使用納美芬及其類似物治療疾病的制作方法
【專利說明】使用納美芬及其類似物治療疾病
[0001 ] 本申請是中國專利申請200580037783 . X的分案申請，原申請的申請日是2005年9 月6日，發(fā)明名稱是"使用納美芬及其類似物治療疾病"。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本申請要求2004年9月8日申請的美國申請系列號第10/936,431號的優(yōu)先權(quán)。
[0004] 本發(fā)明設及6-亞甲基嗎啡喃如納美芬(Nalmefene)的新醫(yī)藥用途。
[0005] 在PCT公開W003/097608中，我們已描述過包括納曲酬(naltrexone)在內(nèi)的阿片和 阿片樣化合物的很多新醫(yī)藥用途。
[0006] 納美芬(6-亞甲基6-脫氧-N-環(huán)丙基甲基-14-徑基二氨去甲嗎啡)是一個具有純括 抗劑活性的長效用、可口服的、強效的麻醉藥括抗劑(narcotic antagonist)。美國專利第 3,814,768號和3,896,226號(兩專利頒予Fishman)為納美芬最早的專利。
[0007] 關(guān)于納美芬的多種醫(yī)藥用途很多已被提出過。
[000引美國專利第4，863，928號(Atkinson授權(quán)給Baker Cummins)描述納美芬用于治療 關(guān)節(jié)性疾病或相關(guān)炎癥，所述待治療的疾癥包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風濕關(guān)節(jié)炎、骨 關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、牛皮癖性關(guān)節(jié)炎、急性痛風性關(guān)節(jié)炎、賴特爾綜合征(Reiter's syn化ome)、滑囊炎及腫炎。
[0009]美國專利第4，877，791號和第4，923，875號掲示:純麻醉藥括抗劑如納美芬及納曲 酬可能抑制膀脫壁和皮膚中的肥大細胞組胺的釋放。
[001日]美國專利第4，994,466號（Sierman授權(quán)給Baker Cummins)描述一種治療多發(fā)性硬 化的方法，運方法可能解除癥狀、預防癥狀階段的重現(xiàn)及誘導緩解減輕。該專利也掲示多發(fā) 性硬化的病人每天可施用大約1到100毫克的純麻醉藥括抗劑如納美芬及納曲酬，為病人的 方便、舒適及安全，口服是優(yōu)選的，但是腸胃外及其它的服用方法也可使用。
[0011] 美國專利第5,013,740號(Glover)建議用納美芬來治療與外傷壓力后的病癥及治 療昏迷相關(guān)的"感情的麻木"。
[0012] 美國專利第5817665號與5856332號(Dante)描述聯(lián)合阿片樣物質(zhì)的括抗劑（納美 芬被提及)與一種或多種5-徑色胺(5-HT)或去甲腎上腺素再攝取抑制劑和/或裡，用于治療 通過抑郁癥、強迫癥、焦慮性抑郁癥、躁狂、燥狂性抑郁癥、同時有狂躁事件的抑郁癥、W及 與引起癒痛發(fā)作的疾病(可用卡馬西平レarbamazepine)抑制）伴發(fā)的抑郁癥表征的精神病 或情感病、任意運些精神病、情感病、或伴有癒痛發(fā)作的精神病或情感病的組合。
[0013] 美國專利第4873076號（Fishman)描述benzodiazepines與阿片鎮(zhèn)痛藥（包括納美 芬)的組合可導致麻醉或神志清楚的方法。
[0014] 美國專利第4880813號(Frost,授權(quán)給Baker Cummins)描述在可藥用的液體載體 中的納美芬局部施用至患者的鼻道，用于治療過敏性鼻炎。
[0015] 美國專利第4946848號（Tuttle,授權(quán)給Baker Cummins)描述W 口服方法治療受試 者的抗原誘導的或疾病誘導的痊癢，納美芬的劑量約1至約25毫克。
[0016] 納美芬除了能括抗阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)靜、呼吸機能降低和其它作用之外，在專利文 獻也描述它可用于治療其它疾病例如:兒童運動過強(美國專利第4,454,142號），老年性癡 呆(美國專利第4,511，570號），嬰兒突然死亡綜合征（美國專利第4,639,455號），自體免疫 病(美國專利第4,857,533號），關(guān)節(jié)炎和炎性疾病(美國專利第4,863,928號），間質(zhì)膀脫炎 (美國專利第4,877,791號和歐洲公開367533)，過敏性鼻炎(美國專利第4,880,813號）。美 國專利第4,923,875號公開了局部施用納美芬治療風疹、各種各樣的濕疹和其它肥大細胞 導致的皮膚性疾病(不使用在全身性肥大細胞疾病中的口服納美芬KPCT申請US86/02268 號公開了納美芬用于治療抗原誘導的過敏反應，其包括那些肥大細胞的脫顆粒為起因的過 敏反應。
