一種提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物主要由銀杏提取物、雙嘧達莫、聚山梨醇和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物。本發(fā)明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換復(fù)方銀杏注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨酯80，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全性。
【專利說明】
-種提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，設(shè)及一種提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物 組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方銀杏注射液標準收載于衛(wèi)生部頒藥品標準（中藥成方制劑），原料藥為銀杏、 川號、紅花，屬于中藥注射液。具有活血通經(jīng)，桂疲止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng)閉，跌 撲損傷，風(fēng)濕搏痛等。
[0003] 復(fù)方銀杏注射液在我國已在臨床廣泛應(yīng)用多年，臨床療效得到了醫(yī)患雙方的好 評。但近年來，中藥注射液臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)報道日趨嚴重，影響了具有中國醫(yī)藥特色的 中藥注射液的發(fā)展。國內(nèi)專家學(xué)者對中藥注射液的不良反應(yīng)進行了大量研究，文獻報道其 不良反應(yīng)的發(fā)生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80)有很 大的關(guān)系。由于中藥注射液成分復(fù)雜，在膽存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)溶質(zhì)析出而影響澄 明度、溶液抑值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨醋80 (吐溫80)作助溶 劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨醋80(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在 膽存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，難W達到注射用標準，聚山梨醋80(吐 溫80)本身就具有較強的溶血性和過敏性，應(yīng)用在注射液中增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和 風(fēng)險。另外，中藥注射液在滅菌和膽存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題，而聚山梨 醋80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的抑值的下降。目前國內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方銀杏注射液 中也加入了聚山梨醋80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。
[0004] 鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山 梨醋80 (吐溫80)是該注射液急需解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高復(fù)方 銀杏注射液安全性的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:一種提高復(fù)方銀杏注射液安全性 的藥物組合物，主要由銀杏提取物、雙喀達莫、聚山梨醇和聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋制成 的供注射用藥物組合物。
[0007] 具體地，聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋的用量為0.005g~5.0g/100ml;聚乙二醇十 二徑基硬脂酸醋的用量優(yōu)選為0. 〇5g~1. Og/lOOml。
[000引上述藥物組合物中還包括聚山梨醋80,聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80 按不同比例聯(lián)合作助溶劑，聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80的用量比例為0.005g ~5.0g/100ml :0.001g~2.0g/100ml。
[0009] 所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
[0010] -種上述提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟： (1)復(fù)方銀杏注射液原料藥材銀杏1 OOg、川號1 OOg、紅花lOOg，助溶劑2. Og;所述助溶劑由聚 乙二醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其中聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋的含量為 0.005g~2. Og，余量為聚山梨醋80;(2)銀杏、川號加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾 過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.27~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置 過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分攬拌，冷 藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;紅花加水煎煮二次， 每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含 乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇 量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分攬拌，冷藏 48小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌， 冷藏24小時，濾過，濾液加入助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。攬勻。（3)用20%氨氧化 鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。（4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。（5)灌裝，滅菌，即得。
[0011] 本發(fā)明通過大量的實驗研究，發(fā)現(xiàn)一種聚乙二醇（PEG)十二徑基硬脂酸醋 (Solutol HS-15?)是聚山梨醋80理想的替代產(chǎn)品。聚乙二醇（PEG)十二徑基硬脂酸醋 (Solutol服-15?)已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的增 溶劑。文獻報道的藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)。另外我們 通過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，達到相同的助溶效果時聚乙二醇（PEG)十二徑基硬脂酸醋 (Solutol服-15?)的用量比聚山梨醋80(吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。
[0012] 文獻報道的藥理毒理實驗數(shù)據(jù)表明聚乙二醇（PEG)十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)的安全性比聚山梨醋80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨醋80(吐溫80)(見下表 1-3)。在復(fù)方銀杏注射液中分別使用等量的（0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二徑基硬脂酸 醋（Solutol HS-15?)和聚山梨醋80(吐溫80)，安全性實驗對比研究結(jié)果表明，使用等量的 (0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)組在溶血性、刺激性、過 敏性和降低血壓等毒副反應(yīng)方面均明顯比使用聚山梨醋80(吐溫80)組低，通過本發(fā)明明顯 減少了復(fù)方銀杏注射液在臨床應(yīng)用中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全 性。
