更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)10.5mg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi) llmg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)11.5mg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)12mg/天或更 大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)12.5mg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)13mg/天或更大，或在延長(zhǎng) 的時(shí)間段內(nèi)13.5mg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)Hmg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi) 14.5mg/天或更大，或在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)15mg/天或更大，其中運(yùn)些范圍的上限可W是25mg/ 天或更小，諸如20mg/天或更小。在一些情況下，所述制劑被配置成在3天或更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi) 提供諸如3至7天，提供0.0001至5. Omg/天的日劑量，諸如0.001至5. Omg/天，包括0.01至 5. Omg/天，包括 0.1 至5. Omg/天，諸如0.15至3. Omg/天。
[0034] 例如，所述制劑可被配置成在1天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)遞送0.OOOlmg至5mg的日劑量的活 性劑，諸如在2天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)遞送0 . OOOlmg至5mg，包括在3天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0 . OOOlmg至 5mg，或在5天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.0 OOlmg至5mg，包括在7天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.0 OOlmg至5mg，諸如 在10天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.0 OOlmg至5mg，或在14天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.000 Img至5mg，其中在任何 上述范圍的一些情況下上限為20天，諸如18天，如15天，包括14天，諸如12天，如10天或9天。 所述延長(zhǎng)的時(shí)間段(在其中觀察到治療有效量的活性劑遞送至受試者)可變化，并且在一些 情況下是1天或更長(zhǎng)（即，24小時(shí)或更長(zhǎng)），諸如2天或更長(zhǎng)（即，48小時(shí)或更長(zhǎng)），包括3天或更 長(zhǎng)（即，72小時(shí)或更長(zhǎng)），如4天或更長(zhǎng)（即，96小時(shí)或更長(zhǎng)），或5天或更長(zhǎng)（即120小時(shí)或更長(zhǎng)） 或6天或更長(zhǎng)（即144小時(shí)或更長(zhǎng)），或7天或更長(zhǎng)（即168小時(shí)或更長(zhǎng)），或8天或更長(zhǎng)（即192小 時(shí)或更長(zhǎng)），或9天或更長(zhǎng)（即216小時(shí)或更長(zhǎng)），或10天或更長(zhǎng)（即240小時(shí)或更長(zhǎng)），或14天或 更長(zhǎng)（即336小時(shí)或更長(zhǎng)），其中在任何上述范圍的一些情況下上限是20天，諸如18天，如15 天，包括14天，諸如12天，如10天或9天。
[0035] 對(duì)于全身性遞送施用，在一些情況下，所述制劑被配置成在給定的持續(xù)時(shí)間內(nèi)遞 送0.1至5mg/天(諸如0.15至2mg/天，包括0.2至Img/天，如0.25至0.5mg/天）的劑量的活性 劑，其中持續(xù)時(shí)間在一些情況下為2至15天，如3至14天，包括3至10天，如3至7天。
