專利名稱：2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機消旋化合物的拆分方法，更具體地說涉及一種采用具有單一光學活性的聯(lián)萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate or(S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate)作為拆分劑對2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法。
背景技術(shù)：
新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶，是德國拜爾公司即將上市的抗肝炎一類HAP類新藥4109(化合物專利號US006696451)的衍生化合物，由德國拜爾公司高曼教授等發(fā)明，其國內(nèi)外專利號為CN99805170和US6503913B1，它藥物能直接與HBcAg結(jié)合，抑制顆粒的形成，并作用于HBcAg二聚體上，和組氨酸發(fā)生作用，加速HBcAg的降解，從而達到抗乙肝病毒的目的，EP103769A2已公開了其相關(guān)藥效作用。
研究發(fā)現(xiàn)具有抗肝炎病毒活性的是左旋或右旋的新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶，目前得到單一手性化合物的方法有手性合成和手性拆分。外消旋體的理論拆分產(chǎn)率為50％，如Bay-4109的拆分US024878A1采用化學結(jié)晶拆分法，收率可達40％左右。手性合成的光學純度很難達到95％以上，一般要聯(lián)合手性拆分使用，故在工業(yè)化生產(chǎn)手性藥物的實際過程中，主要使用拆分方法。新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶左旋或右旋物的相關(guān)活性和藥理測試樣品由手性柱拆分而得。據(jù)拜爾公司和國內(nèi)外相關(guān)資料顯示，暫無手性柱拆分外的其它任何拆分新型2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶的方法。手性柱拆分理論收率可達50％，但成本太高，也難以實現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種對2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物拆分收率高、光學純度高且穩(wěn)定性好、操作簡便、實用性強、易于工業(yè)化的拆分方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到這種2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，依次包括以下步驟(1)分別將(0.001-1)摩爾/L的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物和(0.001-1)摩爾/L的拆分劑投入反應(yīng)器，再先后將體積比為1∶(1～20)的極性溶劑和非極性溶劑加入反應(yīng)器；(2)室溫下攪拌0.5h～3h；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.4～0.6倍，然后將濃縮后的母液在-20℃～5℃冷凍放置；(4)將冷凍后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，得到具有單一光學活性的中間產(chǎn)物；(5)將4步所得具有單一光學活性的中間產(chǎn)物溶解在有機溶劑中，然后加入等體積濃度為10～30％的弱堿鹽溶液，攪拌0.5～3h后，分液，萃取，再用飽和食鹽水反萃取，將有機相干燥，蒸干或結(jié)晶，即得具單一光學活性的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶。
所述2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶的結(jié)構(gòu)通式如下
其中R1代表被氟和/或氯取代的苯基或噻吩基，R2代表C1-C6烷氧基，R3～R5各自獨立地代表氫或C1-C3烷基，D代表氧或硫原子。
所述拆分劑為具有單一光學活性的聯(lián)萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate或(S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate)。
所述拆分劑與2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物以摩爾比為(0.05～3)∶1的比例投入反應(yīng)器。
所述極性溶劑是丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和四氫呋喃中一種溶劑或一種以上的混合溶劑；且當為一種以上的混合溶劑時，其中一種試劑占總量的60％～99％。
所述非極性溶劑是環(huán)己烷、石油醚、己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、庚烷和三氟乙酸中一種溶劑或一種以上的混合溶劑；且當為一種以上混合溶劑時，其中一種試劑占總量的50％～98％。
所述弱堿鹽是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀中一種物質(zhì)或一種以上的混合物本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點
本發(fā)明的拆分方法收率為20％左右，光學純度達99％以上；拆分方法穩(wěn)定、收率高、光學純度高、操作簡便、實用性強、易于工業(yè)化。
具體實施例方式
下面參照附圖
結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述。
具體實施例方式
一(1)分別將1mol 4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 和0.92mol左旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑投入反應(yīng)器，機械攪拌下依次加入0.8L二氯甲烷和1.5L石油醚；(2)室溫下攪拌0.5h，左右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與左旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑充分結(jié)合，分別形成左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽和右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.5倍，然后將濃縮后的母液在0℃冷凍放置過夜；(4)將冷凍放置過夜后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，即得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋聯(lián)萘酚磷酸酯或者左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽，光學純度99％。
(5)將上述混合物溶解于乙酸乙酯，加入等體積10％碳酸鈉，充分攪拌，分液，乙酸乙酯再萃取一次，合并有機層，減壓蒸干，得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯，光學純度99％，拆分收率12％。
具體實施例方式
二(1)分別將1mol 4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物和0.5mol右旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑投入反應(yīng)器，依次加入20L二氯甲烷、80L丙酮、200L石油醚和600L環(huán)己烷的混和溶劑；(2)室溫下攪拌0.8h，左右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與右旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑充分結(jié)合，分別形成左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯右旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽和右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯右旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.6倍，然后將濃縮后的母液在-2℃冷凍放置過夜；(4)將冷凍放置過夜后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，即得右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯及微量右旋聯(lián)萘酚磷酸酯或者右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯右旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽，光學純度98％。
(5)將上述混合物溶解于乙酸乙酯，加入等體積5％碳酸鉀，充分攪拌，分液，乙酸乙酯再萃取一次，合并有機層，減壓蒸干，得右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯，光學純度98.5％，拆分收率20％。
具體實施例方式
三
