一種提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由相思子提取物、茯苓提取物、秦皮提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含10?20g相思子藥材的相思子提取物、10?20g茯苓藥材的茯苓提取物、1?2g秦皮藥材的秦皮提取物，相思子、茯苓、秦皮藥材的用量比例為10：10：1。本發(fā)明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復方相思子注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
【專利說明】
-種提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體地，設及一種提高復方相思子注射液安全性的藥 物組合物。
【背景技術】
[0002] 復方相思子注射液標準收載于衛(wèi)生部頒藥品標準（中藥成方制劑），原料藥為相思 子、巧等、秦皮，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，桂疲止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng) 閉，跌撲損傷，風濕搏痛等。
[0003] 復方相思子注射液在我國已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好 評。但近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫(yī)藥特色的 中藥注射液的發(fā)展。國內(nèi)專家學者對中藥注射液的不良反應進行了大量研究，文獻報道其 不良反應的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80)有很 大的關系。由于中藥注射液成分復雜，在膽存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄 明度、溶液抑值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨醋80 (吐溫80)作助溶 劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨醋80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在 膽存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致雜質(zhì)含量高，難W達到注射用標準，聚山梨醋80(吐 溫80)本身就具有較強的溶血性和過敏性，應用在注射液中增加了發(fā)生不良反應的幾率和 風險。另外，中藥注射液在滅菌和膽存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題，而聚山梨 醋80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的抑值的下降。目前國內(nèi)生產(chǎn)的復方相思子注射 液中也加入了聚山梨醋80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨醋80 (吐溫80)是該注射液急需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復方 相思子注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是:一種提高復方相思子注射液安全 性的藥物組合物，主要由相思子提取物、巧等提取物、秦皮提取物和聚乙二醇十二徑基硬脂 酸醋制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含10-20g相思子藥材的相思子提取物、10- 20g巧等藥材的巧等提取物、1-?秦皮藥材的秦皮提取物，相思子、巧等、秦皮藥材的用量比 例為 10:10:1。
[0007] 為更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進一步地，所述聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋的用量為 0.005g~5.Og/lOOml。
[000引為更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進一步地，所述聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋的用量為0.05g ~1 .Og/lOOml。
[0009]為更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進一步地，所述藥物組合物中還包括聚山梨醋80,聚乙二醇 十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80按不同比例聯(lián)合作助溶劑，聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋與 聚山梨醋80的用量比例為0.005g~5. Og/lOOml:0.0 Olg~2. Og/lOOml。
[0010] 為更好地實現(xiàn)本發(fā)明，進一步地，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0011] 上述提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1) 復方相思子注射液原料藥材相思子lOOg、巧等lOOg、秦皮lOOg，助溶劑2.0g;所述助溶劑由 聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其中聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋的含量為 0.005g~2. Og，余量為聚山梨醋80; (2)相思子、巧等加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜 置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌， 冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C )，藥液備用；秦皮加水煎煮二 次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30 (80°C )，放冷，力化醇使 含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙 醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分攬拌，冷 藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15(80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬 拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攬勻。（3)用20%氨 氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。（4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。（5)灌裝，滅菌，即 得。
[0012] 本發(fā)明通過大量的實驗研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)是聚山梨醋80理想的替代產(chǎn)品。聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15?) 已收載于歐洲藥典化P5.5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻報道的 藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)。另外我們通過大量的實驗研 究發(fā)現(xiàn)，達到相同的助溶效果時聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋(Solutol掃S-15?)的用量比聚 山梨醋80 (吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[0013] 文獻報道的藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15'κ)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)(見下 表1-3)。在復方相思子注射液中分別使用等量的（0.5g/100ml)聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋 (SolutolHS-15'κ)和聚山梨醋8〇(吐溫80)，安全性實驗對比研究結(jié)果表明，使用等量的 (0.5g/100ml)聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（SolutolHS_15?)組在溶血性、刺激性、過敏性 和降低血壓等毒副反應方面均明顯比使用聚山梨醋80(吐溫80)組低，通過本發(fā)明明顯減少 了復方相思子注射液在臨床應用中發(fā)生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
[0014] 綜上，本發(fā)明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復方相思子注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80);聚乙二 醇十二徑基硬脂酸醋(SolutolHS-15'κ)的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高而且用量更低， 減少藥物發(fā)生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。
