治療肥胖的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在需要的對(duì)象中治療或預(yù)防肥胖的方法，包括給予該對(duì)象治療有效量的某種氨基甲酸酯化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的對(duì)象中減輕體重和/或減少食物攝入的方法，包括給予該對(duì)象治療有效量的某種氨基甲酸酯化合物。
【專利說明】治療肥胖
[0001 ]優(yōu)先權(quán)聲明
[0002] 本發(fā)明要求2013年7月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/847,593號(hào)的權(quán)益，其全部 內(nèi)容通過引用納入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及一種在需要的對(duì)象中治療或預(yù)防肥胖的方法，包括給予該對(duì)象治療有 效量的某種氨基甲酸酯化合物。本發(fā)明還涉及一種在需要的對(duì)象中減輕體重和/或減少食 物攝入的方法，包括給予該對(duì)象治療有效量的某種氨基甲酸酯化合物。
[0004] 背景
[0005] 肥胖是全球健康問題，已達(dá)到流行病的程度。根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織估計(jì)，至少 5億成人肥胖。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，美國(guó)的肥胖率最高。已報(bào)到2010年有35.7%的美國(guó)成人肥胖。 超重和肥胖是全球引起死亡的第五大風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 肥胖是受到遺傳、飲食、運(yùn)動(dòng)和復(fù)雜生物學(xué)的復(fù)雜疾病。肥胖治療手術(shù)減小了胃的 大小（胃旁路手術(shù)），這是病態(tài)肥胖人體重減輕的唯一有效途徑。藥物治療肥胖和分為三組： 減少食物攝入或抑制食欲;改變代謝或阻斷脂肪吸收;和提高熱量發(fā)生。當(dāng)前，僅有兩種FDA 批準(zhǔn)藥物用于長(zhǎng)期治療肥胖:脂肪吸收阻斷劑奧利司他（XENICAl/、ALLI?)和食欲抑 制劑西布曲明(MERIDIA)。這些藥物引起嚴(yán)重副作用，并且僅能產(chǎn)生些許減重效果。因此，亟 需開發(fā)新型肥胖治療。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明提供治療或預(yù)防肥胖以及協(xié)助人們減輕體重和/或減少食物攝入的有效且 便利的方法。因此，本發(fā)明一方面涉及一種在需要的對(duì)象中治療肥胖的方法，包括給予該對(duì) 象治療有效量的式I的化合物：
[0010] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵 素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基、1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基;x是0-3的整 數(shù)，前提是當(dāng)x為2或3時(shí)R可以相同或不同；辦和此獨(dú)立地選自下組:氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;或辦和此可以一起形成任選地未取代或被一個(gè)或多個(gè) 烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其 中所述氮原子不彼此直接相連或者與氧原子直接相連;其中所述對(duì)象體重減輕，從而治療 所述肥胖。
[0011] 本發(fā)明另一方面涉及一種在需要的對(duì)象中減輕體重的方法，包括給予該對(duì)象治療 有效量的式I的化合物：
[0013] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵 素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基、1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基;x是0-3的整 數(shù)，前提是當(dāng)x為2或3時(shí)R可以相同或不同；辦和此獨(dú)立地選自下組:氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;或辦和辦可以一起形成任選地未取代或被一個(gè)或多個(gè) 烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其 中所述氮原子不彼此直接相連或者與氧原子直接相連;其中所述對(duì)象體重減輕。
[0014] 本發(fā)明另一方面涉及一種在需要的對(duì)象中減少食物攝入的方法，包括給予該對(duì)象 治療有效量的式I的化合物：
[0016] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵 素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基、1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基;x是0-3的整 數(shù)，前提是當(dāng)x為2或3時(shí)R可以相同或不同；辦和此獨(dú)立地選自下組:氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、 芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;或辦和辦可以一起形成任選地未取代或被一個(gè)或多個(gè) 烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其 中所述氮原子不彼此直接相連或者與氧原子直接相連;其中所述對(duì)象食物攝入減少。
[0017] 本發(fā)明的一些實(shí)施方式種，所述方法包括以下步驟:給予對(duì)象有效量的基本不含 其他對(duì)映體的式I的對(duì)映體或者其中一種式I的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。
[0018] 在一些實(shí)施方式中，式I的化合物是式la化合物：
[0020] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0021] 在一些實(shí)施方式中，式I的化合物是式lb化合物：
[0023]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯?；衔锓Q為(R)-(P-氨基-苯丙基）氨基甲酸酯或者 〇-氨基甲?；鵢 (D)-苯基氨基丙醇并且可選地被稱為ADX-N05、SKL-N05、SK-N05、YKP10A和 R228060。
[0024] 本發(fā)明的實(shí)施方式包括使用式I化合物在有此需要的對(duì)象中治療肥胖。本發(fā)明的 其他實(shí)施方式包括使用式I化合物在有此需要的對(duì)象中減輕體重和/或減少食物攝入。
[0025] 本發(fā)明的實(shí)施方式包括使用式I化合物制備藥物，用于治療肥胖。本發(fā)明的其他實(shí) 施方式包括使用式I化合物在有此需要的對(duì)象中減輕體重和/或減少食物攝入。
[0026] 發(fā)明實(shí)施方式詳述
[0027] 在此將參照附圖和實(shí)施例描述本發(fā)明，附圖和實(shí)施例中給出了本發(fā)明的示例性的 實(shí)施方式。但是，本發(fā)明可以以許多不同的方式實(shí)施，不應(yīng)被解讀成限定于在此提出的實(shí)施 方式。相反，提供這些實(shí)施方式使得說明透徹而完整，能夠向本領(lǐng)域技術(shù)人員完全地展示本 發(fā)明的范圍。
[0028] 除非另外定義，否則，本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬領(lǐng) 域普通技術(shù)人員通常所理解的同樣含義本發(fā)明的說明書所用術(shù)語(yǔ)僅僅用來描述具體的實(shí) 施方式，而不是用于限制本發(fā)明。
[0029] 除非另有說明，需要具體說明的是本文描述的本發(fā)明的各種特征可以以任意組合 方式使用。而且，本發(fā)明也考慮在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，本文所述任意特征或者特征的 組合物可以排除或者省略。舉例說明，如果說明書指出組合物包含組分A、B和C，需要具體說 明的是A、B或C中任意一種或其組合可以被省略并且單獨(dú)或以任意組合方式排除。
[0030] 定義
[0031] 本文中所用的術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"、"這個(gè)"和"所述"表示一個(gè)或多個(gè)。例如，"一個(gè)"細(xì)胞表 示單個(gè)細(xì)胞或者多個(gè)細(xì)胞。
[0032] 如本文所述，"和/或"表示涵蓋了任何以及所有可能的一種或多種相關(guān)所列項(xiàng)目 的組合，以及當(dāng)在可選情況下解釋時(shí)（"或"）缺少組合。
[0033] 本文所用術(shù)語(yǔ)"約"在指示定量值如劑量(例如化合物的量)等數(shù)值時(shí)，表示涵蓋了 該特定量的±20%，±10%，±5%，±1%，±0.5%或者甚至±0.1%的變化。
[0034] 本文所用"包含"、"包括"和"含有"表示存在所述特征、整數(shù)、步驟、操作、元件和/ 或部件，但是并不排除存在或加入一種或多種其它的特征、整數(shù)、步驟、操作、元件、部件和/ 或其組合的情況。
