物選自:
[0046]desPro36 [Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39)，
[0047]desPro36 [IsoAsp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)，，
[0048]desPro36 [Met (0)14，Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)，
[0049]desPro36 [Met (0)14, IsoAsp28]毒撕外泌妝-4 (1-39)，
[0050]desPro36 [Trp (O2)25，Asp28]毒蜥外泌肽 ~2 (1-39)，
[0051]desPro36 [Trp (O2)25, IsoAsp28]毒撕外泌妝-2 (1-39)，
[0052]desPro36 [Met (0) 14Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌月太-4 (1-39)，和
[0053]desPro36 [Met (0) 14Trp (O2)25, IsoAsp28]毒撕外泌妝-4 (1-39)，
[0054]或其藥理學(xué)容許的鹽。
[0055]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如前段所描述的制劑，其中將肽-Lys6-NH2連接至毒蜥外泌肽-4類似物的C末端。
[0056]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的制劑，其中毒蜥外泌肽-4的類似物選自:
[0057]H- (Lys) 6~des Pro36 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)-Lys6-NH2
[0058]des Asp28Pro36j Pro37, Pro38 毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0059]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0060]H-Asn- (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0061]des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0062]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0063]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0064]H- (Lys) 6_des Pro36 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌月太 _4 (1-39) -Lys6-NH2,
[0065]H-des Asp28Pro36j Pro37, Pro38 [Trp (O2)25]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0066]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0067]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0068]des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) - (Lys) 6_NH2，
[0069]H-(Lys) 6_de s Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25, Asp28]毒撕外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0070]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (O2)25, Asp28]毒撕外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0071]H- (Lys) 6~des Pro36 [Met (0)14, Asp28]毒撕外泌妝 _4 (1-39)-Lys6-NH2,
[0072]des Met (0) 14Asp28Pro36j Pro37, Pro38 毒撕外泌妝 _4 (1-39) -NH2,
[0073] H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒撕外泌妝-4 (1-39) -NH2,[0074]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0075]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28]毒晰外泌妝 _4 (1-39) - (Lys) 6_NH2,
[0076]H_ (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28]毒晰外泌妝-4 (1-39)-Lys6-NH2,
[0077]H-Asn-(Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38[Met (0) 14, Asp28]毒晰外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0078]H- (Lys) 6_des Pro36 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28]毒晰外泌月太 ~4 (1-39) -Lys6-NH2,
