一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸、制備方法及其應(yīng)用
【專利摘要】一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸及其制備方法，涉及藥物制劑技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域。所述腸溶緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、上藥層、緩釋層、隔離層、腸溶層；所述上藥層為含有助溶劑、粘合劑的替曲朵辛，按照重量比，所述緩釋層重量為含藥微丸重量的20％～40％，隔離層重量為緩釋微丸重量的2％～8％，腸溶層重量為隔離微丸重量的10％～30％。以空白丸芯為藥物載體，采用流化床上藥法制備替曲朵辛載藥微丸，依次噴上緩釋層、隔離層、腸溶層制得替曲朵辛腸溶緩釋微丸，具有釋藥可控、長周期鎮(zhèn)痛作用、臨床使用順應(yīng)性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。此外，該空白丸芯流化床上藥包衣法適于極低規(guī)格替曲朵辛藥物口服緩釋制劑的制備、上藥率高、含量均勻性好。
【專利說明】
-種替曲朵辛腸溶緩釋微丸、制備方法及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域，具體設(shè)及一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替曲朵辛(河豚毒素)是一種主要從河豚魚內(nèi)臟中提取獲得的海洋生物毒素，為高 度選擇性的鋼離子通道阻斷劑，具有戒毒、鎮(zhèn)痛等作用。替曲朵辛活性高、毒性大，臨床使用 劑量為微克級，因此，制備成注射液或凍干制劑具有含量均勻度較好，劑量易于準(zhǔn)確控制等 優(yōu)點(diǎn)。
[0003] 現(xiàn)有國內(nèi)外臨床研究中替曲朵辛藥物的劑型設(shè)計(jì)大多為注射劑，用W肌注或靜注 給藥。
[0004] 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，替曲朵辛肌注給藥后，藥物在體內(nèi)的半衰期較短，有效血藥濃度僅能 維持2小時左右。為維持藥效，需頻繁肌注給藥，難W適應(yīng)大多數(shù)患者治療的需要，臨床順應(yīng) 性差。同時，替曲朵辛臨床使用肌注劑量通常不高于30微克，如此低微的含量，采用現(xiàn)有技 術(shù)如混合制粒法制備口服片劑或膠囊難W解決替曲朵辛藥物制劑含量均勻性差的難題，從 而制約了口服制劑的應(yīng)用研究。
[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是替曲朵辛藥物開發(fā)中存在的藥物半衰期短，臨床應(yīng)用 注射劑順應(yīng)性差（不能口服給藥)等問題。通過提供一種既能拓展替曲朵辛臨床應(yīng)用治療 窗，又可口服給藥，臨床順應(yīng)性好的制劑來解決上述技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的一在于提供一種安全性好、具有長周期鎮(zhèn)痛作用且釋藥可控的替曲 朵辛腸溶緩釋微丸;本發(fā)明目的二是提供一種適于極低規(guī)格替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備 方法。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述本發(fā)明的目的一，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[000引一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸，所述腸溶緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸忍、上 藥層、緩釋層、隔離層、腸溶層;所述上藥層為含有助溶劑、粘合劑的替曲朵辛，按照重量比， 緩釋層重量為上藥后微丸重量的20%~40%，隔離層重量為緩釋微丸重量的2%~8%，腸 溶層重量為隔離微丸重量的10%~30%。
[0009] 在其中一個實(shí)施例中，所述替曲朵辛用量為空白丸忍的0.0025%~0.3%，助溶劑 用量為替曲朵辛的20%~300%，粘合劑用量為空白丸忍的0.1875%~1.6875%
[0010] 在其中一個實(shí)施例中，所述助溶劑選自構(gòu)祿酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或 多種，優(yōu)選構(gòu)祿酸。
[OOW 在其中一個實(shí)施例中，所述粘合劑為選自徑丙基甲基纖維素（化PMC E5)、聚維酬 (PVP)、糖漿、淀粉漿、簇甲纖維素鋼、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種，優(yōu)選徑 丙基甲基纖維素或聚維酬。
[0012] 在其中一個實(shí)施例中，所述空白丸忍為薦糖丸忍或微晶纖維素丸忍。
[0013] 在其中一個實(shí)施例中，所述緩釋層的材料為藥用丙締酸樹脂，所述藥用丙締酸樹 脂優(yōu)選為丙締酸乙醋與甲基丙締酸甲醋共聚物(商品名化化agit肥30D)。
[0014] 在其中一個實(shí)施例中，所述隔離層的材料為徑丙基甲基纖維素。