[0036] 對(duì)于局部遞送施用，局部劑量可W比全身性劑量低，即用于皮膚的受限面積的局 部劑量可W比全身性劑量低10至10，000倍，如10至100倍，所述全身性劑量可使用皮膚的相 同目標(biāo)面積進(jìn)行遞送。在其它實(shí)施方案中，如果局部遞送部位為相對(duì)較大的面積，則遞送的 劑量可W與面積成正比。例如，如果局部劑量為0.1 mg/cm2，則治療2000cm2的較大面積的劑 量可W為200mg。用于局部的持續(xù)時(shí)間可W為一天多次。對(duì)于局部遞送施用，在某些情況下， 所述制劑被配置成在給定的持續(xù)時(shí)間內(nèi)遞送0.0001至5mg/天(諸如0.001至2mg/天，包括 0. 005至Img/天，如0.01至0.5mg/天）的劑量的活性劑，其中持續(xù)時(shí)間在一些情況下為2至15 天，如3至14天，包括3至10天，諸如3至7天。
[0037] 而實(shí)際通量可發(fā)生變化，在某些情況下（如，如使用在下面實(shí)施例部分中報(bào)告的皮 膚滲透測(cè)定所確定的），當(dāng)所述制劑在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)施用至受試者的皮膚部位時(shí)，通過該 試劑提供皮膚滲透速率為0. 〇5iig/cm2/小時(shí)或更大，諸如0.化g/cm^小時(shí)或更大，包括0.化 g/cm^小時(shí)或更大，或0. ：3iig/cmV小時(shí)或更大，或0.4]ig/cmV小時(shí)或更大，或0.扣旨/畑1^小 時(shí)或更大，或0.化g/cm2/小時(shí)或更大，或0.化g/cm 2/小時(shí)或更大，或0.祉g/cmV小時(shí)或更大， 或0.化g/cm^小時(shí)或更大，或1. Oiig/cmV小時(shí)或更大，或1.化g/cm^小時(shí)或更大，或1.化g/ cm2/小時(shí)或更大，或1.化g/cm^小時(shí)或更大，或1.4]ig/cmV小時(shí)或更大，或1.扣g/cm^小時(shí) 或更大，或1.化g/cm 2/小時(shí)或更大，或1.化g/cm2/小時(shí)或更大，或1.8]ig/cm2/小時(shí)或更大，或 1. 化g/cm2/小時(shí)或更大，或2.化g/cm2/小時(shí)或更大，其中任何運(yùn)些范圍的上限可W是扣g/ cm2/小時(shí)或更小，諸如4]ig/cm^小時(shí)或更小，如：3iig/cm^小時(shí)，包括化g/cmV小時(shí)。例如，局 部制劑可W被配置成表現(xiàn)出在1天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)〇.〇5yg/cm2/小時(shí)或更大的活性劑通量，例 如在2天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.05]ig/cm 2/小時(shí)或更大，包括在3天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.05]ig/cm2/小時(shí) 或更大，或在5天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.05iig/cm 2/小時(shí)或更大，包括在7天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)O. OSiig/ cm2/小時(shí)或更大，例如在10天或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)0.05iig/cm2/小時(shí)或更長(zhǎng)，或在14天或更長(zhǎng)時(shí)間 內(nèi)0.05yg/cm 2/小時(shí)或更大?；钚詣┩靠蒞在制劑施用至受試者皮膚部位的延長(zhǎng)時(shí)間段 內(nèi)變化，并且可W具有如上述的皮膚滲透速率。在所述制劑被配置成全身性遞送的某些情 況下，所述制劑用于在2至15天（諸如3至14天，如3至10天，包括3至7天）的時(shí)間段內(nèi)提供 0.05至扣g/cmV小時(shí)，諸如0.08至4iig/cm^小時(shí)，包括0.1至3. Oiig/cm^小時(shí)，如0.2至2.化 g/cm^小時(shí)的通量。在所述制劑被配置成局部遞送的某些情況下，所述制劑用于在2至15天 (諸如3至14天、如3至10天、包括3至7天）的時(shí)間段內(nèi)提供0.05至扣g/cm^小時(shí)，諸如0.08至 化g/cm^小時(shí)，包括0.1至3. Ojig/cm2/小時(shí)，如0.2至2. Ojig/cm2/小時(shí)的通量。
