一種提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由何首烏提取物、薄荷提取物、馬蘭提取物和聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含10?35g何首烏藥材的何首烏提取物、20?75g薄荷藥材的薄荷提取物、10?35g馬蘭藥材的馬蘭提取物，何首烏、薄荷、馬蘭藥材的用量比例為1：2：1。本發(fā)明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復(fù)方何首烏注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80，聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
【專利說(shuō)明】
-種提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，設(shè)及一種提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥 物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方何首烏注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑），原料藥為何首 烏、薄荷、馬蘭，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，桂疲止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng) 閉，跌撲損傷，風(fēng)濕搏痛等。
[0003] 復(fù)方何首烏注射液在我國(guó)已在臨床廣泛應(yīng)用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好 評(píng)。但近年來(lái)，中藥注射液臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報(bào)道日趨嚴(yán)重，影響了具有中國(guó)醫(yī)藥特色的 中藥注射液的發(fā)展。國(guó)內(nèi)專家學(xué)者對(duì)中藥注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了大量研究，文獻(xiàn)報(bào)道其 不良反應(yīng)的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80)有很 大的關(guān)系。由于中藥注射液成分復(fù)雜，在膽存和高溫滅菌過(guò)程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄 明度、溶液抑值明顯下降等問(wèn)題，因此在該類注射液中加入了聚山梨醋80 (吐溫80)作助溶 劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨醋80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在 膽存和高溫滅菌過(guò)程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，難W達(dá)到注射用標(biāo)準(zhǔn)，聚山梨醋80(吐 溫80)本身就具有較強(qiáng)的溶血性和過(guò)敏性，應(yīng)用在注射液中增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和 風(fēng)險(xiǎn)。另外，中藥注射液在滅菌和膽存過(guò)程本身還存在溶液pH值明顯下降的問(wèn)題，而聚山梨 醋80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的抑值的下降。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方何首烏注射 液中也加入了聚山梨醋80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問(wèn)題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨醋80 (吐溫80)是該注射液急需解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復(fù)方 何首烏注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:一種提高復(fù)方何首烏注射液安全 性的藥物組合物，主要由何首烏提取物、薄荷提取物、馬蘭提取物和聚丙Ξ醇十二徑基硬脂 酸醋制成的供注射用藥物組合物，每100ml溶液含10-35g何首烏藥材的何首烏提取物、20- 75g薄荷藥材的薄荷提取物、10-35g馬蘭藥材的馬蘭提取物，何首烏、薄荷、馬蘭藥材的用量 比例為1:2:1。
[0007] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋的用量為 0·005g~5·Og/lOOmlD
[0008] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述聚丙蘭醇十二鞋基硬脂酸醋的用量為0.05g ~1.Og/lOOml。
[0009] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述藥物組合物中還包括聚山梨醋80,聚丙蘭醇 十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80按不同比例聯(lián)合作助溶劑，聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋與 聚山梨醋80的用量比例為0.005g~5. Og/lOOml:0.0 Olg~2. Og/lOOml。
[0010] 為更好地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，進(jìn)一步地，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0011] 上述提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：（1) 復(fù)方何首烏注射液原料藥材何首烏lOOg、薄荷lOOg、馬蘭lOOg，助溶劑2.0g;所述助溶劑由 聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其中聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋的含量為 0.005g~2. Og，余量為聚山梨醋80; (2)何首烏、薄荷加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液， 濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜 置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌瑁?冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C)，藥液備用；馬蘭加水煎煮二 次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30 (80°C )，放冷，力化醇使 含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙 醇量為70%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，?藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)?拌，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攬勻。（3)用20%氨 氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。（4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。（5)灌裝，滅菌，即 得。
[001。本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)一種聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS45?) 是聚山梨醋80理想的替代產(chǎn)品。聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol打S-15?)已收載于 歐洲藥典化P5.5)、德國(guó)藥典和英國(guó)藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)。另外我們通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)， 達(dá)到相同的助溶效果時(shí)聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15'κ)的用量比聚山梨 醋80 (吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[OOK]文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（So!uu)l HS-15") 的安全性比聚山梨醋80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)(見(jiàn)下表1-3)。在 復(fù)方何首烏注射液中分別使用等量的（0.5g/100ml)聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（So虹tol HS_ 15'"' )和聚山梨醋80 (吐溫80)，安全性實(shí)驗(yàn)對(duì)比研究結(jié)果表明，使用等量的（0.5g/ 100ml)聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（So!山olHS-15'ii )組在溶血性、刺激性、過(guò)敏性和降低 血壓等毒副反應(yīng)方面均明顯比使用聚山梨醋80(吐溫80)組低，通過(guò)本發(fā)明明顯減少了復(fù)方 何首烏注射液在臨床應(yīng)用中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
[0014]綜上，本發(fā)明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復(fù)方何首烏注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80);聚丙Ξ 醇十二徑基硬脂酸醋（So虹始的安全性比聚山梨醋8〇(吐溫80)高而且用量更 低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床用藥的安全性。
【具體實(shí)施方式】 [001引實(shí)施例1 何首烏 lOOg 葬荷 lOOg
[0016] 護(hù) lOOg Solutol HS-15 ' 2.0g