[0015] 在其中一個實(shí)施例中，所述緩釋層還包含抗粘劑。
[0016] 在其中一個實(shí)施例中，所述腸溶層，按腸溶層重量100 %計(jì)，包含5%~10 %的抗粘 劑、2%~4%的增塑劑、85%~95%的腸溶層材料;所述腸溶層的材料為藥用丙締酸樹脂， 所述腸溶層材料優(yōu)選為甲基丙締酸與丙締酸乙醋共聚物(商品名化化agit L30D-55)。
[0017] 在其中一個實(shí)施例中，腸溶層重量為隔離微丸重量的10%~30%。
[0018] 在其中一個實(shí)施例中，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸儀、二氧化娃，優(yōu)選滑石粉；
[0019] 在其中一個實(shí)施例中，所述增塑劑為巧樣酸Ξ乙醋、巧樣酸Ξ下醋，優(yōu)選巧樣酸Ξ 乙醋
[0020] 所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸可裝填于膠囊或添加適宜輔料后壓成片劑后給藥，其 給藥方式為口服給藥。所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，具有長周期鎮(zhèn)痛作用，釋藥可控。
[0021] 為實(shí)現(xiàn)上述本發(fā)明的目的二，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0022] -種替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟：
[0023] (1)含藥微丸的制備
[0024] 按配方稱取替曲朵辛，加入配方量的助溶劑溶液溶解，然后溶于包含有粘合劑的 水溶液中配制成含藥層包衣液;將配方量的空白丸忍置于流化床中進(jìn)行包衣，包衣液噴完 后，流化干燥；
[0025] (2)緩釋微丸的制備：
[0026] 抗粘劑和水高速乳化均質(zhì)后倒入緩釋層材料溶液中，過篩制得緩釋層包衣液;將 含藥微丸置于流化床中進(jìn)行包衣，緩釋層包衣液噴完后，進(jìn)行流化干燥；
[0027] (3)隔離微丸的制備：
[00%]加入配方量的抗粘劑和隔離層材料水溶液，高速乳化均質(zhì)后，過篩得隔離層包衣 液;將緩釋微丸置于流化床中進(jìn)行包衣，隔離層包衣液噴完后，進(jìn)行流化干燥；
[0029] (4)腸溶微丸的制備：
[0030] 按配方量稱取的抗粘劑、水、增塑劑，高速乳化均質(zhì)后攬拌下緩慢倒入腸溶層材料 的水溶液中，過篩得腸溶層包衣液;將隔離微丸置于流化床中進(jìn)行包衣;腸溶層包衣液噴完 后，流化干燥。
[0031] 步驟（1)流化床參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150~180m3 · h-1，供液累轉(zhuǎn)速2~7r · min-1， 物料溫度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa;
[0032] 在其中一個實(shí)施例中，步驟(2)所述流化床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · ΙΓ?， 供液累轉(zhuǎn)速5~15r · mirTi，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa;包衣液噴完后，于 30 °C下流化干燥15m i η;
[0033] 在其中一個實(shí)施例中，步驟(3)所述流化床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · ΙΓ?， 供液累轉(zhuǎn)速5~15r · mirTi，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0.3MPa，包衣液噴完后，于 30 °C流化干燥15min;
[0034] 在其中一個實(shí)施例中，步驟(4)所述流化床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · ΙΓ?， 供液累轉(zhuǎn)速5~15r · mirTi，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力ο.3MPa;包衣液噴完后，于 30 °C流化干燥15min。
[0035] 進(jìn)一步地，步驟（1)、步驟(2)、步驟(3)或步驟(4)所述包衣液噴完后，于30°C下，流 化干燥15min。
[0036] 本發(fā)明上下文中，含藥微丸是指空白丸忍噴上上藥層包衣液，干燥之后的微丸;緩 釋微丸是指含藥微丸噴上緩釋層包衣液，干燥之后的微丸，同樣的，隔離微丸是指緩釋微丸 噴上隔離層包衣液，干燥之后的微丸;腸溶微丸是指隔離微丸噴上腸溶包衣液，干燥之后的 微丸。
[0037] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：
[0038] 本發(fā)明針對替曲朵辛藥物開發(fā)中存在的藥物半衰期短，臨床應(yīng)用注射劑順應(yīng)性差 等問題，基于微丸制劑的顯著優(yōu)點(diǎn)，W空白丸忍為藥物載體，采用流化床上藥法制備替曲朵 辛載藥微丸，然后依次噴上緩釋層、隔離層、腸溶層制得替曲朵辛腸溶緩釋微丸，所述替曲 朵辛腸溶緩釋微丸具有釋藥可控、具有長周期鎮(zhèn)痛作用、臨床使用順應(yīng)性好、安全性高等優(yōu) 點(diǎn)。此外，該空白丸忍流化床上藥包衣法適于極低規(guī)格替曲朵辛藥物口服緩釋制劑的制備、 上藥率高、含量均勻性好。