【具體實施方式】 [001引實施例1 相披子 lOOg 獲彎 lOOg
[0016] 秦皮 1(% Soiuto! HS-15 " 2()g
[0017]制備方法:相思子、巧等加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 至相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減 壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾 液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;秦皮加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾 液加入聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（SolutolKS_15?)作助溶劑和注射用水配制成1000ml 溶液。攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。灌 裝，滅菌，即得。
[001引實施例2 捕感子 100裝 化麥 10化
[0019] 秦皮 100接 Solutol HS-15") 1.0g 嗤溢-.80 1.0
[0020] 制備方法:相思子、巧等加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 至相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減 壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾 液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C )，藥液備用;秦皮加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾 液加入聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋(SolutolHS-15'i")與吐溫-80作助溶劑和注射用水配制 成1000ml溶液。攬勻。用20%氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾 膜濾過。灌裝，滅菌，即得。
[0021] 實施例3
[00。] 相思子 lOOg 巧等 lOOg
[0023] 秦皮 lOOg SolutolHS-15? 2.0g
[0024] 制備方法:相思子、巧等加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 至相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減 壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾 液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;秦皮加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾 液加入聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（SolutolllS-15')作助溶劑和注射用水配制成溶液。攬 勻。用20%氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。分裝成 1000支，冷凍干燥，即得。
[0025] 實施例4:
[0026] 本發(fā)明的相思子提取物、巧等提取物、秦皮提取物和聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋 (So luto 1拍S-15?)制成的供注射用藥物組合物可通過W下技術方案實現(xiàn)的：
[0027] (1)復方相思子注射液原料藥材相思子lOOg、巧等lOOg、秦皮lOOg，聚乙二醇十二 徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15 'i') 2. Og;
[0028] (2)相思子、巧等加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收 乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓 濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用；秦皮加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾 過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過， 濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至 相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾液加 入聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋(SolutolHS_15'K)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。 攬勻。
[00巧](3)用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。
[0030] (4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。
[0031] (5)灌裝，滅菌，即得。
[0032] 本發(fā)明中，助溶劑可W是聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋，其用量為0.005g~5 . Og/ 100ml 中的任意值，如0.005g/100ml、0.0 lg/100ml、0.05g/100ml、1. Og/100ml、5. Og/100ml 等;助溶劑也可W由聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其用量比例為0.005g ~5.0g/100ml :0.001g~2.0g/100ml。
[0033] 本發(fā)明采用聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋作為助溶劑后，其安全性更好、助溶效果 更明顯的優(yōu)于聚山梨醋80，具體數(shù)據(jù)參見下表：
[0034] 表lSolutolHS-15?與聚山梨醋8〇(吐溫8〇)LD5q毒性實驗數(shù)據(jù)比較
[0035]
[0040]另外，本發(fā)明通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，在復方相思子注射液中，達到相同的助溶效果時 聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋(SolutolHS-15?)的用量明顯比聚山梨醋8〇(吐溫80)低，更加 提高了藥物的安全性。藥物組合物中聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋（SolutolHS-15?)的用 量為0.005g-5. Og/lOOml，優(yōu)選用量為0.05g-l. Og/lOOml。藥物組合物中還可使用聚乙二醇 十二徑基硬脂酸醋（Soluto]HS-15''）與聚山梨醋8〇(吐溫80)按不同比例聯(lián)合作助溶劑W 降低聚山梨醋80(吐溫80)用量，聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋(SolutolHS-15?)與聚山梨醋 80(吐溫80)的用量比例為0.005g-5. Og/lOOml:0.0 Olg-2. Og/lOOml。
【主權項】
1. 一種提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由相思子提取 物、茯苓提取物、秦皮提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每 100mL溶液含10-20g相思子藥材的相思子提取物、10-20g茯苓藥材的茯苓提取物、l-2g秦皮 藥材的秦皮提取物，相思子、茯苓、秦皮藥材的用量比例為10:10:1。2. 根根據(jù)權利要求1所述的提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物，其特征在于， 所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為〇. 〇〇5g~5.0g/100ml。3. 根據(jù)權利要求1所述的提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.05g~1.0g/100ml。4. 根據(jù)權利要求1所述的提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例 聯(lián)合作助溶劑，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g~5. Og/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。5. 根據(jù)權利要求1至5任意一項所述的提高復方相思子注射液安全性的藥物組合物，其 特征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
【文檔編號】A61P29/00GK105878396SQ201610292939
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】張蛟
【申請人】成都易勝科生物科技有限公司