[0017]制備方法:何首烏、薄荷加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮 至相對(duì)密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減 壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾 液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C)，藥液備用；馬蘭加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎 液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，力化醇使含乙醇量為65%，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃 縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾 液加入聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Sohjtol HS-.15'K)作助溶劑和注射用水配制成 1000ml溶液。攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液抑值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜 濾過(guò)。灌裝，滅菌，即得。
[001引實(shí)施例2 何首烏 lOOg 薄荷 10館
[0019] !ii lOOg Solutol HS-15? I.Og 化濕-撕 1.0
[0020] 制備方法:何首烏、薄荷加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮 至相對(duì)密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減 壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80 °C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾 液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C)，藥液備用；馬蘭加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎 液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，力化醇使含乙醇量為65%，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃 縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾 液加入聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol 118-15?)與吐溫-80作助溶劑和注射用水配 制成1000ml溶液。攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔 濾膜濾過(guò)。灌裝，滅菌，即得。
[0021] 實(shí)施例3
[002。 何首烏 lOOg 薄荷 1 OOg
[002；3]馬蘭 100 裝 SolutQlHS-15? 2.0g
[0024] 制備方法:何首烏、薄荷加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮 至相對(duì)密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減 壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾 液減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C )，藥液備用；馬蘭加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎 液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌瑁洳?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃 縮至相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾 液加入聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-巧IEI)作助溶劑和注射用水配制成溶液。 攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。分裝成 1000支，冷凍干燥，即得。
[0025] 實(shí)施例4:
[0026] 本發(fā)明的何首烏提取物、薄荷提取物、馬蘭提取物和聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋 (Solutol HS_15?)制成的供注射用藥物組合物可通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0027] (1)復(fù)方何首烏注射液原料藥材何首烏lOOg、薄荷lOOg、馬蘭lOOg，聚丙Ξ醇十二 徑基硬脂酸醋（S()!U的I HS-15)2. 〇邑；
[0028] (2)何首烏、薄荷加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì) 密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)，濾液減壓回收 乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓 濃縮至相對(duì)密度約為1.15(80°C)，藥液備用；馬蘭加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾 過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過(guò)夜， 濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過(guò)夜，濾過(guò)， 濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至 相對(duì)密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)埌?，冷?4小時(shí)，濾過(guò)，濾液加 入聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS_i5K)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶 液。攬勻。
[00巧](3)用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。
[0030] (4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過(guò)。
[0031] (5)灌裝，滅菌，即得。
[0032] 本發(fā)明中，助溶劑可W是聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋，其用量為0.005g~5 . Og/ 100ml 中的任意值，如0.005g/100ml、0.0 lg/100ml、0.05g/100ml、1. Og/100ml、5. Og/100ml 等;助溶劑也可W由聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其用量比例為0.005g ~5.0g/100ml :0.001g~2.0g/100ml。
[0033] 本發(fā)明采用聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋作為助溶劑后，其安全性更好、助溶效果 更明顯的優(yōu)于聚山梨醋80，具體數(shù)據(jù)參見(jiàn)下表：
[0034] 表isolurol HS-15"與聚山梨醋8〇(吐溫80)LD50毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較
[0035]
[0036] 表2靜脈注射Solutol HS-15" 聚山梨醋80(吐溫80)后溶血及血清組胺水平比 較
[0037]
[003引表3靜脈注刖'Solutol HS-15'K與聚山梨醋80(吐溫80)后降壓水平比較
[0039]
[0040] 另外，本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)方何首烏注射液中，達(dá)到相同的助溶效果時(shí) 聚丙立醇十二徑基硬脂酸醋（Solu議1且S-15?)的用量明顯比聚山梨醋8〇(吐溫80)低，更 加提高了藥物的安全性。藥物組合物中聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（8〇1山〇1 HS-15'i' )的 用量為0. 〇〇5g-5. Og/lOOml，優(yōu)選用量為0.05g-l. Og/lOOml。藥物組合物中還可使用聚丙Ξ 醇十二徑基硬脂酸醋（Solu的lHS-15''）與聚山梨醋8〇(吐溫80)按不同比例聯(lián)合作助溶劑 W降低聚山梨醋80(吐溫80)用量，聚丙Ξ醇十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-I5K)與聚山 梨醋80(吐溫80)的用量比例為0.005g-5. Og/lOOml:0.0 Olg-2. Og/lOOml。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由何首烏提取 物、薄荷提取物、馬蘭提取物和聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物，每 100mL溶液含10-35g何首烏藥材的何首烏提取物、20-75g薄荷藥材的薄荷提取物、10-35g馬 蘭藥材的馬蘭提取物，何首烏、薄荷、馬蘭藥材的用量比例為1:2:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.005g~5.0g/100ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯的用量為〇. 〇5g~1.0g/100ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所 述藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例 聯(lián)合作助溶劑，聚丙三醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g~5 . Og/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的提高復(fù)方何首烏注射液安全性的藥物組合物，其 特征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
【文檔編號(hào)】A61P15/00GK105920117SQ201610352151
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】楊素坤
【申請(qǐng)人】成都市斯貝佳科技有限公司