【具體實(shí)施方式】
[0039] W下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容作詳細(xì)的說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā) 明技術(shù)方案僅限于W下實(shí)施例。
[0040] 實(shí)施例1配方1 [0041 ]薦糖空白丸忍400g
[0042] 上藥層:替曲朵辛lOmg，構(gòu)樣酸lOmg，徑丙基甲基纖維素化PMC E5)0.75g;
[0043] 緩釋層：滑石粉40g，E；u化agit 肥30D l：34g;
[0044] 隔離層:滑石粉4.8g，HPMC E5 9.6g;
[0045] 腸溶層:滑石粉14g，巧樣酸Ξ乙醋5.4g，Eu化agitL30D-55 181g;
[0046] 水894.4g
[0047] 制備方法：
[004引（1)含藥微丸的制備:按配方稱取替曲朵辛lOmg，加入0.1 %構(gòu)樣酸溶液lOmL溶解， 然后溶于含有HPMC E5(0.75g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流 化床中，啟動流化床，上藥參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫度 控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，含藥微丸于30°C流化干燥15min;
[0049] (2)緩釋微丸的制備:按配方量稱量純水146g，加入滑石粉40g，高速乳化均質(zhì)10分 鐘，攬拌下緩慢倒入化化agit肥30D分散體134g中，過60目篩得緩釋層包衣液。含藥微丸置 于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速5r · min-i，物料溫度控 制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30°C流化干燥15min。
[0050] (3)隔離微丸的制備：按配方量稱量滑石粉4.8g，加入2.5%HPMC E5水溶液384g (含HPMC E5 9.6g)，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床 中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速7r · min-i，物料溫度控制在25~ 30 °C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15min。
[0051] (4)腸溶微丸的制備：按配方量稱取滑石粉14g，加入純水180g，巧樣酸Ξ乙醋 5.4g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，攬拌下緩慢倒入含Eu化agit L30D-55分散體181g，純水5?的 混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng) 量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成 后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0化2] 實(shí)施例2配方2 [0化3]薦糖空白丸忍400g
[0化4] 上藥層：替曲朵辛60mg、構(gòu)樣酸60mg、HPMC E5 1.5g;
[0055] 緩釋層：滑石粉80g、化化agit肥30D 267g;
[0化6]隔離層:滑石粉9.3g、HPMC E5 18.7g;
[0057] 腸溶層:滑石粉22g、巧樣酸Ξ乙醋8.8g、Eu化agitL30D-55 294g;
[005 引純水 1531.8g [0化9]制備方法：
[0060] (1)含藥微丸的制備:按配方稱取替曲朵辛60mg，加入0.3 %構(gòu)樣酸溶液20mL溶解， 然后溶于含有HPMC E5(1.5g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流 化床中，啟動流化床，上藥參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫度 控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，含藥微丸于30°C流化干燥15min。
[0061] (2)緩釋微丸的制備:按配方量稱量純水293g，加入滑石粉80g，高速乳化均質(zhì)10分 鐘，攬拌下緩慢倒入化化agit肥30D分散體267g中，過60目篩得緩釋層包衣液。將含藥微丸 置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速虹· min-i，物料溫度 控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30°C流化干燥15min。
