專利名稱：制備鹵代乙酰胺衍生物的方法
本專利申請是CN93109041.5的分案申請。原申請的申請日為1993年6月19日；原申請的發(fā)明創(chuàng)造名稱為“制備吡咯烷基乙酰胺衍生物的方法”。
本發(fā)明涉及用作大腦功能改進劑的吡咯烷基乙酰胺衍生物的制備方法。
正如美國專利USP4,341,-790和JP-A-56-2960(此文中“JP-A”是指未審查的已
公開日本專利申請)所述，制備吡咯烷基乙酰胺衍生物的已知方法包括使吡咯烷基乙酸或其活性衍生物在有機溶劑中和二環(huán)己基碳二亞胺存在下與胺進行反應。
上述方法不適合于工業(yè)規(guī)模的生產，因為它有很多缺點，諸如使用了昂貴的二環(huán)己基碳二亞胺作縮合劑。要分離和去除由二環(huán)己基碳二亞胺的產生的付產物二環(huán)己基脲需要復雜的步驟，總產率低。而且，例如2-氧代-1-吡咯烷基乙酸的起始物要由2-吡咯烷酮和溴乙酸甲酯反應和使得到的2-氧代-1-吡咯烷基乙酸甲酯水解制備，并要在高溫高壓下蒸餾反應混合物進行純化，這些復雜的操作和低產率對于工業(yè)生產是很不利的。
另一方面，由英國專利號1,039,113已知N-取代內酰胺的制備方法。這種已知方法包括先使N-未取代內酰胺與堿金屬氫化物反應，然后再使得到的堿金屬衍生物與適當?shù)摩?氯代烷基酰胺反應。在此方法中使用的氯代N-乙酰苯胺衍生物可用使Yakugaku Zasshi(藥學雜志)，VoL99(2)，PP146-154(1979)中公開的方法制備，該方法包括使二甲代苯胺和-氯乙酰氯在冰乙酸中反應得到2，6-二甲基-氯-N-乙酰苯胺，產率78-80％。但對于工業(yè)規(guī)模的生產來說這些方法的產率仍然不夠令人滿意。
本發(fā)明的目的是提供一種制備吡咯烷基乙酰胺衍生物的方法，它沒有上述已知方法的缺點，而且由經(jīng)濟觀點來看也是很好的。
本發(fā)明的基礎在于鹵代乙酰胺衍生物和2-吡咯烷酮的反應，并作了多種改進，例如，改進之一是起始物鹵代乙酰胺衍生物是由胺和鹵代乙酰氯在二相反應體系中以高產率獲得的。
本發(fā)明提供了式(I)表示的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物的制備方法。
R2-CH2CONH-R1(1)其中R1表示取代或未取代吡啶基或取代苯基；R2表示取代或未取代2-氧代-1-吡咯烷基；該方法包括使式(III)表示的胺NH2-R1(III)其中R1如上文定義，與鹵代乙酰氯在由水層和有機溶劑層組成的二相反應體系中進行反應得到由式(II)表示的鹵代乙酰胺衍生物
X-CH2CONH-R1(II)其中R1如上文定義；X表示鹵原子，以及再使得到的式(II)鹵代乙酰胺衍生物與2-吡咯烷酮或取代的2-吡咯烷酮進行反應。
式(I)的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物是已知化合物，公開于USP4,341,790和JP-A-56-2960。式(I)中所用的符號定義與US4,341,790和JP-A-56-2960相應，這就是說，除上文所述定義外，R1所示吡啶基或苯基上的取代基包括鹵原子、三氟甲基、硝基、乙?；?、烷基、烷氧基、烷基巰基、氨基、磺?；桶被已豸驶琑2所示2-氧代-1-吡咯烷基上的取代基包括羥基。
上述取代基的烷基部分是指有1-5個碳原子的低級烷基；在式(I)化臺物中，最有用的是N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
要形成胺與鹵代乙酰氯進行反應的水相/有機相兩相體系可以使用的有機溶劑選自在與水或其中溶有無機堿或起始物的水混合時能形成分離相的那些溶劑，優(yōu)先選用對起始物惰性的溶劑。適當?shù)挠袡C溶劑包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、丙酮和乙腈。從回收、減少空氣污染以及反應產率的角度甲苯和二甲苯是最合適的。優(yōu)選所用溶劑的量為足以溶解起始物。但是，沒必要使所用的量足以完全溶解得到的鹵代乙酰胺。
本發(fā)明中可使用的鹵代乙酰氯優(yōu)選氯代乙酰氯，可以得到式(II)的氯代乙酰胺衍生物。
