用于液相色譜的多孔顆粒以及其制備方法
【專利摘要】提供了表面多孔型二氧化硅顆粒以及一種用于制備這些表面多孔型顆粒的一鍋法，該方法包括使一種包含官能團(tuán)的二氧化硅前體水解并且縮合以形成表面多孔型顆粒，這些表面多孔型顆粒包括二氧化硅微顆粒，這些二氧化硅微顆粒具有結(jié)合到這些微顆粒表面上的二氧化硅納米顆粒。這些納米顆粒在微顆粒上提供了一個(gè)多孔外層。這些表面多孔型顆?？捎米饕合嗌V中的固定相并且允許樣品的快速質(zhì)量傳遞和分離。
【專利說(shuō)明】用于液相色譜的多孔顆粒以及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及液相色譜的領(lǐng)域。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在填充液相色譜柱中用作一種固定相的多孔顆粒，并且涉及用于制備這些多孔顆粒的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]液相色譜(LC)柱已經(jīng)得到廣泛發(fā)展，并且常規(guī)地用于分析型以及制備型色譜中。一種包括多種組分的混合物的樣品(也稱為分析物或溶質(zhì))在色譜柱中的分離是通過(guò)將該樣品溶解于一種液體流動(dòng)相中并且使該流動(dòng)相通過(guò)一種典型地填充在一個(gè)管狀柱中的固定相來(lái)實(shí)現(xiàn)的，從而使該樣品由于不同組分在該流動(dòng)相與固定相之間的不同分配(即，這些組分具有不同的分配系數(shù))而分離成其多個(gè)組分。在液相色譜中，固定相典型地是以填充在柱內(nèi)的顆粒床的形式。本發(fā)明涉及此類所謂的填充柱。
[0004]通常使用二氧化硅顆粒作為固定相床。非多孔二氧化硅顆粒具有低的樣品容量。因此，通常使用多孔二氧化硅顆粒，這些多孔二氧化硅顆粒含有孔網(wǎng)絡(luò)以增大固定相的表面積并且因而改善分離能力。這些孔隙可以是小于2nm尺寸的微孔、2nm至50nm的介孔、或大于50nm的大孔。已存在減小這些多孔顆粒的尺寸來(lái)改善分離的動(dòng)力學(xué)以及分辨率的趨勢(shì)，但這以增大工作壓力為代價(jià)。多孔顆粒還可以具有過(guò)大顆粒尺寸分布，這限制了峰分辨率。已經(jīng)使用所謂的表面多孔型顆粒(即只在其表面為多孔的顆粒)來(lái)作為其中孔隙貫穿顆粒的本體而延伸的全多孔型二氧化硅顆粒的替代方案。這些使得能夠使用合理的工作壓力，但仍然具有高的分辨率。 它們還提供了窄顆粒尺寸分布的可能性。表面多孔型顆粒包括一個(gè)具有多孔殼的非多孔核。該多孔殼導(dǎo)致短的質(zhì)量傳遞距離并且因此導(dǎo)致快速的質(zhì)量傳遞以及快速的樣品分離。這對(duì)于大型生物分子(例如像蛋白質(zhì))的分離是重要的。在來(lái)自安捷倫(Agilent)的Poroshell?柱以及來(lái)自賽默飛世爾科技(Thermo Scientific)的Accucore?柱中用于HPLC的表面多孔型顆粒是可商購(gòu)的。
[0005]在US3，505, 785所描述的一種已知方法中，表面多孔型二氧化硅顆粒是通過(guò)在充當(dāng)實(shí)心核的非多孔二氧化硅微球的表面上的二氧化硅膠體多層包覆層制備的。描述了兩層與三十層之間的膠體顆粒。這種排列是由表面相容性引起的，并且在某些情況下，必需進(jìn)行二氧化硅顆粒的表面預(yù)處理或改性來(lái)引起相互作用。由于單獨(dú)地制備實(shí)際的核以及殼顆粒，接著進(jìn)行核包覆步驟，這種方法相當(dāng)復(fù)雜。由于必須在分開(kāi)的步驟中施加每一層，這種方法還是一個(gè)很長(zhǎng)的過(guò)程，并且難以再現(xiàn)最終的表面多孔型顆粒尺寸以及尺寸分布。
[0006]制備表面多孔型二氧化娃的另一種方法是在J.J.Kirkland, F.A.Truszkowski,以及 C.H.Dilks Jr, G.S.Engel,色譜雜志 A (Journal of Chromatography A), 890 (2000) 3-13中描述的一種凝聚法，其中用一種聚合物和硅溶膠的凝聚層來(lái)包覆實(shí)心的(即非多孔的)二氧化硅微球，隨后通過(guò)高溫下加熱來(lái)去除該聚合物。然而，這種多級(jí)工藝具有另外的缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)在于一些核顆粒可能沒(méi)有被包覆而留下非多孔顆粒并且可能形成一些全多孔型顆粒。