[0035] 如本文所述，過渡語(yǔ)"基本由…組成"旨在解釋權(quán)利要求的范圍以在其中包括特定 的材料或步驟，以及不會(huì)對(duì)所要求保護(hù)的本發(fā)明的基本和新穎特征造成顯著影響的那些。 參見In re Herz,537 F.2d 549,551-52,190 U.S.P.Q.461，463(CCPA 1976)(在初始時(shí)強(qiáng) 調(diào)）；還可參見MPEP§21111.03。因此，在本發(fā)明的權(quán)利要求或說明書中使用的術(shù)語(yǔ)"基本 由…組成"并不意在解釋為等同于"包含"。
[0036] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"提高"、"增加"、"提升"、"增長(zhǎng)"和類似術(shù)語(yǔ)表示至少約25 %、 50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500% 或更高的增加。
[0037] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"降低"、"減少"、"下降"、"減輕"和類似術(shù)語(yǔ)表示至少約5 %， 10% ,15% ,20% ,25% ,35% ,50% ,75% ,80% ,85% ,90% ,95% ,97%或更多的減少。在具 體的實(shí)施方式中，下降導(dǎo)致沒有或者基本沒有（即極微量，例如小于約10%或者甚至5%)可 檢測(cè)的活性或量。
[0038] 本文所用術(shù)語(yǔ)"有效量"表示足以產(chǎn)生所需效果(可以是治療效果和/或有益效果） 的本發(fā)明的化合物、組合物和/或制劑的用量。有效量將隨著本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn) 范圍內(nèi)知曉的以下因素而變化:對(duì)象的年齡、總體狀態(tài)，需要治療的病癥的嚴(yán)重性，給予的 具體試劑，治療持續(xù)時(shí)間，任何并行治療的性質(zhì)，所用的藥學(xué)上可接受的載體等。如果合適， 任意個(gè)體中的"有效量"可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員參照有關(guān)書籍和文獻(xiàn)和/或通過采用常規(guī)實(shí) 驗(yàn)進(jìn)行確定。
[0039] 術(shù)語(yǔ)"治療"、"處理"（或語(yǔ)法等同術(shù)語(yǔ))指對(duì)象病癥的嚴(yán)重性減輕或至少部分改善 或好轉(zhuǎn)和/或達(dá)到至少一種臨床癥狀的緩和、緩解或減輕和/或延遲疾病或癥狀進(jìn)展。涉及 肥胖時(shí)，該術(shù)語(yǔ)表示例如身體質(zhì)量指標(biāo)下降、體重下降、和/或體脂下降。在一些實(shí)施方式 中，治療提供體重下降至少約5%，例如約10%、1 %或20%。
[0040] 本文所用的"治療有效"量是指足以治療(如本文所述)對(duì)象的量。本領(lǐng)域熟練技術(shù) 人員將意識(shí)到治療效應(yīng)無需完全或治愈，只要為對(duì)象提供某些受益即可。
[0041] 本文所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"、"預(yù)防性"和"防止"（和其語(yǔ)法變形）指預(yù)防和/或延緩對(duì)象 中疾病、病癥和/或臨床癥狀的發(fā)作和/或相對(duì)于不用本發(fā)明方法的情況減輕疾病、病癥和/ 或臨床癥狀發(fā)作的嚴(yán)重程度。預(yù)防可為完全的，例如完全沒有疾病、病癥和/或臨床癥狀。預(yù) 防可為部分的，從而對(duì)象中疾病、病癥和/或臨床癥狀的發(fā)生和/或發(fā)作的嚴(yán)重程度低于不 用本發(fā)明方法時(shí)。涉及肥胖時(shí)，該術(shù)語(yǔ)表示例如若在肥胖癥狀發(fā)作之前給予所述治療則預(yù) 防肥胖發(fā)生。在一些實(shí)施方式中，預(yù)防指體重增加的量相比不給于本發(fā)明化合物中的體重 增加量有所減少。
[0042] 本文所用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效"量足以預(yù)防和/或延緩對(duì)象中疾病、病癥和/或臨床癥狀 的發(fā)作和/或相對(duì)于不用本發(fā)明方法的情況減輕和/或延緩疾病、病癥和/或臨床癥狀發(fā)作 的嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將意識(shí)到預(yù)防水平無需完全，只要為對(duì)象提供某些受益 即可。
[0043] 本文的"對(duì)象"包括肥胖或易于肥胖或需要減輕體重、減少體重增加和/或減少食 物攝入的任何動(dòng)物。這種對(duì)象通常是哺乳動(dòng)物對(duì)象(例如，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物如大鼠、小鼠、豚鼠、 兔、靈長(zhǎng)類等），飼養(yǎng)或者商品化動(dòng)物(例如，牛、馬、山羊、驢、綿羊等），或者家畜（例如，貓、 狗、雪貂等）。在具體的實(shí)施方式中，對(duì)象是靈長(zhǎng)類對(duì)象，除人之外的靈長(zhǎng)類對(duì)象(例如，黑猩 猩、狒狒、猴、大猩猩等)或者人。對(duì)象包括任意年齡的雄性和/或雌性，包括新生兒、幼年、青 少年、成人和老年對(duì)象。
[0044] 本發(fā)明方法中"需要的對(duì)象"可以是已知患有肥胖、疑似患有肥胖、或者具有較高 發(fā)生肥胖風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象。
[0045] 本文所用術(shù)語(yǔ)"身體質(zhì)量指數(shù)"或"BMI"表示體重(Kg)與身高(米)之間的比值的平 方。
[0046]本文術(shù)語(yǔ)"超重"指成人BMI為25-30。對(duì)于20歲以下的人，"超重"定義為同齡人中 85%-95%的8皿1。
[0047]本文術(shù)語(yǔ)"肥胖"指成人BMI為30-40。對(duì)于20歲以下的人，"肥胖"定義為高于95% 同齡人的BMI。本文中該術(shù)語(yǔ)包括肥胖和病態(tài)肥胖。
[0048]本文術(shù)語(yǔ)"病態(tài)肥胖"指成人BMI大于40。
[0049] 本文所用術(shù)語(yǔ)"體重"指對(duì)象身體重量。
[0050] 本文所用術(shù)語(yǔ)"體重增加"指對(duì)象身體重量隨時(shí)間的增長(zhǎng)。
[0051]本文所用術(shù)語(yǔ)"食物攝入"指任何形式的卡路里攝入，包括但不限于食物、飲品、靜 脈內(nèi)或腸道內(nèi)。
[0052]術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽或酯"應(yīng)表示本發(fā)明中采用的化合物的非毒性鹽或酯，通 常通過使游離酸與合適的有機(jī)或無機(jī)堿或者游離堿與合適的有機(jī)或無機(jī)酸翻譯制備得到。 這種鹽的例子包括但不限于：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二 鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚 糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸基阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽 (hexy lresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲溴化物、甲基硝酸鹽、 甲磺酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽 (panthothenate)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、堿式乙 酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物和戊 酸鹽。
[0053]如本文所用，化合物、治療劑或者已知藥物與本發(fā)明的化合物"并行給予"或者"聯(lián) 合給予"表示在已知藥物與一種或多種本發(fā)明的化合物均具有治療效果的時(shí)間同時(shí)以及附 加給予已知的藥物與一種或多種本發(fā)明的化合物。在一些情況下，所述治療效果將是協(xié)同 效果。這種并行給予可以包括相對(duì)于本發(fā)明化合物的給藥，同時(shí)（即在相同的時(shí)間）、在之 前、在之后給予已知的藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員確定具體藥物和本發(fā)明化合物合適的給藥節(jié) 奏、順序和劑量不會(huì)有困難。
[0054]此外，在一些實(shí)施方式中，將本發(fā)明的化合物或其鹽或酯單獨(dú)使用或者相互組合 或者與一種或多種其他治療藥物組合使用，用于制備目的在于向?qū)ο蟮幕颊呋驅(qū)ο筇峁┓?胖治療的藥物。