[0017] 美國專利第5057322號和歐洲公開第471525號（Frost,授權(quán)給Baker Cummins)描 述純麻醉藥括抗劑(例如納美芬)可用于治療患有肥大細胞疾病的病人。
[0018] 美國專利第4,863,928號公開每日施用麻醉藥括抗劑(例如納美芬或納曲酬)用于 治療患有關(guān)節(jié)炎疾病的病人或動物的方法。
[0019] 美國專利第5,086,058號公開治療酒精中毒的方法。運方法是讓病人飲用酒精飲 料，用麻醉藥括抗劑納美芬阻斷乙醇在腦中的正面增強作用。
[0020] 四名患有多囊狀卵巢綜合征及黑棘皮癥的婦女病人施用納美芬后，原本升高的膜 島素濃度被降下，所述降下延伸了好幾天(R. Gi Vens等;J. Cl in. Elndocr .&Metab. 64/2,1987 年，pp. 377-382)。文獻已有報道:相似于納曲酬，納美芬有相當好的受體結(jié)合特征，并有更 好的效力及對肝沒有毒性。運個報告包括膜島素和葡萄糖濃度，膜島素葡萄糖比率(I/G)作 為膜島素抗性的測度，并且包括研究生長激素(GH)、黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脫 氨表雄酬硫酸鹽(D肥AS)、皮質(zhì)醇、睪醬酬和催乳素(P化)的水平。然而運個報告并沒有提到 血脂的任意值，如游離脂肪酸(FFA)、甘油立醋巧6)和任一膽固醇級分。
[0021] 美國專利第5878750號，6262062號和6528520號(Clemens)建議用納美芬治療慢性 屯、臟病風險因素。
[0022] 美國專利第6004970號(爐Mali巧)建議用納美芬來幫助放棄抽煙。
[0023] 美國專利第652225062號化evine，授權(quán)給加州大學)教導使用相對地低劑量的K阿 片樣物質(zhì)Na化upMne與低劑量的阿片樣物質(zhì)括抗劑的組合W治療人的疼痛，其阿片樣物質(zhì) 括抗劑選自納洛酬(naloxone)、納曲酬和納美芬。
[0024] 美國專利第6734188號(化odes)描述納美芬為一個較不優(yōu)選的阿片樣物質(zhì)括抗劑 用于治療腸惹急綜合征。美國專利第6737400號(Crain,授權(quán)給AAed Einstein醫(yī)學院）貝。 討論關(guān)于它運方面的用途。
[0025] 在此項領(lǐng)域中的先前研究工作通常集中于運些嗎啡衍生物作為止痛劑、嗎啡括抗 劑或止咳藥用途的研究。但是，最近文獻已報道一些嗎啡衍生物的潛在新用途，其可能不通 過嗎啡受體介導。
[0026] 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行疾病研究上的最近進展公開:阿片樣物質(zhì)可在調(diào)節(jié)炎 性因子如促炎性細胞因子、自由基和花生四締酸的代謝物在小膠質(zhì)細胞中的表達，及在介 導與免疫相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病上起作用，Adv. Exp. Med. Biol. 402 :29-33 (1996); Mo V. Disord. 12:855-858( 1997)。納洛酬（naloxone )，一種嗎啡括抗劑，公開在 J. Pharmaco 1. E邱.Ilierap. 293，607-617 (2000)中，其通過抑制小膠質(zhì)細胞活化作用和超氧 化物產(chǎn)生而使大鼠多己胺能神經(jīng)元免于炎性損害。
[0027] 對反復使用阿片樣物質(zhì)的耐藥性及身體依賴性發(fā)展的可能性是所有阿片樣藥物 的典型特性，并且發(fā)展為屯、理依賴性(意即成癒性)的可能性是使用阿片樣物質(zhì)治療疼痛的 主要顧慮之一。與使用阿片樣物質(zhì)相關(guān)的另一主要顧慮是運些藥物從疼痛中的病人轉(zhuǎn)移到 另一個為娛樂目的的人(非病人），例如成癒者。因此，希望提供用于預防或治療如本文中所 述的各種病癥的阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)樣化合物。
[00%]由氧還原獲取能量的需氧生物對少量化\0H及此化的損害作用敏感，運些物質(zhì)在 氧的代謝中、尤其是在線粒體的電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)對氧的還原過程中會不可避免地會產(chǎn)生。運 S種物質(zhì)（即02^、0H及扣〇2)及脂類過氧化作用中不穩(wěn)中間體一起被稱為活性氧類 (Reactive O巧gen Species，ROS)。許多疾病與自由基和自由基清除系統(tǒng)之間的失衡造成 的ROS損害(一種稱為氧化應激的狀況)有關(guān)，所述疾病的非限制性舉例有阿爾茨海默癥、帕 金森氏病、老化、癌、屯、肌梗塞、動脈粥樣硬化、自體免疫疾病、放射傷害、氣腫、日灼傷、及關(guān) 節(jié)疾病都與被稱為氧化應激（oxidativ