類似地，在本申請(qǐng)的 優(yōu)先權(quán)日:之后公開(kāi)的W02012/018598描述了由至少一種兩步合成形成的表面多孔型顆粒，其中首先合成有種子的二氧化硅顆?；蚱渌w粒，并且然后在其頂部生成多孔層。[0007]以上這些工藝采用在二氧化硅微顆粒表面上的多孔層作為表面多孔型顆粒的基底。US2010/0051877A中描述的另一種方法涉及二氧化硅微顆粒表面的假形貌(pseudomorphic)轉(zhuǎn)換。在該過(guò)程期間，將核顆粒的外層溶解并且再沉淀以在表面上形成一個(gè)多孔層。然而，該工藝要求在第一反應(yīng)中形成核顆粒并且然后將其回收以便在進(jìn)一步的反應(yīng)中對(duì)其進(jìn)行處理來(lái)進(jìn)行表面的假形貌轉(zhuǎn)換從而形成表面多孔型顆粒。如此，該工藝就過(guò)長(zhǎng)的制備時(shí)間以及再現(xiàn)性而言存在缺點(diǎn)。必須首先生長(zhǎng)核，對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)以便進(jìn)行質(zhì)量控制并且然后將其分級(jí)，這會(huì)花費(fèi)幾個(gè)星期。然后必須使殼逐漸形成在核上并且生長(zhǎng)至給定厚度。這樣做時(shí)，顆粒尺寸改變并且顆粒尺寸分布變寬，可能需要進(jìn)一步分級(jí)，這又可能花費(fèi)幾個(gè)星期。
[0008]常規(guī)地，二氧化硅微顆粒本身是用Stdber法(W.Stober, A.Fink, E.Bohn，膠體與界面科學(xué)雜志(Journal of Colloid and Interface Science)，第 26 卷，第 I 期，1968,第62-69頁(yè))的多種變體來(lái)制備的，其中向含有一種醇(諸如乙醇)以及氨的過(guò)量的水中加入原硅酸四乙基酯(TEOS)。TEOS的水解以及縮合產(chǎn)生二氧化硅顆粒。
[0009]在Lee 等人，朗繆爾(Langmuir)，2007，23 (22)，第 10875-10878 頁(yè)；Lee 等人，微孔與介孔材料(Microporous and Mesoporous Materials), 2001, 50,第 77-90 頁(yè)以及 Lee 等人，朗繆爾，2011，27 (7)，第3372-3380頁(yè)中早已描述了使用巰基硅烷類代替TEOS作為前體二氧化硅源來(lái)產(chǎn)生多孔、單分散的二氧化硅微顆粒。一般來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)增大巰基硅烷的濃度使顆粒尺寸增大。另一方面，增大堿濃度使顆粒尺寸減小。那些研究中報(bào)道的二氧化硅微顆粒是多孔的并且大多是光滑的，即沒(méi)有報(bào)道任何表面多孔性。
[0010]針對(duì)此背景作出本發(fā)明。
[0011]發(fā)明概述
[0012]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種用于制備表面多孔型二氧化硅顆粒的一鍋法，該方法包括使一種包含官能團(tuán)的二氧化硅前體水解并且縮合以形成表面多孔型二氧化硅顆粒，這些表面多孔型二氧化硅顆粒包括實(shí)質(zhì)上非多孔的二氧化硅微顆粒，這些二氧化硅微顆粒具有結(jié)合到這些微顆粒表面上的更小的二氧化硅納米顆粒。
[0013]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供由本發(fā)明的方法可得到的表面多孔型二氧化硅。
[0014]根據(jù)本發(fā)明的再另一個(gè)方面，提供表面多孔型二氧化硅，該表面多孔型二氧化硅包括其上具有更小的二氧化硅納米顆粒的二氧化硅微顆粒。在下文中描述該表面多孔型二氧化硅的進(jìn)一步的特征。
[0015]第一制備步驟后的微顆粒和納米顆粒包含一個(gè)官能團(tuán)，該官能團(tuán)優(yōu)選地選自巰基(SH)、氨基(NH2)、羥基(OH)或環(huán)氧基，最優(yōu)選巰基。然而，在600°C至1250°C下進(jìn)行燒結(jié)之后，此官能團(tuán)將與其他有機(jī)官能度一起實(shí)質(zhì)性地被燒掉。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的又另一個(gè)方面，提供本發(fā)明的表面多孔型二氧化硅作為液相色譜中的固定相的用途。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面，提供一種由表面多孔型球上球(spheres-on-sphere)顆粒制成或包括這些表面多孔型球上球顆粒的固定相。有利的是,這些顆粒呈現(xiàn)出在分離化學(xué)(諸如液體色譜，尤其是HPLC)中的改善的性能。該固定相適合于大型生物分子的分離。
