br>[0019] 進一步的，所述的環(huán)糊精或其衍生物溶液的濃度為5%_30% (g/ml)。
[0020] 進一步的，所述的溶劑包括但不限于水及甲醇、乙醇、丙酮的任一種或其水溶液。
[0021] 具體的，所述的乳化方式為超聲、電動攪拌、磁力攪拌、高速剪切中的任意一種。
[0022] 本發(fā)明還提供了上述的曲格列汀包合物在制備糖尿病治療藥物中的應用。所述的 藥物制劑包括片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口腔速崩制劑、緩控釋制劑、凍干粉針等藥 學上可接受的劑型。
[0023]本發(fā)明是根據分子間相互作用的原理，以環(huán)糊精或其衍生物為主體，以曲格列汀 為客體，在溶劑的存在下通過包合作用，將曲格列汀包含或嵌入環(huán)糊精或其衍生物內，形成 包合物。
[0024]本發(fā)明克服了已有技術的缺陷，得到的包合物是與已知晶型明顯不同的固體形 態(tài)，可以有效解決曲格列汀晶型之間互相轉變而引起的多晶型或混晶問題，不僅簡化曲格 列汀的生產工藝，也有助于提高曲格列汀的質量穩(wěn)定性;同時增強了曲格列汀的水溶性，這 也有助于提高其藥物制劑的生物利用度。因此，本發(fā)明對于曲格列汀的開發(fā)應用極具實用 價值。
[0025]本發(fā)明采用的評價方法如下：
[0026] 1.水溶性試驗方法
[0027] 中國藥典2010版二部中，規(guī)定藥物的溶解度分為極易溶解、易溶、溶解、略溶、微 溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶等7個級別。其試驗法:除另有規(guī)定外，稱取研成細粉的供試 品或量取液體供試品，置于25±2°C-定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30 分鐘內的溶解情況，如無目視可見的溶質顆?；蛞旱?，即視為完全溶解。
[0028] 極易溶解:系指溶質lg(ml)能在溶劑不到lml中溶解；易溶:系指溶質lg(ml)能在 溶劑1~不到1 〇ml中溶解;溶解:系指溶質1 g (ml)能在溶劑1 〇~不到30ml中溶解;略溶:系指 溶質lg (ml)能在溶劑30~不到100ml中溶解;微溶：系指溶質lg (ml)能在溶劑100~不到 1000ml中溶解;極微溶解:系指溶質lg(ml)能在溶劑1000~不到10000ml中溶解;幾乎不溶 或不溶:系指溶質lg(ml)在溶劑10000ml中不能完全溶解。
[0029] 2.熔點特征
[0030]采用D S C法測定。要求：包合物的D SC圖譜中，未顯示有曲格列汀的吸熱峰或放熱 峰。
[0031] 3.樣品穩(wěn)定性研究方法
[0032]采用藥物穩(wěn)定性試驗考察方法:樣品密閉包裝，置于401€±2°(：、1^75%±5%的 恒溫恒濕箱中，于0個月、3個月、6個月取樣測定含量及有關物質。
[0033]含量色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;0.1 %的三氟乙酸水溶液-乙 腈(75:25);流速為1 ? Oml/min;紫外檢測波長為278nm〇
[0034]精密稱取曲格列汀對照品適量，加甲醇制成濃度約為0. lmg/ml的溶液，作為對照 品溶液;精密稱取樣品適量，加甲醇制成濃度約為〇. lmg/ml的溶液。分別取10此，注入液相 色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
[0035]有關物質色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.1 %的三氟乙酸水溶 液-乙腈(82:18);流速為1.0ml/min;紫外檢測波長為270nm。
[0036] 精密稱取曲格列汀對照品適量，加甲醇制成濃度約為lmg/ml的溶液，作為對照品 溶液;精密稱取樣品適量，加甲醇制成濃度約為lmg/ml的溶液。分別取10yL，注入液相色譜 儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
【附圖說明】
[0037] 圖 1 為HP-0-CD的 DSC圖譜。
[0038] 圖2為曲格列汀琥珀酸鹽(晶型A)的DSC圖譜。
[0039]圖3為曲格列汀琥珀酸鹽(晶型A) HP-P-⑶包合物的DSC圖譜。
【具體實施方式】
[0040]以下實施例旨在對本發(fā)明進一步解釋說明，有關技術條件等并不限定本發(fā)明的變 化范圍。
[0041 ]實施例1:曲格列汀包合物(1:1 )A1
[0042] 稱取a-環(huán)糊精5. Og，加50 %甲醇100ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶型A)5. Og，超聲 3小時，60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中溶解。DSC 分析結果符合要求。