[0062] (3)隔離微丸的制備：按配方量稱量滑石粉9.3g，加入2.5%HPMC E5溶液748g(其 中含HPMC E5 18.7g)，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化 床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · ΙΓ?，供液累轉(zhuǎn)速7r · mirTi，物料溫度控制在25 ~30 °C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15min。
[0063] (4)腸溶微丸的制備：按配方量稱取滑石粉22g，加入純水293g，巧樣酸Ξ乙醋 8.8g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，攬拌下緩慢倒入含Eu化agit L30D-55分散體294g，純水8始的 混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng) 量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成 后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0064] 實(shí)施例3配方3 [00化]薦糖空白丸忍400g;
[0066] 上藥層:替曲朵辛120mg、構(gòu)樣酸120mg、HPMC E5 4.5g;
[0067] 緩釋層:Eiulragit 肥 30D 333g、滑石粉lOOg;
[006引隔離層:HPMC E5 32g、滑石粉16g;
[0069] 腸溶層:EiKlragit L30D-55 400g、滑石粉30g、巧樣酸Ξ乙醋 12g;
[0070] 純水 2258.5g;
[0071] 制備方法：
[00巧 （1)含藥微丸的制備：按配方稱取替曲朵辛120mg，加入0.6 %構(gòu)樣酸溶液20mL溶 解，然后溶于含有HPMC E5(4.5g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于 流化床中，啟動流化床，上藥參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫 度控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，于30°C流化干燥15min。
[0073] (2)緩釋微丸的制備：按配方量稱量純水367g，加入滑石粉lOOg，高速乳化均質(zhì)10 分鐘，攬拌下緩慢倒入EiKlragit肥30D分散體333g中，過60目篩得緩釋層包衣液。含藥微丸 置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速虹· min-i，物料溫度 控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，含藥微丸于30°C流化干燥15min;
[0074] (3)隔離微丸的制備：按配方量稱量滑石粉16g，加入2.5%HPMC E5溶液1280g(含 HPMC E5 32g)，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床中包 衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫度控制在化~30°C， 霧化壓力〇.3MPa。包衣完成后于30°C流化干燥15min。
[0075] (4)腸溶微丸的制備:按配方量稱取滑石粉30g，加入純水398g，巧樣酸Ξ乙醋12g， 高速乳化均質(zhì)10分鐘，攬拌下緩慢倒入含EiKlragit L30D-55分散體400g，純水120g的混合 液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量 180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速7r · min-i，物料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0.3M化。包衣完成 后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0076] 實(shí)施例4處方4
[0077] 薦糖空白丸忍400g;
[007引含藥層:替曲朵辛1200mg、構(gòu)樣酸1200mg、HPMC E5 0.75g;
[00巧]緩釋層:Eiulragit 肥30D 267g、滑石粉80g;
[0080]隔離層:HPMC E5 18.7g、滑石粉9.3g;
[0081 ] 腸溶層:滑石粉22g、巧樣酸Ξ乙醋8.8g、Eu化agitL30D-55 294g;
[0082]純水 1532.55g;
[00削制備方法：
[0084] (1)流化床底噴上藥:按配方稱取替曲朵辛1200mg，加入6 %構(gòu)樣酸溶液20mL溶解， 然后溶于含有HPMC E5(0.75g)的純水溶液中配制成上藥溶液150g。將空白丸忍400g置于流 化床中，啟動流化床，上藥參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速化· min-i，物料溫度 控制在25~40°C，霧化壓力0.16MPa。上藥完成后，于30°C流化干燥15min。
[0085] (2)流化床包衣-緩釋層：按配方量稱量純水293g，加入滑石粉80g，高速乳化均質(zhì) 10分鐘，攬拌下緩慢倒入化化agit肥30D分散體267g中，過60目篩得緩釋層包衣液。含藥微 丸置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速虹· min-i，物料溫 度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30°C流化干燥15min。
