一種提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由木蓮提取物、龍葵提取物、甘蕉提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含10?20g木蓮藥材的木蓮提取物、10?20g龍葵藥材的龍葵提取物、1?2g甘蕉藥材的甘蕉提取物，木蓮、龍葵、甘蕉藥材的用量比例為10：10：1。本發(fā)明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復(fù)方木蓮注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全性。
【專利說明】
一種提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物 組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方木蓮注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑），原料藥為木蓮、 龍葵、甘蕉，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng)閉，跌 撲損傷，風(fēng)濕痹痛等。
[0003] 復(fù)方木蓮注射液在我國已在臨床廣泛應(yīng)用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好 評。但近年來，中藥注射液臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報道日趨嚴(yán)重，影響了具有中國醫(yī)藥特色的 中藥注射液的發(fā)展。國內(nèi)專家學(xué)者對中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了大量研究，文獻(xiàn)報道其 不良反應(yīng)的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)有很 大的關(guān)系。由于中藥注射液成分復(fù)雜，在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄 明度、溶液PH值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80 (吐溫80)作助溶 劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在 貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，難以達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)，聚山梨酯80(吐 溫80)本身就具有較強(qiáng)的溶血性和過敏性，應(yīng)用在注射液中增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和 風(fēng)險。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過程本身還存在溶液PH值明顯下降的問題，而聚山梨 酯80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方木蓮注射液 中也加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨酯80 (吐溫80)是該注射液急需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復(fù)方 木蓮注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:一種提高復(fù)方木蓮注射液安全性 的藥物組合物，主要由木蓮提取物、龍葵提取物、甘蕉提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 制成的供注射用藥物組合物，每100mL溶液含10-20g木蓮藥材的木蓮提取物、10-20g龍葵藥 材的龍葵提取物、l_2g甘蕉藥材的甘蕉提取物，木蓮、龍葵、甘蕉藥材的用量比例為10:10: 1〇
[0007] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為 0 · 005g~5·0g/100ml。
[0008] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.05g ~1·0g/100ml〇
[0009] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián)合作助溶劑，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與 聚山梨酯80的用量比例為0 · 005g~5 · 0g/100ml:0 · OOlg~2 · 0g/100ml。
[0010] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0011] 上述提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1)復(fù) 方木蓮注射液原料藥材木蓮l〇〇g、龍葵I 〇〇g、甘蕉l〇〇g，助溶劑2. Og;所述助溶劑由聚乙二 醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其中聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0.005g ~2. Og，余量為聚山梨酯80;(2)木蓮、龍葵加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾 過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小 時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;甘蕉加水煎煮二次，每次1 小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量 為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80 °C )，加乙醇使含乙醇量為 70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小 時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15(80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?24小時，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成I OOOml溶液。攪勻。（3)用20 %氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)溶液PH值至6.5-8.5。（4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。（5)灌裝，滅菌，即得。
[0012] 本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol 1^-151?)是聚山梨酯80理想的替代產(chǎn)品。聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（3〇11^〇11^45?) 已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻(xiàn)報道的 藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨酯 8〇(吐溫80)。另外我們通過大量的實(shí)驗(yàn)研 究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到相同的助溶效果時聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-lS?)的用量比 聚山梨酯80 (吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[0013] 文獻(xiàn)報道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15'K) )的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)(見下表1-3)。 在復(fù)方木蓮注射液中分別使用等量的（〇.5g/100ml)聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol ?^-丨5")和聚山梨酯8〇(吐溫8〇)，安全性實(shí)驗(yàn)對比研究結(jié)果表明，使用等量的（〇.58/ 100ml)聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-15?)組在溶血性、刺激性、過敏性和降低 血壓等毒副反應(yīng)方面均明顯比使用聚山梨酯80(吐溫80)組低，通過本發(fā)明明顯減少了復(fù)方 木蓮注射液在臨床應(yīng)用中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全性。
[0014] 綜上，本發(fā)明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復(fù)方木蓮注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80);聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-15?)的安全性比聚山梨酯8〇(吐溫80)高而且用量更低， 減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全性。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1 木述 100g 龍葵 100g
