獲得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和堿劑的透明質(zhì)酸且熱滅菌的可注射水凝膠的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及基于含有利多卡因和堿劑的透明質(zhì)酸制造的熱滅菌的可注射的水凝 膠的方法、由此獲得的凝膠以及它在治療和美容領(lǐng)域中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 基于透明質(zhì)酸的可注射水凝膠普遍應(yīng)用于分離、替代或填充生物組織或者增加所 述組織的體積，并且還增補或替代生物流體。
[0003] 因此，基于透明質(zhì)酸的粘彈性產(chǎn)品用于很多治療應(yīng)用和皮膚美容領(lǐng)域中。
[0004] 例如，這些基于交聯(lián)或非交聯(lián)透明質(zhì)酸的產(chǎn)品用于：
[0005] -風(fēng)濕病學(xué)，作為滑液的替代劑、臨時補充劑，
[0006] -泌尿?qū)W/婦科學(xué)，作為讓括約肌或尿道容積增大的作用劑，
[0007] -眼科學(xué)，作為白內(nèi)障手術(shù)或治療青光眼的助劑，
[0008] -制藥學(xué)，作為釋放活性物質(zhì)的凝膠，
[0009] -外科，用于骨重建、增加聲韌帶體積或制造手術(shù)用組織，
[0010] -在皮膚美容中，用于填充皺紋、遮蓋疤痕或豐唇。
[0011] 水凝膠的透明質(zhì)酸濃度和流動性質(zhì)是基于透明質(zhì)酸的可注射產(chǎn)品的必要性能。所 述主要部分的這些性能決定該產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)并因此決定它的應(yīng)用和它的性能。因此，如下面 的發(fā)表文獻中所指出的，彈性模量(G'）和粘性模量(G"）是基于透明質(zhì)酸的可注射水凝膠的 重要特征：
[0012] Sundaram H.等，兩類軟組織填充劑:羥磷灰石鈣和透明質(zhì)酸中粘度和彈性的流變 性質(zhì)的比車交（Comparison of the rheological properties of viscosity and elasticity in two categories of soft tissue filIers:calcium hydroxyapatite and hyaluronic acid),Dermatologic surgery，2010,36(S3)，1859_1865〇
[0013] 利多卡因是當前用于美容和醫(yī)療領(lǐng)域中的局部麻醉劑。這種分子尤其在美容目的 的產(chǎn)品例如填充皺紋的產(chǎn)品中已經(jīng)使用多年，為了限制在注射期間或注射后的疼痛。例如， 基于膠原蛋白和0.3%利多卡因的產(chǎn)品Zydemf/Zyplast?已經(jīng)銷售了超過2〇年。
[0014] 最近，利多卡因被引入用于填充皺紋和恢復(fù)體積的皮膚美容中使用的基于透明質(zhì) 酸的新制劑中（產(chǎn)品例子JuvSdemisiUtra 2/3/4,Prevelle?Silk/i5Shape，Elevess?， …）。在所有這些產(chǎn)品中，利多卡因的存在并不抵抗這些醫(yī)療器材填充皮膚凹陷的已知功 能。利多卡因，因其麻醉活性，通過限制在所述產(chǎn)品注射期間和注射后的疼痛，使患者的舒 適度改善。
[0015] 有意思的是要指出，很多執(zhí)業(yè)者既不使用基于含有利多卡因的透明質(zhì)酸的凝膠 (例如在已知對這種化合物敏感的患者中利多卡因的存在是反指征的情況下），或者認為他 們不需要這種麻醉作用，因為他們使用其他的管理疼痛的手段，如軀干神經(jīng)麻醉、使用創(chuàng)傷 較少的注射技術(shù)或裝置、或甚至使用局部應(yīng)用的麻醉品。