[0079]des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25]毒晰外泌妝-4 (1-39) -NH2,
[0080]Η-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28]毒晰外泌妝 _4 (1-39) -NH2,[0081]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Asp28]毒晰外泌妝-4 (1-39)-NH2,
[0082]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (O2)25, Asp28]毒晰外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0083]Η-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28]毒晰外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0084]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (O2)25, Asp28]毒晰外泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
[0085]或其藥理學(xué)容許的鹽。
[0086]本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的制劑，其另外包含Arg34，Lys26(NE U-谷氨酰(N°-十六酰)))GLP-1 (7-37) [liraglutide]或其藥理學(xué)容許的鹽。
[0087]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含如下濃度范圍的甘精胰島素的含水藥物制劑:200-1000U/mL[等摩爾于200-1000IU人胰島素]、優(yōu)選200U/mI至650U/mL、仍然優(yōu)選700U/mL至1000U/mL，更優(yōu)選270_330U/mL，最優(yōu)選濃度為300U/mL，條件是所述制劑中甘精胰島素的濃度不為684U/mL。
[0088]另外，所述制劑也可以包含毒蜥外泌肽-4的類似物，比如例如利西拉來(Iixisentatide)、艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(liraglutide)。這些毒蜥外泌肽_4類似物在制劑中的存在范圍為0.1yg至10 μ g/U甘精胰島素，優(yōu)選0.2至lyg/U甘精胰島素，更優(yōu)選0.25 μ g至0.7 μ g/U甘精胰島素。利西拉來(Lixisenatide)是優(yōu)選的。
[0089]另外，所述含水藥物制劑可以包含一種或多種選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。特別地，所述含水藥物制劑可以包含90 μ g/mL的鋅、2.7mg/mL的間甲酚和20mg/ml的甘油85%。任選地，所述含水藥物制劑可以包含20 μ g/mL的聚山梨酯20。
[0090]所述含水藥物制劑的pH為3.4至4.6，優(yōu)選4或4.5。
[0091]本發(fā)明涉及一種治療I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述糖尿病患者給藥本發(fā)明的含水藥物組合物。在多種公開的濃度范圍內(nèi)，優(yōu)選的濃度是300U/mL，優(yōu)選的胰島素類似物是甘精胰島素。進(jìn)一步，所述含水藥物制劑也可以包含相對(duì)本發(fā)明含水藥物制劑的本文公開范圍內(nèi)的鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述含水藥物制劑還包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0092]所述胰島素優(yōu)選地每日給藥一次，但是當(dāng)需要時(shí)可以每日給藥兩次。劑量需要量是通過獲得正常或可接受的血糖水平測(cè)定的個(gè)體患者需要量的函數(shù)。
[0093]本發(fā)明還涉及一種延長(zhǎng)甘精胰島素在治療患者中I型和II型糖尿病中的暴露時(shí)間的方法，其包括向所述患者給藥本發(fā)明的含水藥物制劑。在多種公開的濃度范圍內(nèi)，優(yōu)選的濃度是300U/mL。其它含水藥物制劑也可以包含相對(duì)本發(fā)明含水藥物制劑的本文公開范圍內(nèi)的鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述含水藥物制劑還包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0094]本發(fā)明還涉及一種減少在用甘精胰島素治療患者中I型和II型糖尿病中低血糖發(fā)病率的方法，其包括向所述患者給藥本發(fā)明的含水藥物制劑。在多種公開的濃度范圍內(nèi)，優(yōu)選的濃度是300U/mL。其它含水藥物制劑也可以包含相對(duì)本發(fā)明含水藥物制劑的本文公開范圍內(nèi)的鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述含水藥物制劑還包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0095]本發(fā)明還涉及 一種在用甘精胰島素治療患者I型和II型糖尿病中提供無峰長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素的方法，其包括向所述患者給藥本發(fā)明的含水藥物制劑。在多種公開的濃度范圍內(nèi)，優(yōu)選的濃度是300U/mL。該含水藥物制劑進(jìn)一步也可以包含相對(duì)本發(fā)明含水藥物制劑的本文公開范圍內(nèi)的鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉及其混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述含水藥物制劑還包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0096]根據(jù)任一前述項(xiàng)的含水制劑在治療I型糖尿病和2型糖尿病中的用途。