[0043]實施例2:曲格列汀包合物（1:1 )A2
[0044] 稱取環(huán)糊精5.0g，加75 %乙醇100ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶型B)5.0g，電動 攪拌5小時，60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中溶解。 DSC分析結果符合要求。
[0045]實施例3:曲格列汀包合物(1:1)A3
[0046]稱取丫 -環(huán)糊精5.0g，加水100ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶型C)5.0g，磁力攪拌 3.5小時，60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。 DSC分析結果符合要求。
[0047]實施例4:曲格列汀包合物（1:2)B1
[0048] 稱取HP-P-CD(羥丙基-0-環(huán)糊精）10.0g，加甲醇100ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶 型D)5.0g，超聲2小時，50°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在 水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0049] 實施例5:曲格列汀包合物(1:2)B2
[0050] 稱取HP-e-CD lO.Og，加水80ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶型E)5.0g，磁力攪拌 2.5小時，60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。 DSC分析結果符合要求。
[00511實施例6:曲格列汀包合物（1:2)B3
[0052] 稱取DM-P-CD(二甲基-0-環(huán)糊精）10.0g，加丙酮50ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶 型F)5.0g，磁力攪拌2小時，50°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測， 其在水中易溶。DSC分析結果符合要求。
[0053]實施例7:曲格列汀包合物（1:3)C1
[0054] 稱取HP-P-CD 9.0g，加50%丙酮50ml，加入曲格列汀琥珀酸鹽（晶型G)3.0g，磁力 攪拌2小時，60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。 DSC分析結果符合要求。
[0055]實施例8:曲格列汀包合物（1:3)C2
[0056 ] 稱取DM-0-CD 18 ? 0 g，加丙酮7 0m 1，加入曲格列汀琥I自酸鹽(無定形)6 ? 0 g，磁力攪 拌2.5小時，50°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。 DSC分析結果符合要求。
[0057]實施例9:曲格列汀包合物（1:3)C3
[0058] 稱取HP-f3-CD 9.0g，加95 %乙醇70ml，加入曲格列汀游離堿（晶型A)3.0g，超聲2.5 小時，50°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中易溶。DSC分 析結果符合要求。
[0059]實施例10:曲格列汀包合物（1:5)D1
[0060] 稱取HP-0-CD 10.0g，加80%丙酮60ml，加入曲格列汀游離堿（晶型B)2.0g，超聲2 小時，55°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。 DSC分析結果符合要求。
[0061 ]實施例11:曲格列汀包合物(1:5)D2
[0062] 稱取DM-P-CD 10 ? 0g，加水60ml，加入曲格列汀游離堿（晶型C)2 ? 0g，磁力攪拌2 ? 5 小時，60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。 DSC分析結果符合要求。
[0063]實施例12:曲格列汀包合物（1:5)D3
[0064] 稱取HP-f3-CD 10.0g，加水70ml，加入曲格列汀游離堿（晶型D)2.0g，超聲1.5小時， 60°C濃縮至干，得固體粉末，粉碎即得。照水溶性試驗方法檢測，其在水中極易溶解。DSC分 析結果符合要求。
[0065]實施例13:曲格列汀包合物（1:5)D4