[0013] 綜上，本發(fā)明的有益效果是:提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換 復(fù)方銀杏注射液中存在安全隱患和影響產(chǎn)品質(zhì)量的助溶劑聚山梨醋80(吐溫80);聚乙二醇 (陽G)十二徑基硬脂酸醋(Solutol服-15?)的安全性比聚山梨醋80(吐溫80)高而且用量更 低，減少藥物發(fā)生不良反應(yīng)的幾率和風(fēng)險，提高臨床用藥的安全性。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1 銀杏 lOOg 川號 lOOg 紅花 lOOg Solutol 服-15? 2.0g 制備方法:銀杏、川號加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收 乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓 濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;紅花加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾 過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過， 濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至 相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾液加 入聚乙二醇(PEG)十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)作助溶劑和注射用水配制成1000ml 溶液。攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。灌 裝，滅菌，即得。
[001引實施例2 銀杏 lOOg 川號 lOOg 紅花 lOOg Solutol 服-15? l.Og 吐溫-80 1.0 制備方法:銀杏、川號加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收 乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓 濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;紅花加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾 過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過， 濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至 相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾液加 入聚乙二醇(PEG)十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)與吐溫-80作助溶劑和注射用水配 制成1000ml溶液。攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔 濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。
[0016] 實施例3 銀杏 lOOg 川號 lOOg 紅花 lOOg Solutol 服-15? 2.0g 制備方法:銀杏、川號加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.27~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收 乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓 濃縮至相對密度約為1.15(80°C)，藥液備用;紅花加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾 過，濾液濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C)，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C)，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過， 濾液濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至 相對密度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾液加 入聚乙二醇(PEG)十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)作助溶劑和注射用水配制成溶液。 攬勻。用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至6.5-8.5。將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。分裝成 1000支，冷凍干燥，即得。
[0017] 實施例4: 本發(fā)明的銀杏提取物、雙喀達莫、聚山梨醇和聚乙二醇（PEG)十二徑基硬脂酸醋 (Solutol HS-15?)制成的供注射用藥物組合物可通過W下技術(shù)方案實現(xiàn)的： (1) 復(fù)方銀杏注射液原料藥材銀杏lOOg、川號lOOg、紅花lOOg，聚乙二醇(陽G)十二徑基 硬脂酸醋（Solutol 服-15?)2.0g; (2) 銀杏、川號加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為 1.27~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并 濃縮至相對密度為1.30 (80°C )，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度約為1.15 (80°C )，藥液備用;紅花加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液 濃縮至相對密度為1.25~1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾 液減壓濃縮至相對密度為1.20(80°C )，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃 縮至相對密度為1.30(80°C)，加3倍量水，充分攬拌，冷藏48小時，濾過，濾液濃縮至相對密 度為1.15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分攬拌，冷藏24小時，濾過，濾液加入聚乙 二醇(PEG)十二徑基硬脂酸醋（Solutol HS-15?)作助溶劑和注射用水配制成1000ml溶液。 攬勻。
[001引 （3 )用20 %氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)溶液抑值至6.5-8.5。
[0019] (4)將上述溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。
[0020] (5)灌裝，滅菌，即得。
[0021] 本發(fā)明中，助溶劑可W是聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋，其用量為0.005g~5.Og/ 100ml 中的任意值，如0.005g/100ml、0.01 g/lOOml、0.05g/100ml、1. Og/lOOml、5. Og/lOOml 等;助溶劑也可W由聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋與聚山梨醋80組成，其用量比例為0.005g ~5.Og/lOOml:0.OOlg~2.Og/lOOml。
[0022] 本發(fā)明采用聚乙二醇十二徑基硬脂酸醋作為助溶劑后，其安全性更好、助溶效果 更明顯的優(yōu)于聚山梨醋80，具體數(shù)據(jù)參見下表： 表1 Solutol服-15?與聚山梨醋80(吐溫80) LDsq毒性實驗數(shù)據(jù)比較
表2靜脈注射Solutol服-15?與聚山梨醋80(吐溫80)后溶血及血清組胺水平比較
【主權(quán)項】
1. 一種提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由銀杏提取物、雙 嘧達莫、聚山梨醇和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，每 100ml溶液含相當(dāng)于5-15g銀杏藥材的銀杏提取物、5-15g川芎藥材的雙嘧達莫、5-15g紅花 藥材的聚山梨醇，銀杏、川芎、紅花藥材的用量比例為1:1:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.005g~5.0g/100ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.05g~1.0g/100ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述 藥物組合物中還包括聚山梨酯80,聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯(lián) 合作助溶劑，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g~5.0g/ 100ml:0.001g~2.0g/100 ml。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項所述的提高復(fù)方銀杏注射液安全性的藥物組合物，其特 征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。
【文檔編號】A61K36/286GK105998096SQ201610310121
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月12日
【發(fā)明人】周潔
【申請人】成都易創(chuàng)思生物科技有限公司