[0097]1.一種含水藥物制劑，其包含200_1000U/mL[與200-1000IU人胰島素等摩爾]的甘精膜島素，條件是所述制劑的濃度不是684U/mL的甘精膜島素。
[0098]2.權(quán)利要求1的含水制劑，其包含200U/mL至650U/mL的甘精胰島素。
[0099]3.權(quán)利要求1的含水制劑，其包含700U/mL至1000U/mL的甘精胰島素。
[0100]4.權(quán)利要求2的含水制劑，其包含270-330U/mL的甘精胰島素[與270-330IU人胰島素等摩爾]。
[0101]5.權(quán)利要求4的含水制劑，其包含300U/mL的甘精胰島素[與300IU人胰島素等
摩爾]。
[0102]6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水藥物制劑，其包含毒蜥外泌肽-4的類似物。
[0103]7.權(quán)利要求6的含水制劑，其中所述毒蜥外泌肽-4的類似物選自利西拉來、艾塞那肽和利拉魯肽。
[0104]8.權(quán)利要求7的含水制劑，其包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0105]9.權(quán)利要求8的含水制劑，其包含0.2至I μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0106]10.權(quán)利要求9的含水制劑，其包含0.25μ g至0.7μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
[0107]11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水制劑，其包含一種或多種選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。
[0108]12.權(quán)利要求11的含水制劑，其包含90 μ g/mL的鋅、2.7mg/mL的間甲酚和20mg/mL的甘油85%。
[0109]13.權(quán)利要求11的含水制劑，其包含90 μ g/mL的鋅、2.7mg/mL的間甲酚、20 μ g/mL的聚山梨酯20和20mg/mL的甘油85%。
[0110]14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水制劑，其中pH為3.4至4.6。
[0111]15.權(quán)利要求15的含水制劑，其中pH為4。
[0112]16.權(quán)利要求15的含水制劑，其中pH為4.5。[0113]17.一種治療患者中I型和II型糖尿病的方法，其包括向所述患者給藥包含濃度為300U/mL的甘精胰島素的含水藥物組合物。
[0114]18.權(quán)利要求17的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。
[0115]19.權(quán)利要求17的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含0.1yg至IOyg的利西
拉來/U甘精胰島素。
[0116]20.一種延長(zhǎng)長(zhǎng)效胰島素在治療患者中I型和II型糖尿病中的暴露時(shí)間的方法，其包括向所述患者給藥包含濃度為300U/mL的甘精胰島素的含水藥物組合物。
[0117]21.權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。
[0118]22.權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含0.1yg至IOyg的利西
拉來/U甘精胰島素。
[0119]23.一種在用長(zhǎng)效胰島素治療患者I型和II型糖尿病中降低低血糖發(fā)病率的方法，其包括向所述患者給藥包含濃度為300U/mL的甘精胰島素的含水藥物組合物。 [0120]24.權(quán)利要求23的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。
[0121]25.權(quán)利要求23的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含0.1yg至IOyg利西拉
來/U甘精胰島素。
[0122]26.一種在治療患者I型和II型糖尿病中提供無峰長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素的方法，其包括向所述患者給藥包含濃度為300U/mL的甘精胰島素的含水藥物組合物。
[0123]27.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。
[0124]28.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含0.1yg至IOyg的利西
拉來/U甘精胰島素。
[0125]29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水制劑在治療I型糖尿病和2型糖尿病中的用途。
[0126]如下借助于某些實(shí)施例來描述本申請(qǐng)，其決不意味著起限制作用。