[0086] (3)流化床包衣-隔離層:按配方量稱量滑石粉9.3g，加入2.5%HPMC E5 748g(含 HPMC E5 18.7g)，高速乳化均質(zhì)10分鐘，過60目篩得隔離層包衣液。緩釋微丸置于流化床中 包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · h-i，供液累轉(zhuǎn)速7r · min-i，物料溫度控制在25~30 °C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成后，于30 °C流化干燥15min。
[0087] (4)流化床包衣-腸溶層：按配方量稱取滑石粉22g，加入純水293g，巧樣酸Ξ乙醋 8.8g，高速乳化均質(zhì)10分鐘，攬拌下緩慢倒入含Eu化agit L30D-55分散體294g，純水8始的 混合液中，過60目篩得腸溶層包衣液。隔離微丸置于流化床中包衣，包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng) 量180m3 · h-1，供液累轉(zhuǎn)速化· min-1，物料溫度控制在化~30°C，霧化壓力0.3MPa。包衣完成 后，于30 °C流化干燥15m i η。
[0088] 為了說明所述的替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑具有臨床使用安全性高等特點(diǎn)，我們 采用急性毒性試驗(yàn)加 W說明：
[0089] 實(shí)驗(yàn)方法
[0090] SPF級SD大鼠，雌雄各半，180-220g，在SPF屏障系統(tǒng)飼養(yǎng)環(huán)境下適應(yīng)3天，動物稱 重、標(biāo)記、分組，每組10只，緩釋微丸分5個劑量組如下：146化g · kg-i、1100yg · kg-i、825y g · kg-i、61祉g · kg-i、464yg · kg-i，lmL/100g水灌胃送服，給藥后觀察7d，記錄中毒癥狀和 死亡動物。采用B1 i SS法進(jìn)行運(yùn)算，計(jì)算LDsg，結(jié)果見表1。
[0091] 表1替曲朵辛腸溶緩釋微丸急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0092]
[0094] 采用bliss法進(jìn)行運(yùn)算：
[00 巧]LD已〇 = 840.13yg/k 邑
[0096] LD日日的95 %可信限為706.32~999.2祉g/kg
[0097] 動物中毒癥狀觀察：
[0098] 替曲朵辛緩釋微丸給藥后無明顯中毒反應(yīng)，2hr后高劑量組動物逐漸出現(xiàn)少動，喘 息，眼險(xiǎn)無力，肌顫，死亡多發(fā)生在3-化r，持續(xù)到20hr，之后無死亡，且動物狀態(tài)較正常。死 亡動物大體解剖，未觀察到明顯變化。
[0099] 為了說明所述的替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑具有長周期鎮(zhèn)痛作用的效果，我們采 用如下藥理實(shí)驗(yàn)加 W說明：
[0100] (1)熱板法評價替曲朵辛腸溶緩釋微丸對熱刺激的鎮(zhèn)痛作用
[0101] 實(shí)驗(yàn)方法
[0102] 雌性大鼠180~220g，給藥前篩選動物，熱板溫度53° ±0.5% W動物出現(xiàn)祿后足的 時間作為痛闊值，痛闊值在5-30S為合格，剔除痛反應(yīng)異常動物及痛闊值不在此區(qū)間動物。 合格動物隔15min再測一次取均值，作為基礎(chǔ)痛闊值。稱重，分組，標(biāo)記，灌胃給W替曲朵辛 腸溶緩釋微丸受試藥物，水送服Iml/lOOg，對照組給空白制劑水送服Iml/lOOg，陽性藥采用 布洛芬對應(yīng)制劑。給藥后計(jì)時，分別于給藥后不同時間點(diǎn)測定痛闊值。若60s內(nèi)無痛反應(yīng)，避 免燙傷立即取出，按60s計(jì)算。進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間的差異。計(jì)算鎮(zhèn)痛百分率。
[0103] 痛闊提高率（％ )=(藥后痛反應(yīng)時間-藥前痛反應(yīng)時間均值)/藥前痛反應(yīng)時間均 值 X100%
[0104] 數(shù)據(jù)處理及作用評價
[0105] 計(jì)算各組痛闊提高百分率，進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間的差異。結(jié)果用Mean ±SEM表示，采用組間對照t-test進(jìn)行兩兩比較，p<0.05為有顯著性差異。
[0106] 藥效評價原則:組間統(tǒng)計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時滿足鎮(zhèn)痛百分率大于50%時，才能認(rèn) 為有較好的鎮(zhèn)痛效力。