[0016] 然而，目前，執(zhí)業(yè)者可利用的所述基于透明質(zhì)酸的用于填充皺紋和恢復(fù)體積的產(chǎn) 品沒有提供考慮利多卡因作為選項的可能性，因為它們沒有向執(zhí)業(yè)者提供選擇有或者沒有 利多卡因的既定產(chǎn)品的可能性。既定產(chǎn)品指的是有或者沒有利多卡因的凝膠，它們具有基 本上等同的透明質(zhì)酸濃度和(等效的）流動性質(zhì)并因此允許執(zhí)業(yè)者對于所述有和沒有利多 卡因的版本具有相同的臨床應(yīng)用和注射期間與注射后的性能(除了因利多卡因的存在引起 的對疼痛的有益作用之外）。實際上，在市場上，許多這些產(chǎn)品只存在有利多卡因的版本(產(chǎn) 品例子Juv0derm?uitra 2/3/4、Prevelle?和Elevess?)。
[0017] 這種狀況明顯導(dǎo)致很多執(zhí)業(yè)者自己將利多卡因加入不含有它的商品中，以便能夠 用他們想要的同時具有有益的麻醉作用的可注射產(chǎn)品治療他們的患者。對于執(zhí)業(yè)者，這包 括將所述基于可注射透明質(zhì)酸的凝膠在它臨注射到患者中之前與利多卡因溶液(例如可注 射的Xylocainei")混合，這明顯引起所述水凝膠的稀釋(透明質(zhì)酸濃度降低)和所述商品 流動性質(zhì)的顯著改變。
[0018] 對于基于含有利多卡因（在產(chǎn)品制造期間納入的麻醉藥)的透明質(zhì)酸的商品，現(xiàn)有 技術(shù)教導(dǎo)了允許將利多卡因以水溶液的形式引入基于透明質(zhì)酸的凝膠中的方法。
[0019] 然而這些方法不完全令人滿意，因為它們也實際上導(dǎo)致了所述可注射水凝膠的稀 釋和顯著改變的流動性質(zhì)。特別是觀察到所述水凝膠的彈性增加(彈性模量G'值增加)和彈 性性質(zhì)增加(G"/G'比率降低），這根據(jù)所治療的病情可能是不理想的（例如，太過彈性的可 注射產(chǎn)品，即具有過高的G'模量和/或過低的G"/G'比率，可能產(chǎn)生患者感覺硬和/或不舒服 的、或甚至疼痛的部位）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 因此，本發(fā)明的目的是提出制備基于透明質(zhì)酸或它的一種鹽和利多卡因的可注射 水凝膠的方法，所述方法在不顯著改變產(chǎn)品的必要性能下將利多卡因和堿劑加入透明質(zhì)酸 凝膠中，所述必要性能是透明質(zhì)酸濃度和粘彈性的流動性質(zhì)即相關(guān)水凝膠的模量G'和G"的 值。
[0021] 為了這個目的，根據(jù)本發(fā)明的制備基于交聯(lián)透明質(zhì)酸或它的一種鹽和利多卡因的 可注射水凝膠(因此是無菌的）的方法包括以下連續(xù)的步驟：
[0022] i)制造基于交聯(lián)透明質(zhì)酸或它的一種鹽的凝膠，
[0023] ii)在所述凝膠中添加作為粉末或作為溶液的鹽酸利多卡因并然后混合，
[0024] iii)在所述凝膠+鹽酸利多卡因混合物中添加堿劑，調(diào)節(jié)pH到6.5和7.6之間的值， 并混均整體混合物，提供獲得不含任何懸浮的固體利多卡因粒子的水凝膠的可能性，
[0025] iv)熱滅菌所述水凝膠。
[0026] 本發(fā)明的這種方法特別是在利多卡因添加時間和形式(固體/液體)上不同。
[0027] 這種添加鹽酸利多卡因、特別是固態(tài)(粉末)的方法，與添加堿劑相結(jié)合，相當令人 驚訝地產(chǎn)生了從給定的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠開始，獲得包括所述鹽酸利多卡因的這種凝膠的 透明質(zhì)酸濃度和流動性質(zhì)G'和G"等同于沒有鹽酸利多卡因的相同凝膠的可能性。因此以這 種方法，能夠不改變決定所述凝膠的性能的所述基本性質(zhì)。