[0127]實(shí)施例1:試驗(yàn)設(shè)計(jì)的描述
[0128]該研究是在健康受試者中的單中心、隨機(jī)、對(duì)照、單盲、四期、2-處理、2-順序交叉研究，具有六次就診(visit):
[0129]就診1:篩選(SCR)
[0130]就診2至5，階段⑵1-4:處理，正常血糖鉗夾期
[0131]就診6:研究結(jié)束(EOS)
[0132]受試者接受單一皮下劑量給藥0.4U/kg的甘精胰島素UlOO和甘精胰島素U300，在不同的四天中，將甘精胰島素UlOO和甘精胰島素U300交替注射到臍周區(qū)域的兩個(gè)相對(duì)位點(diǎn)(左、右、左、右)。以處理R和T給藥研究藥物，一式兩份，在Pl至P4，以2個(gè)順序RTTR或TRRT給藥。每個(gè)劑量給藥天之間相隔4至18天的清除期。
[0133]R:0.4U/kg體重的甘精胰島素UlOO (市售制劑；參照)
[0134]T:0.4U/kg體重的甘精胰島素U300(試驗(yàn))[0135]Pl必須在SCR之后不超過3至21天進(jìn)行。EOS就診必須在P4之后4至14天之間進(jìn)行。
[0136]在Pl至P4期間，使受試者連接到Biostator以測(cè)量血糖，并調(diào)節(jié)葡萄糖輸注速率。在皮下注射研究藥物之前，監(jiān)測(cè)血糖水平和葡萄糖輸注速率(GIR) 90分鐘(基準(zhǔn)期)，并在給藥研究藥物之后，監(jiān)測(cè)其30小時(shí)。開始輸注20%的葡萄糖溶液以保持血糖水平在個(gè)體空腹血糖水平以下的5%，所述個(gè)體空腹血糖水平確定為在給藥研究藥物之前60、30和5分鐘測(cè)量的3次空腹血糖值的平均值。獲得GIR分布。在正常血糖鉗夾期間的預(yù)定時(shí)間采集血樣，用于測(cè)定血清甘精胰島素濃度。在葡萄糖鉗夾期間，除了自來水，受試者禁食。
[0137]對(duì)于個(gè)體而言，該研究的持續(xù)時(shí)間預(yù)期在SCR和EOS就診之間至多13周。
[0138]將該試驗(yàn)設(shè)計(jì)提交給獨(dú)立的倫理委員會(huì)和/或公共機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)供審查和書面批準(zhǔn)。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)遵從第十八屆世界衛(wèi)生大會(huì)(Helsinki，1964)和所有可適用修訂的建議。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)也遵從進(jìn)行研究的德國法律和法規(guī)、以及任何可適用的指南。在進(jìn)行任何研究相關(guān)的方法之前，獲得知情同意書。
[0139]實(shí)施例2:受試者的選擇
[0140]計(jì)劃處理二十四(24)名健康受試者，以便20名完成試驗(yàn)。
[0141]滿足所有下述標(biāo)準(zhǔn)的受試者考慮參與該研究:
[0142]人口統(tǒng)計(jì)學(xué)
[0143].任何性別的受試者都為18至50歲齡；
[0144].體重 50kg 至 I IOkg,體重指數(shù) 18 至 28kg/m2
[0145]健康狀態(tài)
[0146].按照全面的臨床評(píng)價(jià)(詳述病史和全面身體檢查)證實(shí)是健康的；
[0147]?不吸煙至少3個(gè)月；
[0148].12-導(dǎo)聯(lián)心電圖，和生命體征，除非研究者認(rèn)為是臨床無關(guān)的異常，
[0149]ο在仰臥位休息5分鐘之后，生命體征正常:
[0150]95mmHg < 收縮壓 < 140mmHg ;
[0151]45mmHg <舒張壓< 9OmmHg ；
[0152]40bpm <心率< IOObpm ;
[0153]ο 正常 12-導(dǎo)聯(lián) ECG ； 120ms<PR<220ms, QRS<120ms, QTc ( 430ms (對(duì)于女性:QTc ^ 450ms)；
[0154].實(shí)驗(yàn)室參數(shù)在正常范圍之內(nèi)，除非研究者認(rèn)為對(duì)于健康受試者是臨床無關(guān)的異常；然而血清肌酸酐和肝酶(AST，ALT)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格地低于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)上限；
[0155].正常代謝對(duì)照定義為空腹血清葡萄糖(≤100mg/dL)和糖基化血紅蛋白(HbAlc ^ 6.1% )；；
[0156].在參與該研究前，受試者必須停止正常使用處方藥物治療劑至少四(4)周；
[0157]女性受試者的義務(wù)
[0158].可能分娩(定義為絕經(jīng)前的和非外科手術(shù)絕育或絕經(jīng)后少于2年)和有性生活的女性受試者必須實(shí)行充分的節(jié)育。充分的節(jié)育定義為高度有效的避孕方法(Pearl指數(shù)< 1%)，比如植入物、可注射的、聯(lián)合口服避孕藥或激素IUDs(宮內(nèi)避孕器)。用于該臨床試驗(yàn)?zāi)康牡慕^經(jīng)后包括:閉經(jīng)2年以上，或外科手術(shù)導(dǎo)致不育；[0159].在研究前篩選期間，和在第一次鉗夾之前，女性受試者必須進(jìn)行陰性尿β_人絨毛膜促性腺激素(β -HCG)妊娠試驗(yàn)；
[0160]規(guī)則
[0161].在涉及該研究的任何過程之前，填寫書面知情同意書；
[0162].受健康保險(xiǎn)系統(tǒng)保護(hù)，和/或遵照與生物醫(yī)學(xué)研究有關(guān)的國家現(xiàn)行法律的規(guī)則；
[0163].沒有在任何行政或法律監(jiān)督下。