[0107] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0108] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2所示，空白制劑在各時間點(diǎn)痛闊提高百分率無明顯變化，在較低水 平下波動。2化g/kg緩釋微丸低劑量組略有作用，4化g/kg緩釋微丸3~化r痛闊提高百分率 均能在50 % W上，6化g/kg作用更強(qiáng)，痛闊提高百分率3~1她r均在50 % W上，8化g/kg組給 藥后，2虹左右即達(dá)到50%，持續(xù)到12虹左右。
[0109] 表2熱板法評價替曲朵辛腸溶釋微丸對熱刺激的鎮(zhèn)痛作用
[0110]
[0111] (2)扭體法評價替曲朵辛腸溶緩釋微丸對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用
[0112] 實(shí)驗(yàn)方法
[0113] SD大鼠180~220g，稱重，分組，標(biāo)記，灌胃給W替曲朵辛速釋微丸受試藥物，水送 月良Iml/lOOg，對照組給空白制劑水送服Iml/lOOg，陽性藥采用布洛芬對應(yīng)制劑。給藥后計(jì) 時，分別于給藥后1.化、3h、化、9h、12h、1她和2地時間點(diǎn)給W 2 %醋酸溶液，記錄30min內(nèi)大 鼠出現(xiàn)的扭體次數(shù)。進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間的差異。并計(jì)算鎮(zhèn)痛作用抑制百分 率。
[0114] 鎮(zhèn)痛作用抑制百分率（％ )=(對照組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù))/對照組扭體次 數(shù) XlOO%
[0115] 數(shù)據(jù)處理及作用評價
[0116] 計(jì)算各組潛伏期，各時間點(diǎn)扭體次數(shù)，進(jìn)行組間對照t-檢驗(yàn)，比較各組間的差異。 結(jié)果用Mean + SEM表示，采用組間對照t-test進(jìn)行兩兩比較，p<0.05為有顯著性差異。
[0117] 藥效評價原則:組間統(tǒng)計(jì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時滿足鎮(zhèn)痛抑制百分率大于50%時，才 能認(rèn)為有較好的鎮(zhèn)痛效力。
[011引實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0119] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示，40，60，8化g/kg緩釋微丸在給藥后1.5-1她r對扭體抑制抑制 百分率均達(dá)到50 % W上，除60yg/kg的化r、12hr特殊點(diǎn)W外。3~化r作用最強(qiáng)，劑量依賴性 地增加鎮(zhèn)痛百分率。整體趨勢隨時間延長，藥效減弱，但60yg/kg和80yg/kg兩個劑量組9~ 12hr后，抑制率又重新升高到70% W上，提示了運(yùn)兩個劑量更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用潛力，可能與藥 物分布或其他作用機(jī)制有關(guān)。
[0120] 表3扭體法評價替曲朵辛腸溶緩釋微丸對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛作用
[0121]
[0122] 結(jié)合替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑的口服LDso為840.13yg/kg，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，替 曲朵辛腸溶緩釋微丸在LDso的1/40-1/20即具有較好的鎮(zhèn)痛作用，屬于較安全的劑量，同時， 鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間含12h，說明替曲朵辛腸溶緩釋制劑臨床使用順應(yīng)性好、安全性高且具有 長周期鎮(zhèn)痛作用。
[0123] 為了說明所述的替曲朵辛腸溶緩釋微丸制劑具有釋藥可控等特點(diǎn)，我們通過體外 釋放度試驗(yàn)對制備的微丸制劑進(jìn)行研究。
[0124] 結(jié)合CP2010年版二部附錄XD"釋放度測定法"第二法方法2和CP2010年版二部附錄 XC"溶出度測定法"第Ξ法對微丸制劑的替曲朵辛釋放度進(jìn)行了考察。結(jié)果如表4所示，各配 方組微丸樣品在酸中釋放2小時，替曲朵辛釋放度均小于10%，在抑5.8的緩沖液中可控緩 慢釋放12小時，詳見表4;說明制備的替曲朵辛腸溶緩釋制劑具有在胃中不釋放，進(jìn)入小腸 端后開始緩慢釋放，具有釋藥可控等特點(diǎn)。
[0125] 表4替曲朵辛腸溶緩釋微丸體外釋放度試驗(yàn)