為使反應順利進行，優(yōu)選使水層呈弱堿性至堿性，為此目的，優(yōu)選加入至少1當量的堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等等。
鹵代乙酰氯和胺的摩爾比至少為1，優(yōu)選1.1至1.5。反應產物(II)可用常規(guī)方法，例如(1)冷卻反應混合物并過濾收集產物進行分離；或(2)分離和濃縮有機層以及過濾收集產物進行分離。
雖然式(II)中間體可按上文所述分離，但是把有機層用于后面的步驟而不分離出中間體更為有利，因為只有很少的付產物。實際操作中，把分離出的有機層經(jīng)減壓共沸蒸餾至大約1/2至1/3的體積后，有機層中的水含量就達到可允許的限度(約為0.55％V/V)之內。
在使得到的鹵代乙酰胺衍生物與取代或未取代的2-吡咯烷酮進行反應之前，必須用堿處理2-吡咯烷酮?？梢允褂玫膲A包括強堿，如氫化鉀、氫化鈉、氨基鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰、二乙氨基鋰和醇鹽。在這些堿之中，優(yōu)選使用各種醇鹽，它們不太貴而且可燃性較小，在100-150℃加熱下進行上述處理0.5至5小時的同時可以將付產物醇導出系統(tǒng)之外。特別是優(yōu)選甲醇鈉和乙醇鈉，因為便宜并且其付產物甲醇和乙醇容易去除。所用堿的量與吡咯烷酮相比最好不超過等當量。使用過量的堿會導致付反應。
用堿處理通常在不與堿反應的適當溶劑中進行。適宜溶劑的實例有甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和叔丁基甲基醚。該處理過程優(yōu)選在無水體系中進行，因為如果有水存在的話，水會與堿反應或者會干擾處理過程。
把鹵代乙酰胺衍生物加入到已經(jīng)被堿處理過的吡咯烷酮中，使混合物在0-100℃，優(yōu)選在40-80℃進行反應，得到所需吡咯烷基乙酰胺衍生物。通常所用鹵代乙酰胺的量不多于等當量上文所述用堿處理中所用堿的量。在進行反應時，從易于操作的觀點，使用與上述用堿處理時所用的同樣溶劑更為有利。
在反應混合物中加水冷卻使產物結晶很容易分離出反應產物，這種分離步驟也是本發(fā)明的發(fā)明要點。
下面將用實施例更詳盡地說明本發(fā)明，當然不能認為本發(fā)明僅限于此。
實施例12-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺的制備在3l甲苯中溶解182g2，6-二甲苯胺，并在1.5l水中溶解159g碳酸鈉，把二種溶液合起來，在內溫20-35℃下在1.5小時內向其中滴加203g氯代乙酰氯，接著在該溫度下攪拌1.5小時。把反應混合物用冰冷卻，過濾收集沉淀的晶體，減壓后干燥得到282g(95％)標題化合物。M.P.148-148.5℃1H-NMR(CDCl3)2.24(6H，S)，4.24(2H，S)，7.16(3H，S)，7.9(1H，brs)實施例22-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺的制備在4l1，2-二氯乙烷中溶解182g2，6-二甲基苯胺，向其中加入1.6l1N氫氧化鈉水溶液，接著攪拌。于內溫20-35℃，在1.5小時內向混合物中滴加203g氯代乙酰氯，將混合物在同樣溫度下攪拌1.5小時。反應混合物分離為二層，把有機層減壓濃縮，過濾收集沉淀物并減壓干燥，得到282g標題化合物(95％)。M.P.148-148.5℃1H-NMR數(shù)據(jù)和實施例1一致。
實施例3N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制備把9.2g60％氫化鈉于氮氣流中懸浮于300ml甲苯，將內溫控制在40℃或40℃以下，向懸浮液中緩慢滴加21.3g2-吡咯烷酮。把混合物攪拌2小時以后，向其中加入19.7g2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，使混合物在60-70℃反應2小時。在反應混合物中加入50ml水，然后攪拌使之冷卻。過濾收集沉淀的結晶，減壓干燥得到22.2g(90％)標題化合物。M.P.153-153.5℃1H-NMR(CDCl3)1.9-2.6(4H，m)，2.18(6H，s)，3.57(2H，t，J＝6.8Hz)，4.07(2H，s)，7.06(3H，s)，7.9(1H，brs)實施例4N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制備。
