[0097] 在某些實施方案中，本發(fā)明的方法包括診斷步驟。使用任何方便的方案可W將個 體診斷為需要本發(fā)明的方法。此外，個人可W被告知需要本發(fā)明的方法，如他們患有多發(fā)性 硬化，皮膚增生性疾病等。目標病狀的診斷或評估可W使用任何方便的診斷方案執(zhí)行。診斷 多發(fā)性硬化的方法包括但不限于下列的一種或多種:磁共振成像方案，其用來識別、表征并 且有時確定神經(jīng)系統(tǒng)(如，腦)病灶;電生理測試，其評估行進通過神經(jīng)的脈沖W確定脈沖是 否正常移動或太慢；W及腦脊髓液分析，其測定評價圍繞腦和脊髓的液體W確定表明存在 多發(fā)性硬化的異?；瘜W物質(zhì)(例如，抗體)或細胞。
[0098] 在某些實施方案中，所述方法還可W包括評估包括施用活性劑(如，銷氨醇-1-憐 酸醋受體激動劑）的治療方案的功效。評估治療功效可W使用任何方便的方案來執(zhí)行，如， 執(zhí)行診斷方案(諸如W上描述的診斷方案)的一個或多個W確定是否已經(jīng)發(fā)生任何改善。
[0099] 在一些情況下，透皮制劑可連同一種或多種針對關注的目標病狀特異的其它療法 施用。因此，透皮制劑可W單獨用于治療目標病狀，或者可W用作其它治療形式的輔助。
[0100] 腸胃外施用鹽酸芬戈莫德W治療多發(fā)性硬化與口服施用鹽酸芬戈莫德的受試者 的不良事件(AE)相關，諸如致命的病毒感染、皮膚癌和黃斑水腫。根據(jù)本發(fā)明方法的銷氨 醇-1-憐酸醋受體激動劑活性劑的透皮遞送提供對銷氨醇-1-憐酸醋受體激動劑活性劑施 用至受試者的速率的更精確的控制。此外，本發(fā)明的方法在施用期間提供更恒定的全身性 水平的活性劑，從而避免了大量波峰到峰谷的波動(對于憐酸化芬戈莫德(活性)形式多達 45%，對于非憐酸化芬戈莫德為20%)，所述波動已借助口服施用的鹽酸芬戈莫德觀察到并 且可引起與運種施用路徑相關的AE。
[0101] 相應地，在某些方面，與銷氨醇-1-憐酸醋受體激動劑活性劑(如，鹽酸芬戈莫德） 的腸胃外(如，口服)施用路徑相比，本發(fā)明的透皮遞送方法引起不良事件(諸如，病毒感染、 皮膚癌和/或黃斑水腫）的發(fā)生率的降低。例如，與口服施用銷氨醇-1-憐酸醋受體激動劑活 性劑(如，鹽酸芬戈莫德)相比，本發(fā)明方法可引起不良事件發(fā)生率的降低，如在不良事件發(fā) 生率上降低5%、10%、15%、20%、25%、50 %、75%或更高。雖然本文采用的活性劑表現(xiàn)抗 增殖活性，但運種局部組合物可出人意外地如本文描述進行局部施用而沒有皮膚病學不良 事件的顯著發(fā)病率。
[0102] 如下面的實用性章節(jié)評述的，本發(fā)明的方法和裝置可用于治療各種病狀，包括免 疫系統(tǒng)病癥，如多發(fā)性硬化，過度增生性皮膚病學病癥例如銀屑病、瘦瘡、皮膚癌等。
[0103] 在一些實施方案中，本發(fā)明的遞送方法治療免疫系統(tǒng)病癥，如，該方法適用于免疫 系統(tǒng)病癥的頓挫性療法(abodive therapy)。在其它實施方案中，本發(fā)明的遞送方法防止 免疫系統(tǒng)病癥的發(fā)生。在一些實施方案中，本發(fā)明的遞送方法減少或消除免疫系統(tǒng)病癥的 一種或多種癥狀。應該理解的是，免疫系統(tǒng)病癥可W是銷氨醇-1-憐酸醋受體激動劑活性劑 (例如，芬戈莫德）與之有效對抗的任何免疫系統(tǒng)病癥，包括自身免疫性病癥，如，多發(fā)性硬 化。