[0018]在權(quán)利要求書(shū)中詳述了本發(fā)明的進(jìn)一步的優(yōu)選特征。[0019]所形成的顆粒是表面多孔型的，具有一個(gè)多孔殼。本發(fā)明所提供的每個(gè)表面多孔型顆粒均具有一個(gè)核球(即微顆粒)以及一個(gè)在該核球的表面上的更小球(即納米顆粒)的包覆層的形式。因此這些表面多孔型顆粒具有一種球上球形貌。因此該表面多孔型顆粒在此多數(shù)被稱為球上球顆粒，例如球上球二氧化硅。典型地，納米顆粒是在微顆粒上實(shí)質(zhì)性一層厚的，雖然在本發(fā)明的某些實(shí)施例中可能形成多層。如以下更詳細(xì)地說(shuō)明的，在本發(fā)明的方法中，典型地在一種一鍋反應(yīng)合成法中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)首先形成微顆粒，接著是納米顆粒在這些微顆粒的表面上的受控生長(zhǎng)。微顆粒和納米顆?？梢苑奖愕赜赏环N前體形成。這樣，相比現(xiàn)有技術(shù)的方法，本發(fā)明的方法快速并且過(guò)程簡(jiǎn)單。
[0020]二氧化硅前體的水解和縮合形成了微顆粒以及在這些微顆粒表面上的納米顆粒。已發(fā)現(xiàn)的是，使該前體水解并且縮合的方法可以方便地以一鍋合成法來(lái)進(jìn)行，以形成由表面結(jié)合的更小的納米顆粒包圍的微顆粒。能夠在單個(gè)鍋中進(jìn)行該方法顯然是有利的，因此優(yōu)選該前體水解并且縮合的步驟是一種一鍋合成法。因此，以此方式，通過(guò)將用于制備多孔殼顆粒的方法精簡(jiǎn)到單個(gè)步驟中，本發(fā)明減少了現(xiàn)有技術(shù)方法需要幾個(gè)高勞動(dòng)強(qiáng)度步驟的至少部分問(wèn)題。本發(fā)明的方法不同于已報(bào)道的方法，因?yàn)樗婕昂?jiǎn)單的反應(yīng)混合物以便獲得所希望的球上球結(jié)構(gòu)以及對(duì)表面孔隙率的控制。
[0021]雖然本發(fā)明提供了如在此所描述的一種表面多孔型二氧化硅及其用途，以及用于制備該二氧化硅的方法，本發(fā)明還可適用于除二氧化硅外的其他半金屬或金屬氧化物。該金屬氧化物可以是已知能夠通過(guò)一種適當(dāng)?shù)那绑w的水解和縮合形成為微顆粒的任何金屬氧化物。實(shí)例包括而不限于，氧化鋅(Zn)、氧化銅(Cu)、氧化招(Al)、氧化鈦(Ti)、氧化錯(cuò)(Zr)、氧化鎳(Ni)以及氧化鐵(Fe)。在某些實(shí)施例中有可能使用二氧化硅顆粒作為模板來(lái)制備球上球型二氧化娃上金屬氧化物(metal oxides-on-silica)顆粒(即，不是純金屬氧化物，其中該金屬氧化物不同于二氧化硅)。 [0022]表面多孔型顆粒的核處的微顆粒通常具有比其表面的納米顆粒包覆層更小的孔隙率。微顆粒核是實(shí)質(zhì)上非多孔的(即實(shí)質(zhì)上實(shí)心的)，即，具有很小的或沒(méi)有孔隙率。
[0023]核微顆粒優(yōu)選具有在I μ m至100 μ m范圍內(nèi)的顆粒尺寸，進(jìn)一步優(yōu)選I μ m至50 μ m,更優(yōu)選I μ m至20 μ m,再更優(yōu)選I μ m至15 μ m并且最優(yōu)選I μ m至10 μ m,尤其是2μηι至5μηι。令人希望地,這些微顆粒的尺寸為至少I μ m。還令人希望地,這些微顆粒的尺寸小于ΙΟμπ?。此微顆粒尺寸是由激光衍射技術(shù)測(cè)量的。在此處的實(shí)例中，使用馬爾文(Malvern) Mastersizer2000分析儀通過(guò)激光衍射技術(shù)測(cè)量微顆粒尺寸。產(chǎn)生了顆粒尺寸體積分布，其典型地是一條實(shí)質(zhì)上鐘形的曲線，其中在此所提到的平均尺寸是該分布中的峰值尺寸，即該曲線的最高點(diǎn)處的尺寸。