[0028] 本發(fā)明的制造方法包括基于透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽的凝膠，其優(yōu)選根據(jù)現(xiàn)有技術(shù) 中描述的技術(shù)制備和交聯(lián)?？梢蕴岬嚼绺鶕?jù)WO 2005/085329的交聯(lián)凝膠以及根據(jù)WO 2005/012364的交聯(lián)和接枝凝膠。
【具體實施方式】
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，所述交聯(lián)通過例如選自環(huán)氧化物、表鹵醇和二乙烯 基砜的雙功能或多功能分子實現(xiàn)，所述分子作用于透明質(zhì)酸或它的一種鹽、未交聯(lián)或已交 聯(lián)、伴或者不伴一種或數(shù)種其他天然來源的多糖。有利地，用丁二醇二縮水甘油醚實現(xiàn)交 聯(lián)。
[0030] 基于透明質(zhì)酸或它的一種鹽的水凝膠的交聯(lián)度被定義為在所述產(chǎn)物制備期間被 引入所述反應(yīng)混合物中的交聯(lián)劑的質(zhì)量與透明質(zhì)酸或它的一種鹽的質(zhì)量的質(zhì)量比，表示為 百分比。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，本發(fā)明的水凝膠的交聯(lián)度在0.1%和25%之間，優(yōu)選 0.5%和15%之間并有利地在1.5%和14%之間。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，所述凝膠也可以含有其他生物相容性聚合物（如天 然來源的多糖)和/或?qū)ι眢w或?qū)λ瞿z具有正面效果的其他活性或非活性物質(zhì)。
[0033] 在本發(fā)明的優(yōu)選透明質(zhì)酸鹽之中，應(yīng)提到具有陽離子、特別是選自鈉、鉀、鎂、鈣、 錳和/或鋅的單價或二價陽離子的透明質(zhì)酸鹽。鈉鹽是最特別優(yōu)選的。
[0034] 在本發(fā)明的方法中，步驟i )中獲得的透明質(zhì)酸濃度或它的一種鹽的濃度可以在 lmg/ml和50mg/ml之間，優(yōu)選4和14mg/ml之間，更加優(yōu)選14和35mg/ml之間。
[0035]用于制造所述水凝膠的透明質(zhì)酸或它的一種鹽的分子質(zhì)量在1000 Da和10 X IO6Da 之間，優(yōu)選在2. IO5Da和5. IO6Da之間，更加優(yōu)選在5. IO5Da和4. IO6Da之間。
[0036]向所述基于透明質(zhì)酸的凝膠添加成分的順序是重要的：必需將所述鹽酸利多卡因 引入所述凝膠中并進行混合，然后添加堿劑以便將PH調(diào)節(jié)到上文提到的值(步驟iii)。如果 不，則一部分所添加的鹽酸利多卡因（作為粉末或作為有一些不溶的鹽酸利多卡因粒子的 溶液添加)仍然是沒有溶解的固體粒子的形式。那么不可能獲得如許多應(yīng)用例如皮膚美容 領(lǐng)域中的應(yīng)用通常所需要的半透明凝膠，即沒有任何肉眼看得見的利多卡因粒子(凝膠中 的懸浮粒子）。
[0037]所述凝膠中鹽酸利多卡因的濃度有利地在0.1和50mg/ml之間，優(yōu)選在1和30mg/ml 之間，更加優(yōu)選在2和20mg/ml之間。
[0038] 所述堿劑可以固體形式或以純或稀釋的液體形式引入所述凝膠中。在稀釋液體情 況下，所述堿劑有利地以足夠濃縮的水溶液形式添加，免得引起所述透明質(zhì)酸凝膠的稀釋。
[0039] 被引入所述凝膠的堿劑的量特別取決于所選擇的堿劑類型、凝膠中鹽酸利多卡因 的濃度、所述凝膠在添加鹽酸利多卡因之前的PH、凝膠的特性例如透明質(zhì)酸濃度