[0104] 適合于借助本發(fā)明遞送方法治療的個體包括患有免疫系統(tǒng)病癥的個體;和易患免 疫系統(tǒng)病癥的個體，如具有免疫系統(tǒng)病癥病史的個體。適合于借助本發(fā)明遞送方法治療的 個體還包括患有復發(fā)緩解型免疫系統(tǒng)病癥的個體，諸如復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。使用任何 方便的方案，可將個體診斷為需要本發(fā)明的方法，并且在實施本發(fā)明方法之前個體通常被 告知需要本發(fā)明的方法。
[0105] 如在本文所述的局部組合物可施用至各種不同類型的受試者。關注的受試者包括 但不限于:哺乳動物，人類和非人類，包括食肉目動物(如，狗和貓）、曬齒目動物(如，小鼠、 豚鼠和大鼠）、兔類動物(如，家兔)和靈長類動物(如，人、黑猩猩和猴）。在某些實施方案中， 受試者(諸如患者)是人類。 巧…6] 實用性
[0107]本發(fā)明的局部組合物、方法和試劑盒可用于很多環(huán)境，包括各種病狀的治療。例 如，所述制劑、方法和試劑盒可用于治療受試者的免疫系統(tǒng)病癥。可根據(jù)本發(fā)明方法治療的 免疫系統(tǒng)病癥包括但不限于：多發(fā)性硬化、自身免疫性腦脊髓炎、關節(jié)炎、狼瘡(如，狼瘡性 腎炎）、移植(如，同種異體移植物)排斥反應等。
[0108] 如上所述，銷氨醇-1-憐酸醋受體激動劑活性劑可W是芬戈莫德游離堿或其鹽， 如，鹽酸芬戈莫德。已經(jīng)示出，鹽酸芬戈莫德在治療包括多發(fā)性硬化的一些自身免疫性病癥 中是有效的。參見，如，Ka郵OS等，Oral Fingolimod(FTY720)for Relapsing Multiple Scleros is (2006)，N. Elngl .J. Med. ; 355:1124-1140,和Cohen 等，Ora I Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis(2010)N.Engl.J.Med.； 362:402-415。在某些方面，本發(fā)明的方法是治療受試者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包 括通過離子電滲遞送治療有效量的鹽酸芬戈莫德至受試者。
[0109] 可采用在本文描述的方法和設備的特定應用包括但不限于:在W下美國專利號中 描述的那些：5,604,229、5,505,715、6,004,565和6，121，329;^及在^下公布的美國專利 申請?zhí)栔忻枋龅哪切?2005/0090520; 2009/0275553; 2010/0160259;和 2010/0168078。
[0110] 關注的施用還包括過度增殖性皮膚病學病癥的治療，如銀屑病、瘦瘡、皮膚癌等。
[0111] 試劑盒
[0112] 還提供用于在實踐在本文描述的某些方法中使用的試劑盒。在某些實施方案中， 所述試劑盒包含如上述的一種或多種透皮制劑。在給定的包含兩種或更多種制劑的試劑盒 中，所述制劑可單獨包裝或存在于共用容器中。
[0113] 在某些實施方案中，所述試劑盒包含存在于密封包裝中的透皮制劑。密封包裝可 W包括包裝材料，其防止?jié)駳?、氧氣和其它試劑的通過，即，包裝包括在濕氣/氧氣阻隔材料 中?？蒞采用任何合適的阻隔材料，其中關注的阻隔材料包括金屬層，如侶，其中在某些實 施方案中，阻隔層是侶層。阻隔層可具有足W提供阻隔功能的厚度，其中所述厚度可為約扣 m至15WH，諸如約扣m至10皿。在某些實施方案中，包裝是阻隔層與一種或多種附加層如聚合 物層、紙層等結合的層壓制品。試劑盒的各種組分可W存在于分開的容器中，或者它們的一 些或全部可W預結合。例如，在一些情況下，所述試劑盒的一種或多種組分作為小袋存在于 密封包裝中，所述小袋可W是無菌的，如無菌的錐袋或封包。