[0055] 本發(fā)明部分地基于以下發(fā)現(xiàn):式I的苯基烷基氨基氨基甲酸酯具有新型且獨(dú)特的 藥理學(xué)性質(zhì)。不受任何機(jī)制限制，認(rèn)為式I化合物的功能部分通過提高多巴胺水平來實(shí)現(xiàn)。 神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺介導(dǎo)食物的回饋價(jià)值(reward value)，發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體的多巴胺受體D2可及 性降低。多巴胺調(diào)控動(dòng)力和回饋循環(huán)，因而肥胖個(gè)體缺乏多巴胺可引起永久病態(tài)進(jìn)食，作為 補(bǔ)償其循環(huán)中活化作用的降低。因此，旨在改善多巴胺功能的策略可能在治療肥胖方面有 益。安非他明和安非他明樣藥物因其刺激多巴胺信號(hào)而抑制食欲，并且已使用數(shù)十年作為 食欲抑制劑來治療肥胖;然而其食欲抑制效果伴隨有高風(fēng)險(xiǎn)的成癮。在小鼠、大鼠和狗的非 臨床研究中，給予式lb化合物與體重減輕和/或體重增加的減少以及食物消耗減少有關(guān)。然 而本文的化合物未顯示明顯的濫用可能;式lb化合物在常規(guī)大鼠自給予模型中未強(qiáng)化并且 在位置偏好模型中未顯示明顯的回饋性能。在重度抑郁障礙患者的6周臨床研究中，檢測(cè)式 lb化合物的抗抑郁效果，相對(duì)于安慰劑處理的患者，所述化合物關(guān)聯(lián)體重的劑量相關(guān)性降 低。在化合物治療組中也沒有厭食報(bào)告的增加。基于這些原因，式I化合物特別適于降低體 重和治療肥胖。
[0056] 本發(fā)明一方面涉及一種在需要的對(duì)象中治療肥胖的方法，包括給予該對(duì)象治療有 效量的式I的化合物：
[0058] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
[0059] 式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝 基、羥基、三氟甲基、1 -3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；
[0060] x是0-3的整數(shù)，前提是當(dāng)x為2或3時(shí)R可以相同或不同；R1和R2獨(dú)立地選自下組： 氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;或
[0061 ] RjPR2可以一起形成任選地未取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元 雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相 連或者與氧原子直接相連；
[0062] 其中所述對(duì)象體重減輕，從而治療所述肥胖。
[0063] 本發(fā)明另一方面涉及一種在需要的對(duì)象中減輕體重或減少體重增加的方法，包括 給予該對(duì)象治療有效量的式I的化合物：
[0065]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
[0066]式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝 基、羥基、三氟甲基、1 -3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；
[0067] x是0-3的整數(shù)，前提是當(dāng)x為2或3時(shí)R可以相同或不同；辦和辦獨(dú)立地選自下組:氫、 1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;或
[0068] RjPR2可以一起形成任選地未取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元 雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相 連或者與氧原子直接相連；
[0069] 其中所述對(duì)象體重減輕。
[0070]本發(fā)明另一方面涉及一種在需要的對(duì)象中減少食物攝入的方法，包括給予該對(duì)象 治療有效量的式I的化合物：
[0072]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
[0073]式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝 基、羥基、三氟甲基、1 -3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；
[0074] x是0-3的整數(shù)，前提是當(dāng)x為2或3時(shí)R可以相同或不同；R1和R2獨(dú)立地選自下組： 氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;或
[0075] RjPR2可以一起形成任選地未取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元 雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相 連或者與氧原子直接相連；
[0076]其中所述對(duì)象食物攝入減少。
[0077] 在一些實(shí)施方式中，所述對(duì)象肥胖或病態(tài)肥胖并且需要減輕體重或減少/防止進(jìn) 一步體重增加。在一些實(shí)施方式中，所述對(duì)象超重并需要減輕體重至正常范圍和/或減少/ 防止進(jìn)一步體重增加或變?yōu)榉逝?。在一些?shí)施方式中，所述對(duì)象體重正常并想要減少/防止 體重增加。
[0078] 在上述方法的一些實(shí)施方式中，R是選自下組的基團(tuán)：1-3個(gè)碳原子的烷基、鹵素、 1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基和三氟甲基。在上述方法的一些實(shí)施方式中，R是選自下 組的基團(tuán)：1_3個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基。
[0079] 在上述方法的一些實(shí)施方式中，心和心可以相同或不同并且獨(dú)立地選自下組:氫、 1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、和3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。在上述方法的一些實(shí)施方式 中，心和心獨(dú)立選自：氫和1-8個(gè)碳原子的烷基。在上述方法的一些實(shí)施方式中，心和辦獨(dú)立 選自：氫和1-3個(gè)碳原子的烷基。
[0080] 應(yīng)理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式，以提 供化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定并容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文所述方法合成的化合物。
[0081] 在一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)的化合物是式la化合物：
[0083]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0084]在一個(gè)實(shí)施方式中，式I的化合物是(D)對(duì)映體，其中心和辦是氫并且x是0(化合物 Ib)〇
[0086] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。該化合物是(R)對(duì)映體;如果以結(jié)構(gòu)命名的話是(R)_ (0-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。該化合物是右旋對(duì)映體，因而也稱為0-氨基甲酰基-(D)-苯 基氨基丙醇。在本說明書中這些名稱可以互換使用。
[0087] 本發(fā)明包括式I的化合物的分離對(duì)映體(例如，式la或lb的化合物)的應(yīng)用。在一個(gè) 實(shí)施方式中，使用包含式I的分離的S-對(duì)映體的藥物組合物以向?qū)ο筇峁┲委煛Ｔ诹硪粋€(gè)實(shí) 施方式中，使用包含式I的分離的R-對(duì)映體的藥物組合物以向?qū)ο筇峁┲委煛?br>[0088] 本發(fā)明還包括式I的對(duì)映體的混合物的應(yīng)用。在本發(fā)明的一方面，一種對(duì)映體占優(yōu) 勢(shì)。在混合物中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體在混合物中的含量大于混合物中存在的任一種其他對(duì)映 體，例如含量大于50%。一方面，一種對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)達(dá)到90%的程度，或者91 %、92%、93%、 94%、95 %、96 %、97 %、98 %或更高的程度。在一個(gè)實(shí)施方式中，包含式I的化合物的組合物 中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體是式I的S-對(duì)映體。
[0089] 本發(fā)明提供了使用式I代表的化合物的對(duì)映體和對(duì)映體混合物的方法。式I的氨基 甲酸酯對(duì)映體在芐基位置(即苯環(huán)相鄰的第二個(gè)脂族碳)含有不對(duì)稱手性碳，
[0090] 分離的對(duì)映體是基本不含對(duì)應(yīng)的對(duì)映體的對(duì)映體。因此，一種分離的對(duì)映體是指 通過分離技術(shù)分離的或者不含對(duì)應(yīng)的對(duì)映體的制備的化合物。
[0091] 本文所用術(shù)語(yǔ)"基本不含"是指該化合物由顯著較大比例的一種對(duì)映體構(gòu)成。在優(yōu) 選的實(shí)施方式中，化合物包含至少約90重量％的一種對(duì)映體。在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中， 化合物包含至少約99重量％的一種對(duì)映體。