[0038] 在某些實(shí)施方案中，當(dāng)所述制劑施用至受試者的皮膚部位持續(xù)如上述延長(zhǎng)的時(shí)間 段時(shí)，局部貼片制劑被配制成向受試者提供累積遞送量(在本文中也稱為累積通量)的活性 劑。在一些情況下，在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)，透皮制劑被配置成提供化g/cm 2或更大的累積遞送 量的活性劑，如10化g/cm2或更大，包括15化g/cm2或更大，或者20化g/cm 2或更大，或者25化 g/cm2或更大，或者300]ig/cm2或更大，或者350]ig/cm2或更大，或者400]ig/cm 2或更大，或者 450]ig/cm2或更大，或者50化g/cm2或更大，或者55化g/cm 2或更大，或者60化g/cm2或更大，或 者65化g/cm2或更大，或者70化g/cm 2或更大，或者75化g/cm2或更大，或者80化g/cm2或更大， 或者850]ig/cm 2或更大，或者900]ig/cm2或更大，或者950]ig/cm2或更大，或lOOOjig/cm 2或更 大。在提供全身性遞送的一些情況下，透皮制劑被配置成在2至15天(諸如3至14天，包括3到 10天，如3至7天）的時(shí)間段內(nèi)提供2.4至1800蛇八111 2，諸如5.75至1350蛇/畑12，包括7.0至72化 g/cm2,如10至35化g/cm2的累積遞送量。在提供局部遞送的一些情況下，透皮制劑被配置成 在針對(duì)2至15天(諸如3至14天，包括3到10天，如3至7天）的時(shí)間段內(nèi)提供2.4至1800yg/cm 2， 諸如5.75至1350yg/cm2,包括7.0至720yg/cm2,如10至350yg/cm 2的累積遞送量。
[0039] 在一些情況下，所述制劑被配置成在從施用制劑至受試者的時(shí)間測(cè)量的24小時(shí)或 更少，諸如18小時(shí)或更少(包括12小時(shí)或更少)的時(shí)間內(nèi)向受試者提供治療日劑量(例如，如 上述）。在運(yùn)種情況下，在某些實(shí)施方案中，在從施用時(shí)間測(cè)量的24小時(shí)的周期內(nèi)，從制劑遞 送至受試者的活性劑的量可為0.1至5. Omg/天，諸如0.15至3. Omg/天，包括0.2至2. Omg/天。 在某些情況下，在某些實(shí)施方案中，在從施用時(shí)間測(cè)量的24小時(shí)周期中，活性劑通量可為 0.05至2.化g/cm^小時(shí)，諸如0.08至1.扣g/cm^小時(shí)。在一些情況下，在施用制劑至局部位 置的前24小時(shí)內(nèi)觀察到的通量小于在接下來24小時(shí)周期內(nèi)觀察到的通量，如5%或更大的 幅度，諸如10%或更大，包括20%或更大。在運(yùn)些情況下，所述制劑可被配置成提供活性劑 的局部遞送，因?yàn)樗龌钚詣┍Ａ粼谑┯貌课坏木植繀^(qū)域中。
[0040] 貼片制劑的大小（即，面積)可變化，但在足W向受試者提供治療有效量的活性劑 的所需延長(zhǎng)遞送的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，所述制劑的大小按照活性劑的所需透皮通 量速率和目標(biāo)劑量來選擇。例如，如果透皮通量為0 .化g/cm2/小時(shí)并且目標(biāo)劑量為0.5mg/ 天，貝喊透皮制劑可被配置成具有約40cm2的面積?；蛘呃纾绻钙ね繛?.扣g/cm 2/小 時(shí)并且目標(biāo)劑量為Img/天，則該透皮貼片可被認(rèn)為具有約SOcm2的面積。在某些實(shí)施方案 中，所述制劑具有運(yùn)樣的尺寸，使得所述制劑具有2cm2至200cm2的面積，諸如4cm 2至150cm2， 包括5cm2至100cm2、或IOcm2至80cm2、或IOcm 2至60cm2。在一些情況下，透皮制劑具有20至 40 cm2的面積。
[0041] 所述制劑的活性劑層(例如，粘合劑基質(zhì)層)的厚度可變化。在一些實(shí)施方案中，所 述制劑具有運(yùn)樣的厚度，其范圍足W向受試者提供治療有效量的活性劑的所需延長(zhǎng)遞送。 在某些實(shí)施方案中，所述制劑的厚度按照活性劑的所需透皮遞送速率和目標(biāo)劑量來選擇。 在一些情況下，該活性劑層的厚度為10皿至500皿，諸如10皿至400皿，包括10皿至300皿，或 10皿至250皿，或10皿至200皿，或20皿至200皿，或20皿至150皿，或30皿至150皿，或40皿至 150皿，或40皿至125皿。在某些情況下，活性劑層具有50皿至120皿的厚度。