[0114] 在某些實施方案中，試劑盒將還包括用于實踐本發(fā)明方法的說明或用于實現(xiàn)本發(fā) 明方法的手段(例如，指導用戶獲取提供說明的網(wǎng)頁的網(wǎng)站URL)，其中運些說明可W印刷在 襯底上，其中襯底可W是包裝說明書、包裝、反應物容器等的一個或多個。在本發(fā)明的試劑 盒中，若可能方便或需要，一種或多種組分存在于相同或不同的容器中。
[0115] W說明而非限制的方式提供W下實施例。 實施例
[0116] I.局部貼片制劑
[0117] A.材料和方法
[0118] 1.芬戈莫德制劑的制備
[0119] 通過溶劑蒸發(fā)方法制備芬戈莫德堿或鹽酸芬戈莫德制劑。使用滿旋混合器W最小 量的有機溶劑(乙醇或異丙醇)溶解藥物。將稱重量的其它成分(如果存在)和所需量的有機 溶劑（乙酸乙醋或庚燒)加入到藥物溶液中并充分混合。將粘合劑加入到藥物和其它賦形劑 的混合物中，并混合直至均勻。將均勻漿液(約30-60%固體含量)誘鑄到釋放襯墊(娃酬或 含氣聚合物涂覆的聚醋膜）上，并在65°C-80°C下干燥10-90分鐘。然后將粘合劑膜層壓到 PET背襯上，切割成所需大小，并且裝袋。在運項研究中使用的其它成分是PVP CLM、單月桂 酸甘油醋、乳酸月桂醋、二甲基亞諷、Aerosil?、PVP K30、PVP K90或化化agitEPO?。
[0120] 2.透皮通量測試
[0121] 使用人尸體皮膚，并且將表皮層（角質(zhì)層和表皮)從全厚皮膚分離作為皮膚膜。借 助弓形鉆孔機將樣品沖切至約2.Ocm2的最終直徑。移除釋放襯墊并且將藥物遞送系統(tǒng)放置 在表皮/角質(zhì)層的頂部上，使藥物粘合劑層朝向角質(zhì)層。施加溫和壓力W在粘合劑層和角質(zhì) 層之間實現(xiàn)良好接觸。Franz池的供體和受體側被夾緊在一起，并且將包含0.9%氯化鋼、 1 %吐溫80和0.Ol %慶大霉素的受體溶液加入到Franz池中。在實驗持續(xù)時間內(nèi)將池維持在 33°C。W規(guī)則間隔取出受體溶液樣品并且通過HPLC測量活性劑濃度。移除的受體溶液用新 鮮溶液代替W保持漏槽條件。從接收器隔室中藥品累積量對時間的曲線的斜率計算通量。
[0122] B.結果
[0123] 1.貼片實施例1
[0124] 從芬戈莫德堿貼劑和鹽酸芬戈莫德貼劑獲得的芬戈莫德的體外滲透
[0125] 為了評價芬戈莫德通過皮膚的滲透，制備在丙締酸醋聚合物(Duro-化k 900A)中 的芬戈莫德制劑。由于芬戈莫德在粘合劑中的低溶解度（小于1 % )，使用聚乙締化咯燒酬 (PVP)作為溶解度助劑和重結晶抑制劑。還評價了從鹽酸芬戈莫德貼片獲得的芬戈莫德的 滲透。為了改善藥物的鹽形式的皮膚輸送，Eudragit EPO陽離子共聚物被用于形成藥物的 游離堿，從而促進藥物通過皮膚的滲透。
[0126] 使用先前描述的一般方法，制備在Duro-Tak 900A中的包含Eu化agit EPO和/或 PVP K30的鹽酸芬戈莫德(F肥1)和芬戈莫德堿(FB)制劑。每個制劑中的成分的詳情示于表 1。測量通過人尸體皮膚的通量，并且將結果示于圖2中。所有制劑提供通過皮膚的芬戈莫德 的滲透。
[0127] 表1
[0130] 2.貼片實施例2
[0131] 從用Duro-Tak 9301粘合劑制備的芬戈莫德堿制劑獲得的芬戈莫德的通量