[0126]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于:所述腸溶緩釋微丸由內(nèi)到外依次包括空 白丸芯、上藥層、緩釋層、隔離層、腸溶層;所述上藥層為含有助溶劑、粘合劑的替曲朵辛，按 照重量比，所述緩釋層重量為含藥微丸重量的20%~40%，隔離層重量為緩釋微丸重量的 2 %~8%，腸溶層重量為隔離微丸重量的10 %~30 %。2. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于:所述替曲朵辛用量為空白丸 芯的0.0025%~0.3%，助溶劑用量為替曲朵辛的20%~300%，粘合劑用量為空白丸芯的 0.1875%~1.6875%。3. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于，所述助溶劑為枸櫞酸、醋酸、 鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種，優(yōu)選枸櫞酸。4. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于，所述粘合劑為羥丙甲纖維 素、聚維酮、糖漿、淀粉漿、羧甲纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種，優(yōu) 選羥丙基甲基纖維素或聚維酮。5. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述空白丸芯為蔗糖丸芯或 微晶纖維素丸芯。6. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述緩釋層的材料為藥用丙 烯酸樹脂，優(yōu)選丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物。7. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述隔離層的材料為羥丙基 甲基纖維素。8. 如權(quán)利要求1，6或7任一所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述緩釋層或隔離 層還包含抗粘劑。9. 如權(quán)利要求1所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述腸溶層，按腸溶層重量 100 %計(jì)，包含5 %~10 %的抗粘劑、2 %~4 %的增塑劑、85 %~95 %的腸溶層材料。10. 如權(quán)利要求10所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述腸溶層的材料為藥用 丙烯酸樹脂，優(yōu)選為甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯共聚物。11. 如權(quán)利要求9所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其特征在于所述增塑劑為檸檬酸三乙 酯、檸檬酸三丁酯，優(yōu)選檸檬酸三乙酯。12. 如權(quán)利要求1~11任一所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸，其應(yīng)用于長周期鎮(zhèn)痛藥物開 發(fā)。13. -種替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法，其特征在于:包括如下步驟： (1) 含藥微丸的制備 按配方稱取替曲朵辛，加入配方量的助溶劑溶液溶解，然后溶于包含有粘合劑的水溶 液中配制成含藥層包衣液;將配方量的空白丸芯置于流化床中進(jìn)行包衣，包衣液噴完后，流 化干燥； (2) 緩釋微丸的制備： 往步驟（1)稱取配方量的抗粘劑和水，高速乳化均質(zhì)，倒入配方量的緩釋層材料溶液 中，過篩得緩釋層包衣液;將制得的含藥微丸置于流化床中進(jìn)行包衣，包衣液噴完后，進(jìn)行 流化干燥； (3) 隔離微丸的制備： 往步驟(2)稱取配方量的抗粘劑和隔離層材料水溶液，高速乳化均質(zhì)后，過篩得隔離層 包衣液;將制得的緩釋微丸置于流化床中包衣，包衣液噴完后，進(jìn)行流化干燥； (4)腸溶微丸的制備： 往步驟(3)稱取配方量的抗粘劑、水、增塑劑，高速乳化均質(zhì)，攪拌下緩慢倒入配方量腸 溶層材料的水溶液中，過篩得腸溶層包衣液;將制得的隔離微丸置于流化床中包衣;包衣液 噴完后，流化干燥。14.如權(quán)利要求13所述替曲朵辛腸溶緩釋微丸的制備方法，其特征在于：步驟（1)流化 床參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量150~180m3 · IT1，供液栗轉(zhuǎn)速2~7r · HiirT1，物料溫度控制在25~40 °C，霧化壓力0.16MPa;步驟(2)流化床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · IT1，供液栗轉(zhuǎn)速5~ 15r · mirr1，物料溫度控制在23~28°C，霧化壓力0.3MPa;包衣液噴完后，于30°C下流化干燥 15min;步驟(3)流化床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m 3 · 1Γ1，供液栗轉(zhuǎn)速5~15r · mirT1，物 料溫度控制在25~30°C，霧化壓力0 · 3MPa，包衣液噴完后，于30°C流化干燥15min;步驟(4) 流化床包衣參數(shù)設(shè)置為風(fēng)機(jī)風(fēng)量180m3 · IT1，供液栗轉(zhuǎn)速5~15r · HiirT1，物料溫度控制在25 ~30 °C，霧化壓力0 · 3MPa;包衣液噴完后，于30 °C流化干燥15min。
【文檔編號】A61P29/00GK105919979SQ201610490509
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月28日
【發(fā)明人】洪碧紅, 孫繼鵬, 易瑞灶
【申請人】國家海洋局第三海洋研究所