(1)分別將1mol 4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物和1.5mol左旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑投入反應(yīng)器，依次加入1L二氯甲烷、0.8L丙酮、10L石油醚、6L環(huán)己烷和2L三氟乙酸的混和溶劑；(2)室溫下攪拌2h，左右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與左旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑充分結(jié)合，分別形成左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽和右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.6倍，然后將濃縮后的母液在2℃冷凍放置過夜；(4)將冷凍放置過夜后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，即得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋聯(lián)萘酚磷酸酯或者左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽，光學純度99.5％。
(5)將上述混合物溶解于二氯甲烷，加入等體積20％碳酸氫鈉，充分攪拌，分液，二氯甲烷再萃取一次，合并有機層，減壓蒸干，得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯，光學純度99.5％，拆分收率16％。
具體實施例方式
四(1)分別將1mol 4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
和1mol右旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑投入反應(yīng)器，依次加入20L二氯甲烷、8L丙酮、20L石油醚和20L環(huán)己烷的混和溶劑；(2)室溫下攪拌3h，左右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與右旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑充分結(jié)合，分別形成左旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯右旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽和右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯右旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.6倍，然后將濃縮后的母液在-2℃冷凍放置過夜；(4)將冷凍放置過夜后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，即得右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯及微量右旋聯(lián)萘酚磷酸酯或者右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯右旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽，光學純度98.5％。
(5)將上述混合物溶解于二氯甲烷，加入等體積8％碳酸鈉，充分攪拌，分液，二氯甲烷再萃取一次，合并有機層，減壓蒸干，得右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯，光學純度98.5％，拆分收率15％。
具體實施例方式
五
(1)分別將lmol 4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 和2mol左旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑投入反應(yīng)器，依次加入2L二氯甲烷、3L內(nèi)酮、20L石油醚、20L環(huán)己烷和10L三氟乙酸的混和溶劑；(2)室溫下攪拌0.4h，左右旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯與左旋聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑充分結(jié)合，分別形成左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽和右旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.6倍，然后將濃縮后的母液在2℃冷凍放置過夜；(4)將冷凍放置過夜后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，即得左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋聯(lián)萘酚磷酸酯或者左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯左旋聯(lián)萘酚磷酸酯鹽。
(5)將上述混合物溶解于二氯甲烷，加入等體積10％碳酸鈉，充分攪拌，分液，二氯甲烷再萃取一次，合并有機層，減壓蒸干，得左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯，光學純度98.5％，拆分收率18％。
權(quán)利要求
1.一種2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于依次包括以下步驟(1)分別將(0.001-1)摩爾/L的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物和(0.001-1)摩爾/L的拆分劑投入反應(yīng)器，再先后將體積比為1∶(1～20)的極性溶劑和非極性溶劑加入反應(yīng)器；(2)室溫下攪拌0.5h～3h；(3)過濾，將母液濃縮至原體積的0.4～0.6倍，然后將濃縮后的母液在-20℃～5℃冷凍放置；(4)將冷凍后的母液過濾，然后將新的母液濃縮至干，得到具有單一光學活性的中間產(chǎn)物；(5)將4步所得具有單一光學活性的中間產(chǎn)物溶解在有機溶劑中；然后加入等體積濃度為10～30％的弱堿鹽溶液，攪拌0.5～3h后，分液，萃取，再用飽和食鹽水反萃取，將有機相干燥，過濾，蒸干或結(jié)晶，即得具單一光學活性的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶的結(jié)構(gòu)通式如下 其中R1代表被氟和/或氯取代的苯基或噻吩基，R2代表C1-C6烷氧基，R3～R5各自獨立地代表氫或C1-C3烷基，D代表氧或硫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述拆分劑為具有單一光學活性的聯(lián)萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate或(S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述拆分劑與2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物以摩爾比為(0.05～3)∶1的比例投入反應(yīng)器。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述極性溶劑是丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和四氫呋喃中一種溶劑或一種以上的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述極性溶劑是丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和四氫呋喃中一種以上的混合溶劑時，其中一種試劑占總量的60％～99％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述非極性溶劑是環(huán)己烷、石油醚、己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、庚烷和三氟乙酸中一種溶劑或一種以上的混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述非極性溶劑是環(huán)己烷、石油醚、己烷、正戊烷、環(huán)戊烷、庚烷和三氟乙酸中一種以上混合溶劑時，其中一種試劑占總量的50％～98％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于所述弱堿鹽是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀中一種物質(zhì)或一種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物的拆分方法，該方法依次包括以下步驟(1)分別將2－雜環(huán)取代的二氫嘧啶消旋化合物和具有單一光學活性的聯(lián)萘酚磷酸酯拆分劑投入反應(yīng)器，先后加入極性溶劑與非極性溶劑；(2)攪拌；(3)過濾，將母液濃縮，冷凍放置；(4)過濾，將母液濃縮至干；(5)加入有機溶劑，攪拌溶解；加入10～30％的碳酸鹽溶液，分液，萃取及飽和食鹽水反萃取，蒸干或結(jié)晶、即得產(chǎn)品。本發(fā)明的拆分方法收率為20％左右，光學純度達99％以上；拆分方法穩(wěn)定、收率高、光學純度高、操作簡便、實用性強、易于工業(yè)化。
文檔編號C07B57/00GK101041658SQ200710074180
公開日2007年9月26日 申請日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月30日
發(fā)明者陳燕桂, 畢明超, 林學軍, 劉勇娥, 李靜, 林淘曦, 賀轍, 盧軒, 劉遺松, 陳松 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司