[0132] 評估從在Duro-Tak 87-9301粘合劑中的包含增溶劑和/或增強劑的芬戈莫德制劑 得到的芬戈莫德的滲透。由于芬戈莫德在粘合劑中的低溶解度(小于1%)，PVP K90被用作 溶解度助劑和重結晶抑制劑。其它成分，即乳酸月桂醋化U、單油酸甘油醋(GMO)、二甲基亞 諷（DMSO)被用作增溶劑和增強劑。在包含高百分比液體的制劑（制劑G)中加入AerOS i 1 (ARS) W提高貼劑的均勻性。
[0133] 用先前描述的一般方法，制備在Duro-Tak 9301粘合劑中的包含乳酸月桂醋化L)、 單油酸甘油醋(GMO)、二甲基亞諷(DMSO)、AerosH? (ARS)和PVP K90的芬戈莫德堿制劑。各 個制劑中的成分的詳情示于表2中。測量通過人尸體皮膚的通量，并將結果示于圖3中。LL和 GMO似乎對芬戈莫德通量具有增強效果。包含DMSO的制劑(G)顯示藥物早于其它制劑(D、E和 F)滲透至受體溶液。運表明，DMSO可用于縮短芬戈莫德滲透的滯后時間。然而，從G獲得的通 量在2天后下降。DMSO和其它賦形劑之間的量的平衡或者溶解度和增強效果之間的平衡，將 需要進一步的評估。
[0134] 表2 成分 "/?w/w D E F G (3%FB/10 (3%FB/3%G (3%FB/8% (3%FB/8%LL/
[0135] %K90/l)T MO/10%K90/ LL/10%K9 10%DMSO/7% 9301) DT9301) 0/DT9301) ARS/DT9301) 芬戈莫德撼 3 3 3 3 單油酸甘油醋 - .3 - - 乳酸月桂釀 - - 8 S 二甲基亞諷 - - - 10
[0136] Aerosil - - - 7 PVP K90 10 10 10 - Diiro-Tak 的 84 79 72 9301粘合劑
[0137] 3.貼片實施例3
[0138] 從用PIB粘合劑制備的芬戈莫德堿制劑獲得的芬戈莫德的通量
[0139] 還評估了從PIB粘合劑中的芬戈莫德制劑獲得的芬戈莫德的通量。由于芬戈莫德 在粘合劑中的低溶解度(小于1%)，PVP CLM被用作溶解度助劑和重結晶抑制劑。其它成分， 即乳酸月桂醋化L)、單油酸甘油醋(GMO)、二甲基亞諷(DMSO)被用作增溶劑和增強劑。在包 含高百分比液體的制劑(制劑K)中，加入Aerosil(ARS) W提高貼劑的均勻性。
[0140] 使用先前描述的一般方法，制備在PIB粘合劑中的芬戈莫德堿制劑。各個制劑中的 成分的詳情示于表3中。測量通過人尸體皮膚的通量，并將結果示于圖4中。在PIB粘合劑中 的制劑還提供通過皮膚的芬戈莫德的滲透。包含化的制劑(J和K)的通量似乎比那些不含化 的制劑化和I)的通量低。當化存在于所述制劑中時，由于藥物溶解度的增加，會有運種觀察 結果。
[0141] 表3 成分 ％、* W H 1 J K {3%FB/2 ^%FB/3%G (3%FB/8% (3%FB/8%LL/10 0%CLM MO/20%CL LL/20%CL %DMSO/7%ARS PIB) M/PIB) M/PIB) /20%CLM/PIB)
[0142] 芬榮莫德堿 3 3 3 3 單油酸甘油醋 - 3 - - 乳酸月隹醒 - - 8 8 二甲基亞楓 - - - 10 Acrosil - 1 PVP CLM 20 20 20 -
[0143] PIB糖合瓣 巧 74 ㈱ 72
[0144] 通量結果表明，在施用制劑至皮膚之后，藥物第一次出現(xiàn)在受體溶液中有滯后時 間。運個滯后時間可由芬戈莫德在皮膚上的結合性質(zhì)引起。芬戈莫德在皮膚中的結合引起 芬戈莫德在皮膚中的沉積。結果是，芬戈莫德可W局部且有效地用于治療皮膚病學病癥。 II.局部凝膠制劑
[014引 A.材料和方法
[0146] 1.制劑的制備
[0147] 通過將藥物溶解在水中，然后加入徑丙基甲基纖維素化PMC)制備1