[0092 ]式I的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行合成。式I的化合物的鹽和 酯可以通過在合適的溶劑中用合適的礦物酸或有機(jī)酸(HX)處理化合物或者通過本領(lǐng)域技 術(shù)人員眾所周知的其他方法制備得到。
[0093]合成式I的化合物的反應(yīng)方案的細(xì)節(jié)以及關(guān)于具體化合物的制備的代表性實(shí)施例 已經(jīng)在美國(guó)專利5,705,640，美國(guó)專利5,756,817，美國(guó)專利5,955,499，美國(guó)專利6，140,532 中描述，所有均以其全部?jī)?nèi)如納入本文作為參考。
[0094] 由式I可見，一些本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)并且可能的多個(gè)不對(duì)稱碳原子。應(yīng) 理解的是，化合物的立體化學(xué)純的異構(gòu)體形式及其外消旋物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。立 體化學(xué)純的異構(gòu)體形式可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的原理獲得。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過物理 分離方法例如分步結(jié)晶和色譜技術(shù)分離，對(duì)映體可以通過用光學(xué)活性酸或堿對(duì)非對(duì)映異構(gòu) 體鹽的選擇性結(jié)晶或者通過手性色譜相互分離。純的立體異構(gòu)體也可以由合適的立體化學(xué) 純的原料，或者通過采用立體選擇性反應(yīng)合成制備。
[0095] 在本發(fā)明化合物的制備過程的任意期間，可能需要和/或希望保護(hù)任意關(guān)注分子 上的敏感基團(tuán)或反應(yīng)基團(tuán)。這可以通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方式實(shí)現(xiàn)，參見諸如有機(jī)化學(xué)中的 保護(hù)基團(tuán)（Protective Groups in Organic Chemistry)，J.F.W.McOmie編，Plenum Press, 1973;和 T.W.Greene&P.G.M. Wuts,有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)（Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wiley&Sons，1999?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知方法在方便的后 續(xù)階段中除去保護(hù)基團(tuán)。
[0096] 化合物可以通過任何常規(guī)給藥途徑給予對(duì)象，包括但不限于：口服、含服、局部、系 統(tǒng)性(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑）、或者胃腸外（例如，肌內(nèi)、經(jīng)皮、或者靜脈內(nèi)注射）。直接 給予神經(jīng)系統(tǒng)的化合物可包括例如在使用或不使用栗裝置的情況下，采用顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針 或?qū)Ч苓f送的給予大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或者脊柱旁給藥途徑。根 據(jù)給藥途徑，式I的化合物可以構(gòu)建成任意形式。例如，適用于口服的形式包括固體形式，例 如丸劑，凝膠膠囊，片劑，囊片，膠囊，顆粒劑和粉末劑(包括速釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑）。適 用于口服的形式也包括液體形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。此外，適用于 胃腸外給藥的形式包括無菌溶液、乳劑和混懸劑。
[0097] 在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種式I的化合物或其鹽或 酯而沒有任何藥用載體或賦形劑。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括根據(jù)常規(guī) 藥學(xué)復(fù)混技術(shù)與藥用載體充分混合的一種或多種式I的化合物或其鹽或酯。載體是惰性藥 用賦形劑，包括但不限于粘合劑、助懸劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。在 制備口服形式的組合物時(shí)，可使用任何常規(guī)的藥用載體。例如，對(duì)于液體口服制劑，合適的 載體和添加劑包括:水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等;對(duì)于固體口服制劑，合適的 載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。
[0098] 組合物可采取以下形式:片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末劑、緩釋制劑、溶液劑、混 懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣溶膠或任何其他合適的的組合物;并且包含至少一種本發(fā)明的 化合物，任選地與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。合適的賦形劑是本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員眾所周知的，賦形劑以及配制組合物的方法可以參見諸如以下的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)： Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明頓藥物科學(xué)》），第17版，馬克出版公司 (Mack Publishing Co.)，賓夕法尼亞州伊斯頓，1985,其全部?jī)?nèi)容通過引用納入本文用于 所有目的。合適的液體載體(尤其用于可注射的溶液劑)包括水、含水鹽水溶液、含水右旋糖 溶液和二醇。
[0099] 氨基甲酸酯化合物可以作為含水混懸劑提供。本發(fā)明的水性混懸劑可以含有與適 合制備水性混懸劑的賦形劑的混合的氨基甲酸酯化合物。合適的賦形劑可包括例如：助懸 劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西 黃蓍膠和阿拉伯膠;分散劑或潤(rùn)濕劑，例如天然來源的磷脂(例如卵磷脂）、環(huán)氧烷與脂肪酸 的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七碳亞 乙基氧基鯨錯(cuò)醇〇16口丨3(16〇361：11716116(?5^6丨311〇1))、環(huán)氧乙燒與源自脂肪酸和己糖醇酐 的偏酯形成的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。
[0100] 水性混懸劑也可含有一種或多種防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或者對(duì)羥基苯甲酸 正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑，如蔗糖、阿斯帕甜 或糖精。制劑可經(jīng)滲透壓調(diào)節(jié)。
[0101] 可通過將氨基甲酸酯化合物懸浮在植物油（如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油） 或礦物油(如液體石蠟)或其混合物中來配制本發(fā)明方法中使用的油性懸浮劑。油性混懸劑 可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑以提供可口的口服制劑，例如甘油、 山梨糖醇或蔗糖?？赏ㄟ^加入抗氧化劑如抗壞血酸保存這些制劑。作為可注射油性運(yùn)載劑 的一個(gè)不例，參見Minto，J.Pharmacol .Exp? Ther. 281:93-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑也 可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油，如上所述，或者它們的混合物。
[0102] 合適的乳化劑包括:天然來源的樹膠，例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然來源的磷 月旨，例如大豆卵磷脂，源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯，以 及這些偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。作為糖漿劑和 酏劑中一樣，乳劑也可包含甜味劑和調(diào)味劑。這類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、或著色劑。
[0103] 可將所選化合物(單獨(dú)或與其它合適成分組合)制成氣溶膠制劑（即，其可以是"霧 化"形式）以通過吸入方式給予?？蓪⒃摎馊苣z制劑置于加壓的可接受推進(jìn)劑中，如二氯二 氟甲烷、丙烷、氮?dú)獾取?br>[0104] 適用于胃腸道外給藥，例如通過關(guān)節(jié)內(nèi)（關(guān)節(jié)內(nèi)部）、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi) 以及皮下途徑的本發(fā)明制劑，包括水性和非水性、等張無菌注射溶液(其可含有抗氧化劑、 緩沖液、抑菌劑和溶質(zhì)，它們使該制劑與預(yù)期接受者的血液等滲）以及水性和非水性無菌懸 浮液(其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑）。可用的可接受載劑和溶劑是水、 林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常采用無菌非揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此 種目的，可采用任何刺激性小的非揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，注射劑 中也可使用脂肪酸如油酸。這些溶液是無菌的并且通常不含不希望的物質(zhì)。
[0105] 如果化合物的溶解度足夠，它們可以直接溶解在生理鹽水中，使用或不使用合適 的有機(jī)溶劑，例如丙二醇或聚乙二醇。在水性淀粉或羧甲基纖維素鈉溶液中，或者合適的油 中（例如花生油)構(gòu)建精細(xì)分配的化合物的分散體。這些制劑可以通過常規(guī)公知滅菌技術(shù)進(jìn) 行滅菌處理。該制劑可含有模擬生理?xiàng)l件所需的藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié)劑和 緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。
[0106] 這些制劑中氨基甲酸酯化合物的濃度可廣泛變化，主要根據(jù)液體體積、粘度、體重 等因素，按照所選的特定給藥方式和患者需要進(jìn)行選擇。對(duì)于靜脈注射給藥，該制劑可以是 無菌可注射制劑，如無菌可注射水性或油脂性懸浮劑?？衫煤线m的分散劑或濕潤(rùn)劑和助 懸劑，按照已知方法配制該混懸劑。該無菌可注射制劑也可以是胃腸外可接受的無毒稀釋 劑或溶劑配制的無菌可注射溶液或懸浮液，如1，3_ 丁二醇的溶液。推薦的制劑可以在單劑 量或多劑量密封容器(例如安瓿和管形瓶）中存在。注射溶液和混懸液可以由前述無菌粉 末、顆粒和片劑進(jìn)行制備。
[0107]適用于實(shí)踐本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以口服給予。組合物本發(fā)明化合物的量 可以廣泛變化，取決于組合物的類型、單位劑量大小、賦形劑類型、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公 知的其他因素。一般，最終的組合物可包含例如，0.000001重量％-100重量％ (%W)的氨基 甲酸酯化合物，例如0.00001重量％-50重量％，其余是賦形劑。
[0108] 可使用本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體，以口服給藥合適劑量，配制用于口服 給藥的藥物制劑。此類載體使藥物制劑可以配制形成片劑、丸劑、粉末劑、糖衣劑、膠囊劑、 液體、錠劑、凝膠劑、糖漿、漿液、混懸劑等適合對(duì)象攝取的單位劑型。在其他實(shí)施方式中，可 以配制用于口服給藥的藥物制劑而不采用任何藥學(xué)上可接受的載體。
[0109] 適于口服給予的制劑可由以下物質(zhì)組成：（a)液體溶液，如溶于稀釋液(如水、鹽水 或PEG 400)的有效量的藥物制劑；（b)膠囊劑、囊劑(sachet)或片劑，各含有預(yù)定量的活性 成分，作為液體、固體、顆粒或明膠；（c)合適液體中的懸浮液;以及(d)合適的乳液。
[0110] 可通過以下方法獲得口服用途的藥物制劑:將本發(fā)明化合物與固體賦形劑混合， 任選將所得混合物研磨，在加入合適的補(bǔ)充化合物后將該混合物加工成顆粒，如果需要，獲 得片劑或糖衣劑芯體。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白填充劑，包括但不限于:糖， 包括乳糖、蔗糖、甘露醇或去水山梨糖醇;來自玉米、小麥、稻、馬鈴薯或其他作物的淀粉;纖 維素，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉;樹膠，包括阿 拉伯膠和西黃蓍膠；以及蛋白質(zhì)，例如明膠和膠原。
[0111] 如果需要，可加入崩解劑或增溶劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽 如藻酸鈉。片劑形式可包含一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬 鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸和其他賦形劑、著色 劑、填料、粘結(jié)劑、稀釋劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、調(diào)味劑、染料、崩解劑和藥學(xué)上相容的運(yùn) 載體。錠劑形式可包含調(diào)味料(例如蔗糖）中的活性成分，以及在惰性基料(例如明膠和甘油 或蔗糖和阿拉伯膠乳液、凝膠）中含有活性成分的軟錠劑，以及除活性成分以外還含有本領(lǐng) 域已知運(yùn)載體的類似形式。
[0112] 也可以直腸給藥栓劑的形式給予本發(fā)明的化合物。這種制劑可通過將藥物與合適 的無刺激性賦形劑混合來制備，這些賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此 在直腸中融化并釋放藥物。這類材料是可可油和聚乙二醇。
[0113] 還可通過鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)途徑（包括栓劑、吹入、粉末劑和氣溶膠制 劑)給予本發(fā)明的化合物(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J. Cl in. Pharmacol. 35:1187 (1995)；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol?75:107(1995))〇
[0114] 本發(fā)明的化合物可以經(jīng)皮遞送，通過局部途徑，配制成涂抹棒、溶液劑、混懸劑、乳 劑、凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑、糊劑、膠凍劑、涂布劑、粉末劑和氣溶膠形式。
[0115] 本發(fā)明的化合物也可采用包封材料并且術(shù)語(yǔ)"組合物"可包括制劑形式的活性劑 與包封材料，含有或不含其他載體。例如，本發(fā)明的化合物也可以微球的形式遞送，用于在 體內(nèi)緩釋。在一個(gè)實(shí)施方式中，微球可以通過皮內(nèi)注射含有藥物的微球(例如米非司酮)進(jìn) 行給予，皮下緩慢釋放(參見Rao，J.Biomater? Sci .Polym.Ed.7:623(1995);作為可生物降 解和可注射的凝膠制劑(參見例如Gao，Pharm. Res. 12:857 (1995));或者作為用于口服給藥 的微球(例如參見Eyles，J.Pharm.Pharmacol .49:669(1997))。經(jīng)皮和皮內(nèi)途徑均可實(shí)現(xiàn)幾 周或幾個(gè)月的持久遞送。在本發(fā)明化合物的遞送中也可使用扁凝膠(cachets)。
[0116] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可通過使用脂質(zhì)體遞送，所述脂質(zhì)體與細(xì) 胞膜融合或被內(nèi)吞，即通過使用連接至脂質(zhì)體的配體結(jié)合細(xì)胞的表面膜蛋白受體導(dǎo)致胞吞 作用?；钚运幬镆部梢灾|(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給予，例如小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊 泡。脂質(zhì)體可由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
[0117] 通過使用脂質(zhì)體，尤其是脂質(zhì)體表面負(fù)載靶細(xì)胞特異性的配體，或者以其他方式 優(yōu)先導(dǎo)向特定器官，可以在體內(nèi)將氨基甲酸酯化合物的遞送聚集到靶細(xì)胞(參見例如八1_ Muhammed,J.Microencapsul.13:293(1996)；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698(1995)； Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576(1989))〇
[0118] 活性藥物也可以通過使用單克隆抗體作為單獨(dú)載體偶聯(lián)化合物分子進(jìn)行遞送。活 性藥物也可以與可溶性聚合物偶聯(lián)作為可靶向的藥物載體。這種聚合物包括:聚乙烯吡咯 烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基-天冬酰胺-苯酚、或被 棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯-聚賴氨酸。而且，活性藥物可以偶聯(lián)至一類適用于實(shí)現(xiàn)藥物的 控釋的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚e己內(nèi) 酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝膠的交聯(lián)或兩 親性嵌段共聚物。
[0119] 在某些實(shí)施方式中，組合物可以是單位劑量形式，例如片劑、丸劑、膠囊、粉末劑、 顆粒劑、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝 置或栓劑，用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥、或者用于通過吸入或吹入給藥。
[0120] 或者，組合物可以作為適用于每周一次或者每月一次給藥的形式存在;例如，活性 化合物的不溶性鹽，例如癸酸鹽，可以調(diào)適成用于肌內(nèi)注射的儲(chǔ)庫(kù)制劑。
[0121] 藥物組合物每劑量單位如片劑、膠囊、粉末劑、注射劑、一茶匙、栓劑等包含如上所 述遞送有效劑量的活性成分所需的量。例如，本文所述的藥物組合物可以每劑量單位包含 約10-1000mg活性成分，例如約25-600mg活性成分，例如約75-400mg活性成分，例如約25、 50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、 525、550、575、60〇11^或更多或者其中的任意范圍。
[0122] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，適用于實(shí)踐本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以單獨(dú)給 予或者與至少一種或多種其他化合物或治療劑并行給予，例如與治療肥胖和/或有助于減 輕體重或減少食物攝入的其他試劑并行給予。減輕體重或減少食物攝入的治療劑的示例包 括但不限于:瘦素、瘦素激動(dòng)劑、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他，神 經(jīng)肽基Y1或Y5拮抗劑、大麻CB1受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑（例如利莫那班(AC0MPLIA)、歐特 那班(otenabant)、依碧那班（ibinabant)、蘇利那班(surinabant))、黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng) 劑、具體為黑皮素-4受體激動(dòng)劑、生長(zhǎng)激素釋放肽拮抗劑、黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗 劑、CD38抑制劑、RP105抑制劑、MD1抑制劑、PYY (3-36)或PYY (3-36)激動(dòng)劑、胰淀素或胰淀素 激動(dòng)劑、CCK或CCK激動(dòng)劑、艾塞那肽(exendin)或艾塞那肽激動(dòng)劑、CNTF或CNTF激動(dòng)劑、5-羥 色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、5HT2c激動(dòng)劑、GLP-1或GLP-1激動(dòng)劑、 DPP-IV抑制劑、阿片拮抗劑、增食欲素拮抗劑、代謝型谷氨酸5亞型受體拮抗劑、組胺3拮抗 劑/反向激動(dòng)劑和托吡酯。
[0123] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，適用于實(shí)踐本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物與行為改變 一起給予，所述行為改變例如控制飲食和/或運(yùn)動(dòng)。
[0124] 該方法包括以下步驟:給予需要治療或預(yù)防的患者有效量的本文所述的氨基甲酸 酯化合物中的一種以及有效量的一種或多種能夠提供有益的組合療效的其他化合物或治 療劑例如能夠增強(qiáng)本發(fā)明化合物的效果。
[0125] 藥學(xué)上可接受的鹽和酯是指藥學(xué)上可接受的并且具有所需藥理學(xué)性質(zhì)的鹽和酯。 這些鹽包括化合物中存在的酸性質(zhì)子能與無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)而形成的鹽。合適的無機(jī)鹽包 括那些與堿金屬(例如鈉和鉀）、鎂、鈣和鋁形成的鹽。合適的有機(jī)鹽包括那些與有機(jī)堿如胺 (例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等)形成的鹽。藥學(xué)上可接受 的鹽也可包括母體化合物中的胺基團(tuán)與無機(jī)酸（例如，鹽酸和氫溴酸）和有機(jī)酸（例如，乙 酸、檸檬酸、蘋果酸、烷基磺酸和芳基磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反應(yīng)形成的酸加成鹽。藥學(xué)上 可接受的的酯包括化合物中存在的由羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯。如果存在兩個(gè) 酸性基團(tuán)，藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以是單_酸-單-鹽或酯或者二-鹽或酯；以及類似地如 果存在超過兩個(gè)酸性基團(tuán)，這些基團(tuán)中的一些或者全部均可成鹽或成酯。
[0126] 本發(fā)明中的化合物可以以未成鹽或未成酯形式存在，或者以這些化合物的成鹽 和/或成酯形成存在，這些化合物的命名旨在包括原始(未成鹽和未成酯）化合物及其藥學(xué) 上可接受的鹽和酯。本發(fā)明包括式的藥學(xué)上可接受的鹽和酯形式?？纱嬖谑絀的對(duì)映體的超 過一種結(jié)晶形式，這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0127] 除了氨基甲酸酯化合物之外，本發(fā)明的藥物組合物可以任選地包含至少一種在治 療肥胖和/或減輕體重和/或減少食物攝入中有用的其他治療劑。例如，式I的氨基甲酸酯化 合物可以與其他化合物以固定劑量組合方式物理混合以簡(jiǎn)化它們的給藥。
[0128] 配制藥物組合物的方法已經(jīng)在許多出版文獻(xiàn)中描述，例如《藥物劑型：片劑》 (Pharmaceutical Dosage Forms :Tablets)，第二版，修訂并擴(kuò)充，第1-3卷，Lieberman等 編；《藥物劑型：胃腸外藥物》（Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications)， 第1-2卷，Avis等編；和《藥物劑型：分散體系》（Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems)，第1-2卷，Lieberman等編；馬塞爾德克公司(Marcel Dekker，Inc)出版，所有出版 文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容被納入本文作為參考并用于所有目的。
[0129] 藥物組合物一般配制成無菌的、基本等張并且完全符合美國(guó)食品與藥品管理局的 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)規(guī)定。
[0130] 本發(fā)明提供的方法提供使用氨基甲酸酯化合物治療或預(yù)防對(duì)象中的肥胖和/或減 輕體重和/或減少食物攝入。提供肥胖治療或預(yù)防所需的氨基甲酸酯化合物的量被定義為 治療或藥學(xué)有效劑量。劑量方案和對(duì)該應(yīng)用而言有效的量，即給藥量或劑量方案將取決于 包括疾病狀態(tài)、患者物理狀態(tài)、年齡等的多種因素。在計(jì)算用于患者的劑量方案時(shí)，還應(yīng)考 慮給藥模式。
[0131] 基于常規(guī)技術(shù)以及本發(fā)明的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)即可確定某一具 體取代的氨基甲酸酯化合物的治療有效量用于本發(fā)明的實(shí)踐(參見例如，Lieberman，藥物 劑型（Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992);Lloyd，1999，藥物配混的科學(xué)與技 術(shù)（The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding);以及Pickar, 1999,劑量計(jì)算(Dosage Calculations))。治療有效量也是其中活性劑的治療有益效應(yīng)在 臨床方面勝過任何毒性或有害副作用的量。還應(yīng)理解，對(duì)于每個(gè)具體的對(duì)象而言，應(yīng)評(píng)價(jià)具 體的劑量方案并基于個(gè)體需要以及給予或監(jiān)督化合物的給藥的人的專業(yè)判斷隨時(shí)間變化 進(jìn)行調(diào)整。
[0132] 對(duì)于治療目的，本文所述的組合物或化合物可以以單次推注形式給予對(duì)象，在延 長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)經(jīng)連續(xù)的輸送給予，或者是重復(fù)給藥方案(例如，每小時(shí)、每天或每周的重 復(fù)給藥方案）。本發(fā)明的藥物制劑可以例如每天給予一次或多次，每周3次，或者每周一次。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑口服給予每天一次或兩次。
[0133] 在本發(fā)明中，生物活性劑的治療有效劑量可包括產(chǎn)生臨床有益結(jié)果以實(shí)現(xiàn)猝倒的 治療的在延長(zhǎng)的治療方案內(nèi)的重復(fù)劑量。本文中有效劑量的確定通?；趧?dòng)物模型實(shí)驗(yàn)以 及隨后的人臨床實(shí)驗(yàn)，并通過測(cè)定顯著降低對(duì)象中目標(biāo)暴露癥狀或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重性的 有效劑量和給藥方案來指導(dǎo)。這方面合適的模型包括例如，鼠類、大鼠、豬、貓、除人以外的 靈長(zhǎng)類、以及本領(lǐng)域已知的其他可接受的動(dòng)物模型對(duì)象。或者，有效劑量可以采用體外模型 進(jìn)行確定(例如，免疫和組織病理學(xué)分析）。
[0134] 采用這些模型，通常只需要普通的計(jì)算和調(diào)整即可確定合適的濃度和劑量以給予 治療有效量的生物活性劑(例如，引發(fā)所需響應(yīng)的口服有效、鼻內(nèi)有效、經(jīng)皮有效、靜脈內(nèi)有 效、或者肌內(nèi)有效）。然而，有效量也可基于采用的具體化合物、給藥方式、制備強(qiáng)度、給藥模 式、疾病狀態(tài)的進(jìn)展而變化。此外，與特定治療患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食、 給藥時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致需要調(diào)節(jié)劑量。
[0135] 在本發(fā)明示例性的實(shí)施方式中，可制備化合物的單位劑量形式用于標(biāo)準(zhǔn)給藥方 案。這樣，組合物可以根據(jù)醫(yī)師指導(dǎo)容易地細(xì)分成更小劑量。例如，單位劑量可以構(gòu)建成包 裝的粉末、小管或安瓿，優(yōu)選地膠囊或片劑形式。
[0136] 本發(fā)明氨基甲酸酯化合物的有效給予可以是例如，約0.01毫克/千克/劑量-150毫 克/千克/劑量的口服或胃腸外劑量。例如，給藥可以為約0.1毫克/千克/劑量-約25毫克/千 克/劑量，例如約〇. 2-約18毫克/千克/劑量，例如約0.5-約10毫克/千克/劑量。因此，對(duì)于平 均體重70千克的對(duì)象而言，活性成分的治療有效量可以例如約為1毫克/天-7000毫克/天， 例如約10-2000毫克/天，例如約50-600毫克/天，例如約10、25、50、75、100、125、150、175、 200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575或600毫克/天或 更高或其中的任意范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，式I的化合物以膠囊形式給予，劑量約為150毫 克-300毫克，沒有任何賦形劑。
[0137] 本發(fā)明方法還提供用于治療或預(yù)防肥胖和/或減輕體重和/或減少食物攝入的試 劑盒。在合適的載體中配制包含一種或多種本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物以及可能地加入一 種或多種其他具有治療效果的化合物的藥物組合物之后，將其置于合適的容器中并貼標(biāo)簽 用于治療或預(yù)防肥胖和/或減輕體重和/或減少食物攝入。此外，也可以將包含至少一種其 他治療劑的另一種藥物置于容器中，貼標(biāo)簽用于治療指定的疾病。這種標(biāo)簽可以包括例如， 關(guān)于每種藥物的給藥劑量、給藥頻率和給藥方法的說明。
[0138] 現(xiàn)已描述了本發(fā)明，以下實(shí)施例更詳細(xì)解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例只是用于說明目 的，而非意在限制本發(fā)明。
[0139] 實(shí)施例1
[0140] R228060對(duì)大鼠體重和食物消耗的作用
[0141] 在大鼠中進(jìn)行針對(duì)R228060(式lb)的6個(gè)月重復(fù)劑量口服毒性研究和3個(gè)月恢復(fù) 期。整個(gè)研究期間監(jiān)控體重和食物消耗。
[0142] 體重
[0143] 以35毫克HC1鹽/千克體重/天給予R228060的雄性的體重和體重增加稍稍低于對(duì) 照大鼠，8-12周達(dá)到(體重增加:p〈0.05)和10-12周(體重:p〈0.05)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。體重增 加在第13周降低6%，第26周降低5%。以35毫克HC1鹽/千克體重/天口服給予R228060持續(xù) 連續(xù)6個(gè)月沒有對(duì)雌性大鼠的體重和體重增加產(chǎn)生相反影響。
[0144] 以300毫克HC1鹽/千克體重/天給予R228060的雄性中，給藥的第一周即發(fā)現(xiàn)體重 和體重增加的顯著下降（P〈〇.001)。體重增加在第13周降低27%，第26周降低24%。相同劑 量的雌性中，體重增加顯示中等降低至顯著降低(P〈〇.05-0.001)，特別是朝著給藥時(shí)間段 的末期。相比對(duì)照，體重增加在第13周降低15%，第26周降低23%。這導(dǎo)致體重的中等下降 (p〈0.05-0.001)。
[0145] 以600/450毫克HC1鹽/千克體重/天給予R228060的雄性，從給藥的第一周即顯示 體重和體重增加的顯著下降(p〈〇.001)。體重增加在第13周降低33%，第26周降低32%。雌 性中，從給藥第一周即顯示體重增加的中等降低至顯著降低(p〈〇.05-0.001)。體重增加在 第13周降低18%，第26周降低21%。這導(dǎo)致體重的中等下降(p〈0.05-0.001)。如恢復(fù)期的第 一周開始的體重增加的提高所示，雄性大鼠顯示出治療停止后對(duì)其正常(對(duì)照)體重的部分 再獲得。在三個(gè)月恢復(fù)期末尾，體重仍適度低于對(duì)照動(dòng)物。雌性中也顯示相似發(fā)現(xiàn)，其對(duì)正 常體重部分再獲得。對(duì)于600/450毫克HC1鹽/千克體重/天治療的雌性而言，恢復(fù)期末尾的 剩余體重差異僅稍稍低于對(duì)照動(dòng)物。
[0146] 結(jié)論是，體重和體重增加顯示出劑量相關(guān)性降低，對(duì)雄性來說從35毫克HC1鹽/千 克體重/天開始，對(duì)雌性來說從300毫克HC1鹽/千克體重/天開始。治療期末尾時(shí)，這導(dǎo)致雄 性和雌性中體重增加的降低分別最多至32%和21%。3個(gè)月恢復(fù)期后，減少的體重部分再獲 得(雄性)直至幾乎全部再獲得(雌性）。
[0147] 食物消耗
[0148] 尤其是在給藥的第一周，兩種性別的食物消耗均顯示劑量相關(guān)性降低，對(duì)雄性來 說從35毫克HC1鹽/千克體重/天開始，對(duì)雌性來說從300毫克HC1鹽/千克體重/天開始。這導(dǎo) 致300和600/450毫克HC1-鹽/千克體重水平時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的下降。根據(jù)劑量水平，正常食 物消耗水平及時(shí)再獲得。對(duì)于600/450毫克HC1鹽/千克體重/天的雄性來說，治療開始后約 12周時(shí)食物攝入恢復(fù)正常。對(duì)于雌性來說則較早，治療約4周后食物攝入恢復(fù)正常。通常，恢 復(fù)正常食物消耗水平后，沒有再觀察到食物攝入的相關(guān)改變。35、300和600/450毫克HC1鹽/ 千克體重水平的雌性的食物消耗中統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著增加被認(rèn)為與毒理學(xué)無關(guān)。
[0149] 結(jié)論是，尤其是在給藥的第一周，兩種性別的食物消耗均顯示劑量相關(guān)性降低，對(duì) 雄性來說從35毫克HC1鹽/千克體重/天開始，對(duì)雌性來說從300毫克HC1鹽/千克體重/天開 始。300和600/450毫克HC1-鹽/千克體重水平時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的下降。根據(jù)劑量水平和性 另IJ，正常食物消耗水平及時(shí)再獲得。雄性中食物消耗恢復(fù)至正常水平比雌性較遲(分別為治 療開始后約12或4周）。
[0150] 實(shí)施例2
[0151] R228060對(duì)犬體重和食物消耗的作用
[0152] 在獵兔犬中進(jìn)行針對(duì)R228060(式lb)的52周重復(fù)劑量口服毒性研究和13周恢復(fù) 期。整個(gè)研究期間監(jiān)控體重和食物消耗(見表1)。
[0153] 體重
[0154] 在治療的頭4天期間，在25或50毫克/千克體重/天的所有雄性中觀察到體重減少， 平均體重減少分別為0.3千克和0.7千克。對(duì)于高劑量雄性組，體重減少的均值在第21天達(dá) 到0.8千克，且體重僅在第126天恢復(fù)到初始值，而接受25或50毫克/千克體重/天的雌性在 第35天恢復(fù)到初始值。
[0155] 在治療的頭4天期間，在10、25或50毫克/千克體重/天的所有治療雌性中也觀察到 體重減少，平均體重減少分別為0.4千克、0.5千克和0.7千克。對(duì)于高劑量雌性組，體重減少 的均值在第21天達(dá)到0.8千克，且在第77天恢復(fù)到初始體重，而接受10或25毫克/千克體重/ 天的雌性分別在第28天和42天恢復(fù)到初始體重。
[0156] 相比對(duì)照，治療組中通常第182天和第364天觀察到較低的劑量相關(guān)性體重增加均 值。
[0157] 相比對(duì)照，無治療期間第4組雌性的體重增加較高而第4組雄性中體重增加僅稍稍 更尚。
[0158] 表1
[0159]
[0160] 括號(hào)中所示數(shù)值僅代表無治療期間的變化。
[0161] 食物消耗
[0162] 相比對(duì)照，接受25毫克/千克體重/天的一只雌性在治療第一周期間食物消耗降低 (約 _40%)〇
[0163] 接受50毫克/千克體重/天的雌性主要在治療第一周期間食物消耗降低(約每日份 的-50%)，它們更受影響且直至第42天以及數(shù)個(gè)案例中直至治療末期其食物消耗仍較低。
[0164] 接受10毫克/千克體重/天的雌性中有四分之三的食物消耗在治療第一周期間稍 稍降低（約每日份的-25%)。在治療第一周期間接受25毫克/千克體重/天的雌性的食物消 耗也降低（約每日份的-25%至-50%)。整個(gè)治療期間的兩種雌性中多次觀察到這種情況。 在治療第一周期間接受50毫克/千克體重/天的所有雌性中均觀察到食物消耗降低，這標(biāo)記 為動(dòng)物的3/6。此后，食物消耗通常在剩余治療期間恢復(fù)正常水平，僅零星變化。無治療期間 任何動(dòng)物均未觀察到食物消耗受到影響。