在氮氣流中把897mg氨基鈉懸浮于30ml叔丁基甲基醚，向其中緩慢滴加2.13g2-吡咯烷酮，然后回流2小時。冷卻后再加入1.97g2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，接著回流2小時。在反應混合物加入50ml水，并使混合物攪拌冷卻。過濾收集如此形成的晶狀沉淀物，減壓干燥后得到2.19g(89％)標題化合物。M.P.151-152.5℃實施例5N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制備在氮氣流中把9.0g氨基鈉懸浮于300ml甲苯，并在其中緩慢滴加21.3g2-吡咯烷酮?；旌衔镉?0-70℃攪拌2小時以后，向其中滴加19.7g2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，接著在60-70℃反應2小時。在反應混合物中加50ml水，攪拌混合物使之冷卻，過濾回收沉淀的晶體，減壓干燥后得到22.4g(91％)標題化合物。M.P.152-152.5℃實施例6N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制備把203g甲醇鈉懸浮于5l甲苯中，并在其中加入511g2-吡咯烷酮。把混合物緩慢加熱至100-110℃，并使之在此溫度下反應3小時。在反應過程中，大約蒸出300ml甲苯。使之冷卻，在其中加入296g2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，在60-70℃反應2小時。在反應混合物中加入300ml水，接著攪拌冷卻。過濾收集形成的晶體，減壓干燥后得到332g(90％)標題化合物。M.P.152.5-153℃
實施例7N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的制備把182g2，6-二甲苯胺溶解于5l甲苯，并把159g碳酸鈉溶于1.5l水，把上述二種溶液合起來，在內溫20-35℃用1.5小時向其中滴加203g氯代乙酰氯，接著在此溫度下攪拌1.5小時。將反應混合物加熱至70℃以溶解沉淀的晶體，然后分離成兩層，把有機層減壓濃縮至大約500ml，使產生的2-氯代-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺懸浮液冷卻。
另外，把203g甲醇鈉懸浮于4l甲苯，并在其中加入511g2-吡咯烷酮。把混合物緩慢加熱至100-110℃，在此溫度下使之反應3小時。反應過程中，大約有300ml甲苯蒸出。冷卻后，向其中加入前面制備的2-氯代-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺懸浮液，在60°-70℃反應2小時。在反應混合物中加入300ml水，然后攪拌使之冷卻。過濾收集形成的晶體，減壓干燥后得到336g(91％)標題化合物。M.P.152-153℃本文已對本發(fā)明進行了詳盡的描述并引用具體實施例予以說明。很顯然，在不脫離本發(fā)明的原理和范圍內本專業(yè)技術人員可以進行各種改變和改進。
權利要求
1.制備式(II)所示的鹵代乙酰胺衍生物的方法X-CH2CONH-R1(II)其中R1表示取代或未取代的吡啶基或取代的苯基；以及X表示鹵原子，該方法包括使式(III)所示的胺NH2-R1(III)其中R1的定義同上；在碳酸鈉存在下，在由含水層和有機溶劑層組成的兩相反應體系中與鹵代乙酰氯進行反應。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中所說的鹵代乙酰氯是氯代乙酰氯，所說的鹵代乙酰胺衍生物是氯代乙酰衍生物。
全文摘要
鹵代乙酰胺的制備方法，包括在碳酸鈉存在下，在由含水層和有機溶劑層組成的兩相反應體系中與鹵代乙酰氯反應。
文檔編號C04B41/48GK1143077SQ9610682
公開日1997年2月19日 申請日期1996年5月28日 優(yōu)先權日1992年6月19日
發(fā)明者神原新治, 金內徹, 內山景志, 寺田達也 申請人:第一制藥株式會社