[0024]納米顆粒優(yōu)選具有在Inm至1000nm范圍內(nèi)的顆粒尺寸。更優(yōu)選地,納米顆粒具有至少IOnm的顆粒尺寸，再更優(yōu)選至少20nm,甚至更優(yōu)選50nm,又甚至更優(yōu)選IOOnm并且最優(yōu)選至少200nm。更優(yōu)選地,納米顆粒具有小于1000nm的顆粒尺寸,再更優(yōu)選不大于800nm,甚至更優(yōu)選不大于500nm并且最優(yōu)選不大于400nm。令人希望地,納米顆粒具有在IOnm至800nm范圍內(nèi)的顆粒尺寸，更令人希望地在50nm至500nm,更令人希望地在IOOnm至500nm,并且最令人希望地在150nm至400nm以及200nm至400nm,例如約200nm。此納米顆粒尺寸是由動(dòng)態(tài)激光散射(DLS)技術(shù)測(cè)量的。在此處的實(shí)例中，納米顆粒尺寸是用VisCOtek802DLS分析儀測(cè)量的。在此所用的來(lái)自DLS的初步結(jié)果是來(lái)自強(qiáng)度分布的平均值(稱為Z平均)，并且可以用多分散性指數(shù)(PDI)來(lái)描述分布寬度。在目前情況下，所產(chǎn)生的顆粒尺寸分布典型地是一條實(shí)質(zhì)上鐘形的曲線，并且平均尺寸是該分布中的峰值尺寸，即該曲線的最高點(diǎn)。
[0025]表面多孔型(即球上球)顆粒優(yōu)選具有在Iym至100 μ m范圍內(nèi)的由激光衍射法測(cè)得的顆粒尺寸，進(jìn)一步優(yōu)選I μ m至50 μ m,更優(yōu)選I μ m至20 μ m,再更優(yōu)選I μ m至15 μ m并且最優(yōu)選I μ m至10 μ m,尤其是2 μ m至5 μ m。顆粒尺寸的范圍也是相關(guān)的。優(yōu)選地,表面多孔型顆粒具有的D9tZDltl不大于3.5，更優(yōu)選不大于3.0,甚至更優(yōu)選不大于2.0,再更優(yōu)選不大于1.6并且最優(yōu)選不大于1.4,其中D9tl是在由激光衍射技術(shù)測(cè)得的體積分布中第90百分點(diǎn)的直徑，并且Dltl是在該體積分布中第10百分點(diǎn)的直徑。此顆粒尺寸是由如上述的激光衍射技術(shù)測(cè)量的。在此處的實(shí)例中，表面多孔型顆粒的尺寸是用馬爾文Mastersizer2000分析儀測(cè)量的。如下面更詳細(xì)地描述的，通過(guò)改變方法條件，顆粒尺寸可以是可控的。
[0026]更小的納米顆粒被結(jié)合到微顆粒的表面上。由于納米顆粒之間的間距或間隙提供了孔隙，這些納米顆粒在微顆粒的表面上形成一個(gè)多孔層。也就是說(shuō)，通過(guò)納米顆粒堆積在表面上產(chǎn)生了表面孔隙。這些孔隙典型地小于5nm孔徑，并且尤其為微孔，即小于2nm孔徑。這些更小的納米顆粒優(yōu)選形成一個(gè)包圍微顆粒的多孔殼。納米顆粒優(yōu)選完全覆蓋微顆粒。納米顆粒殼是小厚度的。該殼優(yōu)選是實(shí)質(zhì)上只有一層納米顆粒厚的?？梢赃M(jìn)行制備這些顆粒的方法從而在微顆粒上提供納米顆粒的一個(gè)單一層(單層)，并且該方法傾向于基于前體的首次加料 來(lái)進(jìn)行。有可能在一鍋合成法中形成一個(gè)納米顆粒殼，該納米顆粒殼包括兩個(gè)層，并且如果需要的話，或許包括甚至三個(gè)或更多個(gè)層。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如下面所說(shuō)明的，在微顆粒生長(zhǎng)階段之后，即在納米顆粒生長(zhǎng)階段期間，加入另外量的前體可以提供兩個(gè)或更多個(gè)納米顆粒層。通過(guò)對(duì)顆粒進(jìn)行煅燒可以改善多孔納米顆粒表面層的穩(wěn)定性。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有納米顆粒單層的顆粒是最穩(wěn)定的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甚至為單層的多孔層的小厚度對(duì)有效的色譜分離來(lái)說(shuō)是足夠合適的。多孔層的小厚度意味著短的質(zhì)量傳遞距離，并且因此可能發(fā)生快速的質(zhì)量傳遞以及快速的樣品分離。
[0027]由于小納米顆粒堆積在表面上，表面多孔型顆粒典型地具有小的孔徑。由非局部密度泛函理論(DFT)計(jì)算的表面多孔型顆粒的孔徑優(yōu)選小于5nm，更優(yōu)選小于3nm并且再更優(yōu)選小于2nm。