[0164]在該研究中不包括具有下述任一項(xiàng)的受試者:
[0165]病史和臨床狀態(tài)
[0166].具有任一種下述臨床相關(guān)的疾病病史或存在下述疾病:心血管病、肺病、胃腸疾病、肝病、腎病、代謝病、血液病、神經(jīng)病、精神病、全身性疾病、眼病或傳染??；任何急性傳染病或急性病的體征；
[0167].存在藥物過敏或由醫(yī)師診斷和治療的過敏性疾病或其病史；
[0168].過度消耗含有黃嘌呤堿的飲料(>4杯或玻璃杯/天)；
[0169]?下述禁忌癥(符合正常范圍-如果值超出正常范圍之外，如果研究者認(rèn)為該異常值是臨床無關(guān)的，則可以包括該受試者):
[0170]-醫(yī)學(xué)史/外科手術(shù)史和身體檢查
[0171]-實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)(血液學(xué)、臨床化學(xué)和通過測(cè)驗(yàn)片進(jìn)行尿分析)
[0172]-標(biāo)準(zhǔn)12-導(dǎo)聯(lián)心電圖
[0173]_血壓和心率
[0174].在參與研究之前4周，任何采用處方藥物的正在進(jìn)行的治療或采用處方藥物的正常治療
[0175]?在該研究之前3個(gè)月，臨床顯著疾病的癥狀，或者在該研究之前4周，任何主要體內(nèi)醫(yī)學(xué)疾病的癥狀，根據(jù)研究者的意見，其可能干擾研究的目的。
[0176].存在已知干擾藥物吸收、分布、代謝或排泄的疾病或其它病癥或其后遺癥
[0177]?藥物濫用史或酒精濫用史
[0178].對(duì)研究藥物或?qū)哂蓄愃苹瘜W(xué)結(jié)構(gòu)藥物的超敏反應(yīng)史
[0179]?漸進(jìn)性不治之癥
[0180].在該研究期間預(yù)先計(jì)劃的外科手術(shù)
[0181].在之前3個(gè)月期間獻(xiàn)血超過500mL
[0182] 沒有一名受試者被允許參與該研究超過一次。
[0183]一般條件
[0184].在研究者的判斷下，因?yàn)檎Z言問題或心理發(fā)展差或由于導(dǎo)致受試者不能理解研究性質(zhì)、范圍或可能后果的智力條件，而在該研究期間可能不會(huì)服從的受試者
[0185].根據(jù)可適用的規(guī)則處于上述研究排除期間的受試者；
[0186].受試者是研究者或任一名助理研究者、助理研究員、藥劑師、研究協(xié)調(diào)員、直接參與進(jìn)行該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的其它工作人員；
[0187].在SCR之前的30天之內(nèi)接受試驗(yàn)藥物。
[0188]生物學(xué)狀態(tài)
[0189].對(duì)任一種下述試驗(yàn)有陽性反應(yīng):HBs抗原、抗-HCV抗體、抗-HIVl抗體、抗-HIV2抗體；
[0190]?在尿藥物篩查上對(duì)SCR(苯丙胺/甲基苯丙胺、巴比妥酸鹽、苯并二氮雜革、大麻
素、可卡因、阿片制劑)有陽性結(jié)果；
[0191].酒精呼氣試驗(yàn)陽性
[0192]實(shí)施例3:處理
[0193]研究處理詳述
[0194]
藥
【權(quán)利要求】
1.一種含水藥物制劑，其包含200-1000U/mL[與200-1000IU人胰島素等摩爾]的甘精膜島素，條件是所述制劑的濃度不是684U/mL的甘精膜島素。
2.權(quán)利要求1的含水制劑，其包含200U/mL至650U/mL的甘精胰島素。
3.權(quán)利要求1的含水制劑，其包含700U/mL至1000U/mL的甘精胰島素。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水藥物制劑，其包含毒蜥外泌肽-4的類似物。
5.權(quán)利要求4的含水制劑，其中所述毒蜥外泌肽-4的類似物選自利西拉來、艾塞那肽和利拉魯妝。
6.權(quán)利要求5的含水制劑，其包含0.1 μ g至10 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
7.權(quán)利要求6的含水制劑，其包含0.2至I μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
8.權(quán)利要求7的含水制劑，其包含0.25 μ g至0.7 μ g的利西拉來/U甘精胰島素。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水制劑，其包含一種或多種選自鋅、間甲酚、甘油、聚山梨酯20和鈉的賦形劑。
10.權(quán)利要求9的含水制劑，其包含90μ g/mL的鋅、2.7mg/mL的間甲酚和20mg/mL的甘油85%。
11.權(quán)利要求9的含水制劑，其包含90μ g/mL的鋅、2.7mg/mL的間甲酚、20 μ g/mL的聚山梨酯20和20mg/mL的甘油85%。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的含水制劑，其中pH為3.4至4.6。
13.權(quán)利要求12的含水制劑，其中pH為4。
14.權(quán)利要求12的含水制劑，其中pH為4.5。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK103948913SQ201410220537
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日:2010年5月19日
【發(fā)明者】萊茵哈德.貝克, 安克.弗里克, 彼得.博德克, 克里斯琴.富爾斯特, 沃納.米勒, 凱特林.特奇, 烏爾里克.沃納, 佩特拉.露絲, 伊莎貝爾.舍特爾 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬特