消旋卡多曲液體組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種包含消旋卡多曲和環(huán)糊精的液體組合物。
【專利說明】
消旋卡多曲液體組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及液體組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包含消旋卡多曲的液體組合物以 及制備所述組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腹瀉是一種腸道疾病，其特征在于水樣大便的頻率增加。腹瀉可能由多種原因引 起，包括細菌或病毒引起的腹瀉。由過敏癥引起的食物不耐癥或食用食物諸如脂肪或辛辣 食物可能導致腹瀉。食物中毒也可能導致腹瀉。在一些情況下，腹瀉可能是其他病癥和疾病 的癥狀。
[0003] 腹瀉是腸道或其他身體功能疾病的癥狀。可服用多種處方和非處方產(chǎn)品來減輕病 痛。然而，這些產(chǎn)品中的許多產(chǎn)品在減輕病痛的同時具有副作用。
[0004] 消旋卡多曲也用于治療腹瀉。其減少了（i)水和電解質(zhì)過多分泌到腸腔中，（ii)急 性腹瀉的發(fā)生率和持續(xù)時間以及(iii)腹瀉相關(guān)的癥狀。
[0005] 目前，消旋卡多曲具有固態(tài)口服劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種包含消旋卡多曲和環(huán)糊精的液體組合物。
[0007] 在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含約0.01重量％至約24.0重量％的消旋卡 多曲以及約1重量％至約95重量％的環(huán)糊精，其中各個重量％基于1 OOmL的組合物計。
[0008] 本發(fā)明還包括一種用于對出現(xiàn)腹瀉的受檢者進行治療的方法，包括受檢者口服包 含消旋卡多曲和環(huán)糊精的組合物的步驟。
【具體實施方式】
[0009] 如本文所用，"穩(wěn)定"是指基本上不具有消旋卡多曲的化學降解或?qū)嵸|(zhì)顏色變化的 液體組合物。在一個實施方案中，在40°C下儲存三個月時，基于消旋卡多曲的總重量％計， 消旋卡多曲的總化學降解產(chǎn)物應(yīng)少于0.2重量％，例如少于0.1重量％。在另一個實施方案 中，在40°C下儲存六個月時，基于消旋卡多曲的總重量％計，消旋卡多曲的總化學降解產(chǎn)物 應(yīng)少于0.2重量％，例如少于0.1重量％。
[0010] 通過計算HPLC色譜圖中的降解產(chǎn)物峰面積相對于消旋卡多曲峰的峰面積的峰面 積％來確定降解產(chǎn)物的百分比。在一個實施方案中，在40°C下保存3個月時，基于消旋卡多 曲的總％計，消旋卡多曲的總化學降解產(chǎn)物應(yīng)少于消旋卡多曲的0.5%，例如少于0.2%。
[0011] 本發(fā)明為一種包含消旋卡多曲和環(huán)糊精的液體組合物。
[0012] 消旋卡多曲在減輕腹瀉癥狀方面的藥效已在多個研究中得到證實。使用消旋卡多 曲與其他治療方法相比的優(yōu)勢之一在于在對比試驗中消旋卡多曲被證明具有更少的不良 事件，諸如治療后便秘。
[0013] 在本發(fā)明中，消旋卡多曲被包含在穩(wěn)定的液體組合物中。
[0014] 消旋卡多曲是一種具有低水溶性的化合物，使得其難以配制成液體組合物。然而， 口服液體組合物是為兒童群體施用藥物的最優(yōu)選的劑型。
[0015] 在一個實施方案中，使用消旋卡多曲的RS外消旋構(gòu)型。在另一個實施方案中，使用 消旋卡多曲的R構(gòu)型。
[0016] 消旋卡多曲被包含在液體組合物中，在每1 OOmL的液體組合物中的量為約0.01克 至約0.5克。優(yōu)選地，每100mL的液體組合物中的消旋卡多曲為約0.05克至約0.4克，并且更 優(yōu)選地為約0.1克至約0.3克。在一個實施方案中，每100mL的液體組合物中的消旋卡多曲為 約0.25克。
[0017] 在一個實施方案中，在室溫(25°C)下使用布氏粘度計測得的液體組合物的粘度為 約1厘泊至約500厘泊。
[0018] 液體組合物的pH為約1至約6。優(yōu)選地，pH為約3至約5。更優(yōu)選地，pH為約4.5。
[0019] 在一個實施方案中，可包含緩沖體系以將pH保持在某一數(shù)值或所需范圍內(nèi)。緩沖 劑可為檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物。優(yōu)選地，使用醋酸鹽緩沖劑。
[0020] 在一個實施方案中，將消旋卡多曲溶于液體組合物中。
[0021] 環(huán)糊精是用于包括藥品、食品、消費品和化學品等多種產(chǎn)品中的化合物。環(huán)糊精經(jīng) 由酶促反應(yīng)由淀粉合成。
[0022] 合適的環(huán)糊精包括例如a-環(huán)糊精、環(huán)糊精、y -環(huán)糊精、羥丙基-0-環(huán)糊精、羥丙 基_ T _環(huán)糊精或它們的混合物。
[0023]在一個實施方案中，環(huán)糊精為羥丙基-0-環(huán)糊精。羥丙基-0-環(huán)糊精的一個來源是 購自美國國際特品公司（ISP)的CAVAS0L W7。
[0024]在另一個實施方案中，環(huán)糊精是環(huán)糊精的磺丁基醚衍生物，其以商品名 CAPTIS0L 購自 Captisol。
[0025]環(huán)糊精被包含在組合物中，在每100mL的液體組合物中的量為約1克至約70克。優(yōu) 選地，每100mL的液體組合物中的環(huán)糊精為約5克至約60克，并且更優(yōu)選地為約5克至約50 克。
[0026]在一個實施方案中，每100mL的液體組合物中的環(huán)糊精為約40克至約60克。
[0027]在另一個實施方案中，每100mL的液體組合物中的環(huán)糊精為約15克至約30克。
[0028]液體組合物還含有水。水是在已添加所有其他組分之后填充空隙的溶劑。所包含 的水的量有所變化，因為添加水以便使組合物達到至多所需的體積量。
[0029] 任選地，本發(fā)明的液體組合物中可包含多種成分。
[0030] 例如，液體組合物中可包含丙二醇。丙二醇有許多用途，諸如食品和藥品中的保濕 劑，以及作為食品著色劑和調(diào)味料的溶劑。它是無色、幾乎無味、透明的粘性液體，具有淡淡 的甜味，可吸濕，并且可與水、丙酮和氯仿混溶。
[0031] 任何適合用于食品或藥品中的著色劑均可用于本發(fā)明的組合物。典型的著色劑包 括例如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、咕噸類染料、靛青類染料、氧化鐵、氫氧化鐵、 二氧化鈦、天然染料以及它們的混合物。更具體地，合適的著色劑包括但不限于專利藍V、酸 亮綠BS、紅2G、偶氮玉紅、胭脂紅4R、莧菜紅、D&C紅33、D&C紅22、D&C紅26、D&C紅28、D&C黃10、 ro&C黃5、ro&C黃6、ro&C紅3、FD&C紅40、FD&C藍1、ro&C藍2、ro&C綠3、亮黑BN、炭黑、氧化鐵 黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜素、花青素、姜黃、胭脂蟲提取物、葉綠素、 角黃素、焦糖、甜菜苷以及它們的混合物。
[0032]相似地，液體組合物中可包含風味劑。添加到組合物中的風味劑的量將取決于所 需的口味特征。
[0033]該組合物可包含其他成分或組分，例如:芳香劑;甜味劑，諸如山梨糖醇、高果糖玉 米糖漿、糖、以及高強度甜味劑(諸如三氯蔗糖、天冬甜素和糖精)等;粘度調(diào)節(jié)劑諸如黃原 膠;防腐劑諸如苯甲酸鈉NF、緩沖劑(諸如檸檬酸和/或氯化鈉）；表面活性劑，諸如聚山梨醇 酯80和/或月桂基硫酸鈉或它們的混合物。
[0034] 在一個實施方案中，本發(fā)明的液體組合物包含約0.1重量％至約0.3重量％的消旋 卡多曲以及約40重量％至約65重量％的環(huán)糊精，其中各個重量％基于100mL的組合物計。
[0035] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的液體組合物包含約0.1重量％至約0.3重量％的消 旋卡多曲以及約10重量％至約40重量％的環(huán)糊精，其中各個重量％基于100mL的組合物計。
[0036]本發(fā)明組合物中的消旋卡多曲的溶解度為約1.5mg/mL至4. Omg/mL。
[0037]本發(fā)明的液體組合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法制備，只要能得到 所需組合物即可。
[0038] 合適的方法包括例如在混合罐中合并每種成分，其中該成分可連續(xù)地或以任何方 式添加，只要達到預(yù)期結(jié)果即可。此外，混合操作應(yīng)當足以將每種成分摻入組合物中。
[0039] 在一個實施方案中，本發(fā)明的液體包含第二活性成分。第二活性成分可以是例如 以混懸狀態(tài)存在，或者可溶于液體組合物中。在一個實施方案中，第二活性成分為消化健康 活性成分，可以是例如輕瀉劑、抗酸劑、質(zhì)子栗抑制劑、防氣劑、止吐藥、H2阻滯劑、第二止瀉 劑等。在一個實施方案中，第二活性成分被微膠囊化。
[0040] 合適的防氣劑包括但不限于二甲基硅油。
[0041 ]合適的其他止瀉劑包括但不限于
[0042] 本發(fā)明的液體組合物可通過任何合適的遞送系統(tǒng)遞送。例如，在一個實施方案中， 液體組合物通過口服遞送。在另一個實施方案中，組合物為液體口服劑型。在又一個實施方 案中，使用軟殼固體劑型來遞送液體組合物。在又一個實施方案中，使用硬殼固體劑型來遞 送液體組合物。在又一個實施方案中，使用片劑劑型來遞送液體組合物。
[0043] 本發(fā)明還包括一種用于對出現(xiàn)腹瀉的受檢者進行治療的方法，包括受檢者口服包 含消旋卡多曲和環(huán)糊精的組合物的步驟。
[0044] 以下提供的實例進一步說明了本發(fā)明的組合物和方法。應(yīng)當理解，本發(fā)明并不局 限于所描述的實施方案。
[0045] 實施例1
[0046] 消旋卡多曲口服液制劑
[0047]消旋卡多曲口服液的組合物在表1中示出。使用表1中的材料，采用以下混合步驟： [0048]步驟1:通過利用實驗室混合器在合適的容器中混合純化水和羥丙基-0-環(huán)糊精來 形成溶液。
[0049] 步驟2:將消旋卡多曲加入步驟1的溶液中，在實驗室搖動器中混合至少12小時并 且形成澄清溶液。
[0050] 步驟3:混合檸檬酸、山梨糖醇溶液、高果糖玉米糖漿和氯化鈉以形成溶液，并使用 實驗室混合器混合直至溶解。
[0051 ] 步驟4:通過在合適的容器中將風味劑混合到聚乙二醇400中來制備單獨的混合 物。然后，將該混合物與步驟3的溶液混合，并利用純化水稀釋以定容。
[0052] 表1:消旋卡多曲口服液體組合物(2.5mg/g)
[0054] 1:以CAVASOL W7從ISP商購獲得
[0055] 實施例2:濃縮的消旋卡多曲含水組合物
[0056]在醋酸鹽的含水緩沖劑中制備三種消旋卡多曲制劑，并在檸檬酸鹽含水緩沖劑中 制備三種消旋卡多曲制劑。利用環(huán)糊精(Captiso廣')的磺丁基醚衍生物中的消旋卡多曲混 合物來制備三種制劑，如表2所示。
[0057] 表2:基于環(huán)糊精的含水組合物的消旋卡多曲磺丁基醚衍生物
[0059] 使用表2中的材料，采用以下混合步驟來形成溶液。
[0060] 步驟1:在合適的玻璃瓶中，稱量、混合〔^^80丨'并在口^1為4.5的醋酸鹽緩沖劑中 分別配制成60 %、70 %和78 %的制劑（制劑1、3和5)。同樣，稱量Cap丨.isol ?:，并在PH為4.5的 檸檬酸鹽緩沖劑中分別配制成60 %、69 %和80 %的制劑(制劑2、4和6)。
[0061 ]步驟2:利用冰醋酸（17.4M)或檸檬酸(3M)來將每個瓶子的pH調(diào)整至pH4.5。
[0062]步驟3:將消旋卡多曲緩慢加入步驟2的每個瓶子中，利用渦旋混合器混合5分鐘， 然后將每個瓶子置于實驗室搖動器中，混合24小時直至形成溶液。
[0063] 含水溶液中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0064]為了便于比較，在室溫和40°C下測試消旋卡多曲的穩(wěn)定性。
[0065] 表3:水中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0067]這些結(jié)果表明，在室溫和40°C的條件下，消旋卡多曲在12小時后不穩(wěn)定。此外，在1 周時，消旋卡多曲以少于1 %的量存在。
[0068] 緩沖劑中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0069]為了便于比較，將消旋卡多曲溶于pH為4.5的醋酸鹽緩沖劑和pH為4.5的檸檬酸鹽 緩沖劑中后，分析其穩(wěn)定性(表4)。
[0070] 表4:緩沖劑中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0072]這些數(shù)據(jù)表明，在40°C下的四周之內(nèi)，盡管消旋卡多曲的穩(wěn)定性有所降低，但其在 緩沖劑中比在水中更穩(wěn)定。這些數(shù)據(jù)還表明，消旋卡多曲在緩沖劑中比在水中更可溶。 [0073] 輕丙基_環(huán)糊精(g-HPCD)中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0074]評估輕丙基-環(huán)糊精中的消旋卡多曲制劑(表5)。
[0075] 表5: g-輕丙基-環(huán)糊精(g-HPCD)中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0077]
[0078] 這些數(shù)據(jù)表明，P-HPCD中消旋卡多曲的穩(wěn)定性類似于其僅在緩沖劑中的穩(wěn)定性， 但是使用P-HPCD實現(xiàn)了更高的溶解度。
[0079] g-環(huán)糊精1的磺丁基醚衍生物溶液中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0080] 分析上面實例2中使用環(huán)糊精(CaptisoP)的磺丁基醚衍生物溶液制備的樣品的 穩(wěn)定性。數(shù)據(jù)被示于表6中。
[0081] 表6:基于g-環(huán)糊精的磺丁基醚衍生物的水溶液中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(40 °C下長達37.6周）
[0082] 制劑1、制劑3、制劑5
[0084] 制劑2、制劑4、制劑6

[0087] *由于兩峰之間的不可分離的積分所造成的測量誤差
[0088]
[0089] 1-pH為4.5的醋酸鹽緩沖劑中，60重量％的〇3丨)加〇廣
[0090] 2-pH為4.5的檸檬酸鹽緩沖劑中，60重量％的〇如0廣
[0091 ] 3-pH為4.5的醋酸鹽緩沖劑中，70重量^^CaptisolK
[0092] 4-pH為4.5的檸檬酸鹽緩沖劑中，69重量％的〇、_丨50丨'<
[0093] 5-pH為4.5的醋酸鹽緩沖劑中，78重量％的〇印丨:is〇P
[0094] 6-pH為4.5的檸檬酸鹽緩沖劑中，80重量％的€3卩1丨8〇丨:[< _5] 測試方法 [0096] 樣品制備:
[0097] 1.移取lmL消旋卡多曲溶液至100mL容量瓶(V.F.)中。
[0098] 2.然后利用與溶液制備中相同的緩沖劑來稀釋以定容。
[0099] 3.如有必要，將樣品溶液進一步稀釋至約0. lmg/mL。
[0100] 樣品分析
[0101] 在與下文建議相似的條件下，將標準品（0.1mg/mL消旋卡多曲乙腈溶液)和樣品注 入到合適的HPLC系統(tǒng)上?？尚薷膮?shù)以優(yōu)化色譜法。
[0102] 通過使用注入的外標來確定對消旋卡多曲的測定。通過相對于消旋卡多曲色譜峰 的峰面積％來確定降解產(chǎn)物含量。
[0103] 色譜分離條件(歐洲藥典消旋卡多曲方法）：
[0106] 梯度表:
[0108]流動相A:磷酸鹽緩沖劑，pH2.5(緩沖劑制備:將lg磷酸二氫鉀溶解于水中，利用磷 酸來將pH調(diào)節(jié)至2.5,利用水稀釋至1000ml)
[0109] 流動相B: 100 %乙腈
[011 0] 40 °C下e-輕丙基-環(huán)糊精⑴-HP⑶)中的消旋卡多曲的穩(wěn)定性
[0112]雖然上文已結(jié)合本發(fā)明的具體實施方案描述了本發(fā)明，但明顯的是，在不脫離本 文所公開的發(fā)明構(gòu)思的條件下，可作出多種變化、修改和變型。因此，本文旨在涵蓋屬于所 附權(quán)利要求書的實質(zhì)和廣義范圍內(nèi)的所有此類變化、修改和變型。本文引用的所有專利申 請、專利以及其它出版物均全文以引用方式并入。
【主權(quán)項】
1. 一種液體組合物，所述液體組合物包含消旋卡多曲和羥丙基-β-環(huán)糊精。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，其中所述消旋卡多曲為RS外消旋構(gòu)型或R構(gòu)型。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，其中所述消旋卡多曲以每lOOmL的所述液體組合 物約0.10克至約0.30克的量存在。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，其中所述羥丙基-β_環(huán)糊精以每lOOmL的所述液 體組合物約5克至約50克的量存在。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，還包含選自由以下各項組成的組的成分：緩沖 劑、防腐劑、甜味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、著色劑、芳香劑、風味劑以及它們的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或 它們的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體組合物，其中所述甜味劑是山梨糖醇、高果糖玉米糖漿、 三氯蔗糖、天冬甜素、糖精、蔗糖或它們的混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體組合物，其中所述防腐劑為苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、對羥基 苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丁酯或它們的混合物。9. 一種劑型，其中所述劑型包括經(jīng)由軟殼固體劑型、硬殼固體劑型或片劑劑型遞送的 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，還包含第二活性成分，所述第二活性成分為消 化健康活性成分。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，其中所述組合物通過口服遞送。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體組合物，其中所述組合物在25°C下具有約3至約5的pH 值。13. -種劑型，其中所述劑型包括經(jīng)由軟殼固體劑型、硬殼固體劑型或片劑劑型遞送的 根據(jù)權(quán)利要求15所述的液體組合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的液體組合物，還包含第二活性成分，所述第二活性成分為消 化健康活性成分。15. -種液體組合物，包含： 約0.1重量％至約0.3重量％的消旋卡多曲； 約6重量％至約8重量％的羥丙基-β-環(huán)糊精； 約16重量％至約19重量％的山梨糖醇； 約45重量％至約55重量％的高果糖玉米糖漿； 約0.1重量％至約0.4重量％的氯化鈉； 約0.1重量％至約0.8重量％的聚乙二醇； 約15重量％至約30重量％的水;和 約0重量％至約0.5重量％的風味劑， 其中各個重量％基于lOOmL的所述組合物計。16. -種用于對出現(xiàn)腹瀉的受檢者進行治療的方法，包括所述受檢者口服包含消旋卡 多曲和羥丙基-β-環(huán)糊精的液體組合物的步驟。17. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的液體組合物，其中所述消化健康活性成分是二甲基硅油。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的液體組合物，其中所述消化健康活性成分是二甲基硅油。19. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的液體組合物，其中所述消化健康活性成分是洛派丁胺。20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的液體組合物，其中所述消化健康活性成分是洛派丁胺。
【文檔編號】A61P1/12GK105873582SQ201480070556
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月22日
【發(fā)明人】D-Y·李, T·慕克吉
【申請人】強生消費者公司