[0042] 在一些實(shí)施方案中，活性劑層基本上不溶于水。不溶于水是指，所述層可W被浸泡 在固定體積(如，活性劑層的500倍重量)的水中持續(xù)1天或更長(zhǎng)，諸如3天或更長(zhǎng)，包括1周或 更長(zhǎng)，或2周或更長(zhǎng)，或1個(gè)月或更長(zhǎng)，諸如1天至6個(gè)月，如，1周至3個(gè)月，包括1周至1個(gè)月（例 如1周），并表現(xiàn)出無顯著溶解，如基本上沒有可觀察到的溶解，如，0.2%或更少的溶解，諸 如0.1 %或更少的溶解。
[0043] 根據(jù)本公開的實(shí)施方案的局部貼片制劑的一個(gè)方面是它們是儲(chǔ)存穩(wěn)定的。儲(chǔ)存穩(wěn) 定是指該制劑可被儲(chǔ)存延長(zhǎng)的時(shí)間段而活性劑的活性沒有顯著降解和/或顯著減少。在某 些實(shí)施方案中，當(dāng)在無菌條件下保持在25°C時(shí)，所述制劑穩(wěn)定6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，諸如1年或 更長(zhǎng)時(shí)間，包括2年或更長(zhǎng)時(shí)間，如3年或更長(zhǎng)時(shí)間，等等。在一些情況下，在約60°C下儲(chǔ)存至 少一個(gè)月后，所述制劑中活性劑的量與所述制劑中活性劑的初始量的比率為90%或更多， 諸如91%或更多，包括92%或更多，或93%或更多，諸如94%或更多，包括95%或更多，或者 更大。
[0044] 圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的局部貼片的實(shí)施方案的橫截面圖。在一些實(shí) 施方案中，所述制劑包括如在圖1中所示的活性劑層2,背襯1和釋放襯墊3。現(xiàn)在更詳細(xì)地描 述運(yùn)些層的每一層。
[0045] 活性劑層
[0046] 如上綜述，本文所述的透皮制劑包括活性劑層。"活性劑"是指誘導(dǎo)所需的藥理或 生理作用的化學(xué)化合物，且包括治療有效或預(yù)防有效的試劑。術(shù)語(yǔ)"活性劑"還包括活性劑 的藥學(xué)上可接受的衍生物和類似物，包括但不限于鹽、醋、酷胺、前藥、活性代謝物、類似物、 多晶型物、溶劑化物、水合物等。在一些情況下，活性劑層包含一種活性劑（即，單一的活性 劑）。關(guān)注的活性劑層包含一定量的存在于諸如粘合劑基質(zhì)的基質(zhì)中的活性劑組分?；钚詣?組分可包括一種或多種銷氨醇-1-憐酸醋受體激動(dòng)劑，如，如上述的銷氨醇-1-憐酸醋受體 激動(dòng)劑。
[0047] 活性劑層中存在的活性劑的量可W變化。在一些情況下，活性劑的量的范圍可W 為0.3mg至3g，諸如0.8mg至2g，包括Img至Ig,如2mg至750mg，包括3mg至500mg。在一些情況 下，活性劑層(例如，粘合劑基質(zhì)層）中活性劑的重量％為〇.01%至25%，諸如0.2%至20%， 包括0.3%至15%。例如，粘合劑基質(zhì)中的活性劑的重量％可W為0.05%或更多，諸如0.1% 或更多，其包括0.5%或更多，或1%或更多，或2%或更多，其中在運(yùn)種情況下重量％可^為 10%或更少，如7.5%或更少，其包括5%或更少。在某些實(shí)施方案中，活性劑的重量％為 0.05-10重量％的粘合劑基質(zhì)。
[0048] 如上概述，活性劑層包含一種或多種活性劑。照此，銷氨醇-I-憐酸醋受體激動(dòng)劑 活性劑可為存在于制劑中的僅有的活性劑。在運(yùn)些實(shí)施方案中，所述制劑基本上不含其它 活性劑。例如，如上述，活性劑可W是芬戈莫德，并且在運(yùn)些情況下，芬戈莫德可W是存在于 制劑中的僅有的活性劑。在其它實(shí)施方案中，活性劑層可W包含兩種或更多種活性劑。在一 些情況下，活性劑層包含兩種活性劑，或=種活性劑，或四種活性劑，或五種活性劑或更多。 例如，活性劑層可W包含兩種活性劑，諸如第一活性劑和第二活性劑。在包含兩種或更多種 活性劑的實(shí)施方案中，活性劑的一種是銷氨醇-1-憐酸醋受體激動(dòng)劑(例如，芬戈莫德），諸 如，如上述的銷氨醇-1-憐酸醋受體激動(dòng)劑。
[0049] 如上概述，活性劑層包含一定量的在基質(zhì)中的活性劑。在某些實(shí)施方案中，所述基 質(zhì)是粘合劑基質(zhì)。所述基質(zhì)可W包括聚合材料。用于粘合劑基質(zhì)的合適聚合物包括但不限 于:聚氨醋、丙締酸醋、苯乙締嵌段共聚物、娃酬等。例如，粘合劑基質(zhì)可包括但不限于，丙締 酸醋聚合物、聚硅氧烷、聚異下締(PIB)、聚異戊二締、聚下二締、苯乙締嵌段聚合物、它們的 組合等。
[0050] 合適的基于苯乙締嵌段共聚物的粘合劑包括但不限于苯乙締-異戊二締-苯乙締 嵌段共聚物（SIS)、苯乙締-下二締-苯乙締共聚物(SBS)、苯乙締-乙締下締-苯乙締共聚物 (SEBS)，和它們的二嵌段類似物。
[0051] 在需要時(shí)（例如，在制劑用于使得在使用期間活性劑層接觸皮膚的構(gòu)造中），活性 劑層(如，粘合劑基質(zhì)）可W包含