[0016] 甘蕉 丨OOg Solutol HS-15 " 2 Og
[0017] 制備方法:木蓮、龍葵加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.27~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓 回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C )，藥液備用；甘蕉加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?4小時，濾過，濾 液加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-15?)作助溶劑和注射用水配制成1000 ml 溶液。攪勻。用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。灌 裝，滅菌，即得。
[0018] 實(shí)施例2 木迚 100g
[0019] 龍葵 100g 甘蕉 100g
[0020] Solutol HS-15K) I Og 吐溫-8:0 1.0
[0021 ]制備方法:木蓮、龍葵加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.27~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓 回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C )，藥液備用；甘蕉加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時，濾過，濾 液加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15，與吐溫-80作助溶劑和注射用水配制 成1000 ml溶液。攪勻。用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾 膜濾過。灌裝，滅菌，即得。
[0022] 實(shí)施例3 木運(yùn) 100g
[0023]龍葵 l〇:〇g 甘蕉 100g
[0024] Solutol HS-15!<) 2.0g
[0025]制備方法:木蓮、龍葵加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.27~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓 回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C )，藥液備用；甘蕉加水煎煮二次，每次1小時，合并煎 液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置 過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20 (80 °C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜， 濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時，濾過，濾 液加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutoins-)作助溶劑和注射用水配制成溶液。攪 勻。用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。分裝成 1000支，冷凍干燥，即得。
[0026] 實(shí)施例4:
[0027] 本發(fā)明的木蓮提取物、龍葵提取物、甘蕉提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (SoIutoIJIS-15?)制成的供注射用藥物組合物可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0028] (1)復(fù)方木蓮注射液原料藥材木蓮100g、龍葵100g、甘蕉100g，聚乙二醇十二羥基 硬脂酸酯（S 〇lut〇lHS-l5?)2.0g;
[0029] (2)木蓮、龍葵加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密 度為1.27~1.30 (80 °C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙 醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液減壓濃 縮至相對密度約為1.15 (80°C )，藥液備用;甘蕉加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過， 濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾 過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C )，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾 液濃縮至相對密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1. 15(80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時，濾過，濾液加入 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-丨5")作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攪 勻。
[0030] (3)用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6 · 5-8 · 5。
[0031] (4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。
[0032] (5)灌裝，滅菌，即得。
[0033]本發(fā)明中，助溶劑可以是聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，其用量為0.005g~5. Og/ IOOrnl 中的任意值，如0 · 005g/100ml、0 · 01g/100ml、0 · 05g/100ml、1 · 0g/100ml、5 · 0g/100ml 等;助溶劑也可以由聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其用量比例為0.005g ~5.0g/100ml :0.001g~2.0g/100ml。
[0034] 本發(fā)明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為助溶劑后，其安全性更好、助溶效果 更明顯的優(yōu)于聚山梨酯80，具體數(shù)據(jù)參見下表：
[0035] 表1SolutolHS-丨5'n與聚山梨酯8〇(吐溫80)LD5Q毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較
L〇〇41 J 為外，本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研艽發(fā)現(xiàn)，在復(fù)方木蓮注射液中，達(dá)到相問的助浴效果時聚 乙二醇十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-15?)的用量明顯比聚山梨酯80(吐溫80)低，更加 提高了藥物的安全性。藥物組合物中聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（S〇lut〇lHS-15'K )的用 量為0.005g-5.0g/100ml，優(yōu)選用量為0.05g-l. 0g/100ml。藥物組合物中還可使用聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯（SolutolHS-lS?)與聚山梨酯8〇(吐溫80)按不同比例聯(lián)合作助溶劑以 降低聚山梨酯80(吐溫80)用量，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15?)與聚山梨酯 80(吐溫80)的用量比例為0 · 005g-5 · 0g/100ml:0 · 001g-2 · 0g/100ml。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由木蓮提取物、龍 葵提取物、甘蕉提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每100mL 溶液含10_20g木蓮藥材的木蓮提取物、10-20g龍葵藥材的龍葵提取物、l-2g甘蕉藥材的甘 蕉提取物，木蓮、龍葵、甘蕉藥材的用量比例為1 〇: 1 〇: 1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.005g~5.0g/100ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.05g~1.0g/100ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián) 合作助溶劑，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g~5 . Og/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的提高復(fù)方木蓮注射液安全性的藥物組合物，其特 征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
【文檔編號】A61K9/08GK105943736SQ201610292274
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】張蛟
【申請人】成都易勝科生物科技有限公司