[0028]表面多孔型顆粒的孔隙率優(yōu)選在30%至70%的范圍內(nèi)。
[0029]煅燒(即至少550°C )后表面多孔型顆粒的表面積優(yōu)選為，按優(yōu)先遞增的順序，至少 10m2/g、至少 25m2/g、至少 50m2/g、至少 75m2/g、至少 100m2/g、至少 150m2/g、或至少 175m2/go最優(yōu)選地，表面多孔型顆粒的表面積為至少200m2/g。已發(fā)現(xiàn)，實(shí)例典型地具有在10至250m2/g范圍內(nèi)的表面積。
[0030]可以對(duì)表面多孔型顆粒進(jìn)行熱處理(即煅燒)以給予改善的機(jī)械穩(wěn)定性。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，球上球顆粒對(duì)于高溫(例如，高達(dá)1250°C )是穩(wěn)健的，而沒(méi)有對(duì)球上球形貌的任何顯著變形。因此可以在沒(méi)有對(duì)球上球形貌的顯著損傷的情況下對(duì)這些顆粒進(jìn)行煅燒。優(yōu)選地，在用作色譜的固定相之前對(duì)表面多孔型顆粒進(jìn)行煅燒。
[0031]本發(fā)明提供了適合于用作液相色譜(LC)中的固定相床的表面多孔型顆粒。這些顆粒可以容易地被填充入LC柱中。該LC可以是正相(NP)或反相(RP)LC。在用作RP固定相之前，優(yōu)選將表面多孔型顆粒功能化。該LC可以是在等度或梯度洗脫條件下。對(duì)于反相LC，優(yōu)選使用梯度洗脫條件。該LC可以是高效液相色譜(HPLC)、超高效液相色譜(UHPLC)、快速蛋白質(zhì)液相色譜(FPLC)或另一種LC技術(shù)。該LC可以有用地為大型生物分子(例如像蛋白質(zhì)類)的LC。多孔殼和非多孔核的存在可以提供優(yōu)異的質(zhì)量傳遞性質(zhì)，導(dǎo)致快速的質(zhì)量傳遞并且因此導(dǎo)致大型生物分子(諸如蛋白質(zhì)類)的快速分離。因此，本發(fā)明減少了現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于諸如蛋白質(zhì)類的大型生物分子的分離緩慢的問(wèn)題。這些表面多孔型顆粒還可以減少與HPLC中聞背壓有關(guān)的問(wèn)題。
[0032]該方法優(yōu)選使用一種含有巰基基團(tuán)的二氧化硅前體(其中在此提及前體還包括使用前體混合物的情況)(在此稱為巰基-二氧化硅前體)。然而，該方法可以使用一種含氨基基團(tuán)的前體(在此稱為例如氨基-二氧化硅前體)、和/或一種含羥基基團(tuán)的前體(在此稱為例如羥基-二氧化硅前體)、和/或一種含環(huán)氧基團(tuán)的前體(在此稱為例如環(huán)氧基_ ~ 氧化娃如體)。因此，如體的官能團(tuán)優(yōu)選選自疏基、氣基、羥基以及烷氧基，最優(yōu)選疏基。為了方便起見(jiàn)，本說(shuō)明書(shū)此后將主要指的是含有巰基基團(tuán)的最優(yōu)選前體的情況，并且更具體地一種巰基-二氧化硅前體的情況，但應(yīng)理解的是，除非上下文另外要求，對(duì)巰基-二氧化硅前體的引用可以由相應(yīng)的氨基-二氧化硅前體、羥基-二氧化硅前體、或環(huán)氧基-二氧化硅前體的引用所替代。在形成除二氧化硅以外的表面多孔型顆粒、例如另一種金屬氧化物的情況下，此處巰基-二氧化硅前體等可以是一種含有這些官能團(tuán)之一的金屬氧化物前體。
[0033]巰基-二氧化硅前體優(yōu)選是一種巰基硅烷。更優(yōu)選地，巰基-二氧化硅前體含有一個(gè)烷基-巰基基團(tuán)，優(yōu)選一個(gè)(C1-C4烷基)-巰基，例如3-巰基-丙基。該巰基硅烷優(yōu)選具有以下通式:
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備表面多孔型二氧化硅顆粒的一鍋法，該方法包括使一種包含官能團(tuán)的二氧化硅前體水解并且縮合以形成表面多孔型二氧化硅顆粒，這些表面多孔型二氧化硅顆粒包括實(shí)質(zhì)上非多孔的二氧化硅微顆粒，這些二氧化硅微顆粒具有結(jié)合到這些微顆粒的表面上的二氧化硅納米顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該官能團(tuán)是一種巰基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中該前體包括一種巰基硅烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中該巰基硅烷包括3-巰基丙基三甲氧基硅烷。