[0165] 實(shí)施例3
[0166] R228060對(duì)人體重的影響。
[0167] 進(jìn)行6周隨機(jī)、雙盲、平行組、活性和安慰劑對(duì)照研究以評(píng)估R228060在重度抑郁障 礙(MDD)成人對(duì)象中的功效。整個(gè)研究中監(jiān)控體重。
[0168] 表2概括了治療組的體重從基線至終點(diǎn)的變化。接受R228060的對(duì)象的體重減少均 值為200毫克組的0.6千克和400毫克組的0.9千克，而接受安慰劑或帕羅西汀的對(duì)象的體重 增加的均值分別為〇. 7千克和0.1千克。
[0169] 表2:體重-從基線至終點(diǎn)的變化
[0171] SD =標(biāo)準(zhǔn)偏差.
[0172] 表3顯示治療組的體重從基線至終點(diǎn)的變化的百分比分布。四個(gè)接受R228060的對(duì) 象(200-毫克組的1個(gè)[0.9%]，400_毫克組的3個(gè)[2.5%])體重減少了7%或更多。1?228060 組中體重未變化或減少小于7%的對(duì)象的百分比大于安慰劑或帕羅西汀組。相應(yīng)地，安慰劑 或帕羅西汀組中體重增加〈7%重量的對(duì)象的百分比大于R228060組。
[0173] 表3:體重-從基線至終點(diǎn)的變化的百分比分布
[0175] BMI中從基線至終點(diǎn)的均值變化很?。≧228060 200毫克和400毫克組分別為-0.2 和-0.3kg/m2,對(duì)比安慰劑和帕羅西汀組分別0.2kg/m2和0)。
[0176]本文引用的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容被納入本 文，用于公開與所列舉的參考的句子和/或段落相關(guān)的內(nèi)容，并用于其可使用的任何其他目 的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種在需要的對(duì)象中治療肥胖的方法，包括給予該對(duì)象治療有效量的式（I)的化合 物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； 式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥 基、三氟甲基、1 -3個(gè)碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整數(shù)，前提是當(dāng)X為2或3時(shí)R可以相同或不同； 辦和此獨(dú)立地選自下組:氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基； 或者 RjPR2可以一起形成未取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所 述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相連或者與氧原 子直接相連； 其中所述對(duì)象體重減輕，從而治療所述肥胖。2. -種在需要的對(duì)象中減輕體重或減少體重增加的方法，包括給予該對(duì)象治療有效量 的式(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； 式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥 基、三氟甲基、1 -3個(gè)碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整數(shù)，前提是當(dāng)X為2或3時(shí)R可以相同或不同； 辦和此獨(dú)立地選自下組:氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基； 或 RjPR2可以一起形成未取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所 述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相連或者與氧原 子直接相連； 其中所述對(duì)象體重減輕。3. -種在需要的對(duì)象中減少食物攝入的方法，包括給予該對(duì)象治療有效量的式（I)的 化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯； 式中R是選自下組的基團(tuán)：1-8個(gè)碳原子的烷基、鹵素、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥 基、三氟甲基、1 -3個(gè)碳原子的硫代烷氧基； X是0-3的整數(shù)，前提是當(dāng)X為2或3時(shí)R可以相同或不同； 辦和此獨(dú)立地選自下組:氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基； 或 RjPR2可以一起形成未取代或被一個(gè)或多個(gè)烷基或芳基基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所 述雜環(huán)可包含1-2個(gè)氮原子以及0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子不彼此直接相連或者與氧原 子直接相連； 其中所述對(duì)象食物攝入減少。4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中X = 0。5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，RjPR2是氫且x = 0。6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物是基本不含其 他對(duì)映體的式I的對(duì)映體或者其中一種式I的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述式I的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90%或者更高的程 度。8. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述式I的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98%或者更高的程 度。9. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述式I的對(duì)映體是式la的對(duì)映體：或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述式la的對(duì)映體是(R)或(D)對(duì)映體。11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述式la的對(duì)映體是(S)或(L)對(duì)映體。12. 如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述式la的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約90% 或者更高的程度。13. 如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述式la的對(duì)映體占優(yōu)勢(shì)至大約98% 或者更高的程度。14. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述基本不含其他對(duì)映體的式I的對(duì)映體是 式I b的化合物或者其中式I b的化合物占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映體混合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述式lb的化合物占優(yōu)勢(shì)至大約90%或者更高的 程度。16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述式lb的化合物占優(yōu)勢(shì)至大約98%或者更高的 程度。17. 如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的有效量約 為0.01毫克/千克/劑量-150毫克/千克/劑量。18. 如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物的有效量約 為1毫克/天-7000毫克/天。19. 如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物口服給藥。20. 如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以膠囊或片 劑形式給予。21. 如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式I的化合物以膠囊形式 給予，劑量約為10-1 〇〇〇毫克，沒有任何賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61P3/00GK105873576SQ201480040427
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年7月18日
【發(fā)明人】M·A·哈耶拉拉, G·布里姆, S·E·巴茲
【申請(qǐng)人】爵士制藥國(guó)際Iii有限公司, 愛思開生物制藥株式會(huì)社