5.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中使用該前體作為唯一的二氧化硅源。
6.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中在一種具有9至11范圍內(nèi)的起始pH的堿性介質(zhì)中對(duì)該前體進(jìn)行水解和縮合。
7.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中在一種包括水和一種有機(jī)溶劑的介質(zhì)中對(duì)該前體進(jìn)行水解和縮合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中該有機(jī)溶劑包括甲醇。
9.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中在一種表面活性劑存在的情況下對(duì)該前體進(jìn)行水解和縮合。
10.根據(jù)權(quán)利要 求9所述的方法，其中該表面活性劑包括一種季銨表面活性劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中該季銨表面活性劑包括溴化十六烷基三甲基銨(CTAB)和/或氯化十六烷基三甲基銨(CTAC)。
12.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中在一種膠體穩(wěn)定劑存在的情況下對(duì)該前體進(jìn)行水解和縮合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中該膠體穩(wěn)定劑包括一種親水性聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中該親水性聚合物包括聚(乙烯醇)(PVA)和/或聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)。
15.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，該方法進(jìn)一步包括對(duì)這些表面多孔型二氧化硅顆粒進(jìn)行煅燒。
16.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中這些微顆粒具有在Iμ m至20 μ m、優(yōu)選Ιμπ?至ΙΟμπ?范圍內(nèi)的通過(guò)激光衍射測(cè)得的平均顆粒尺寸。
17.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中這些納米顆粒具有不大于500nm的通過(guò)動(dòng)態(tài)激光散射(DLS)測(cè)得的平均顆粒尺寸。
18.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中由非局部密度泛函理論(DFT)計(jì)算出的表面多孔型顆粒的孔徑小于2nm。
19.根據(jù)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中結(jié)合到這些微顆粒表面上的納米顆粒形成一個(gè)單層。
20.通過(guò)以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法可得到的表面多孔型顆粒。
21.表面多孔型二氧化硅顆粒，這些表面多孔型二氧化硅顆粒具有球上球形貌，并且包括被二氧化硅納米顆粒所覆蓋的實(shí)質(zhì)上非多孔的二氧化硅微顆粒。
22.如權(quán)利要求21所述的表面多孔型二氧化硅顆粒，其中這些二氧化硅微顆粒具有在Ιμπ?至ΙΟμπ?范圍內(nèi)的顆粒尺寸并且這些二氧化娃納米顆粒具有不大于500nm的顆粒尺寸。
23.一種用于液相色譜的固定相，該固定相由如權(quán)利要求20至22中任一項(xiàng)所述的表面多孔型顆粒制 成。
【文檔編號(hào)】C01B33/18GK104010970SQ201280059128
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月1日
【發(fā)明者】H·里奇, A·阿罕默德, P·邁爾斯, 張海飛 申請(qǐng)人:賽默電子制造有限公司