專(zhuān)利名稱(chēng)：穩(wěn)定的手性氨基丁腈組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的手性氨基丁腈組合物。所述的組合物可用于制備農(nóng)用活性劑。
EP 262,393和研究文獻(xiàn)說(shuō)明書(shū)92306005所揭示的苯氧基丙酸亞氨氰(cyanimide)衍生物是有用的殺真菌劑，特別可用來(lái)防治稻瘟病。所述的亞氨氰衍生物含不對(duì)稱(chēng)或立體異構(gòu)碳原子，業(yè)已顯示，具有R-構(gòu)型的這些衍生物與相應(yīng)的外消旋混合物相比顯示出增加的殺真菌活性。相似的是，諸如美國(guó)專(zhuān)利4,798,619和5,334,576揭示的咪唑啉酮類(lèi)除草劑含不對(duì)稱(chēng)或立體異構(gòu)碳原子，它顯示在咪唑啉酮環(huán)里的二烷基取代的碳原子上有R-構(gòu)型的這些咪唑啉酮顯示比相應(yīng)外消旋混合物更大的除草活性。
一種普通的手性中間體化合物，(R)2-氨基-2，3-丁腈可用來(lái)制備上述農(nóng)業(yè)上活性的化合物。但是，所述的(R)氨基丁腈化合物是不穩(wěn)定的，存放時(shí)易外消旋化，因此使實(shí)際的制備過(guò)程難以進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于制備農(nóng)業(yè)上活性化合物的穩(wěn)定的(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的易得、貯存穩(wěn)定的來(lái)源。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的手性組合物，它包括高達(dá)約65重量％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈和基本無(wú)水的非極性溶劑。所述的組合物可在制備農(nóng)用活性劑，如有R-構(gòu)型的殺真菌的亞氨氰和除草的咪唑啉酮中作為中間體。
研究文獻(xiàn)說(shuō)明書(shū)92306005揭示了殺真菌的α-苯氧基丙酸亞氨氰衍生物，和從(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈中制得它們的方法。美國(guó)專(zhuān)利4,683,324揭示了除草的咪唑啉酮，和從(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈中制得它們的方法。所述的專(zhuān)利也揭示了(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的制備和分離。雖然所述的(R)氨基丁腈在制備諸如殺真菌劑和除草劑的農(nóng)用的活性劑中可用作關(guān)鍵的一般中間體，但它的半衰期在室溫下少于8小時(shí)，因此，在制造方法中很不實(shí)用。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)包括高達(dá)約65重量％，優(yōu)選的是5-65重量％，更優(yōu)選的是5-50重量％，特別優(yōu)選優(yōu)選的是15-40重量％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈(下面稱(chēng)為R-氨基腈)，和基本無(wú)水的非極性溶劑的組合物在室溫下或低于室溫(直到約25℃)、在較長(zhǎng)的時(shí)期里是穩(wěn)定的。在本發(fā)明組合物中也可使用較高的溫度或較高的濃度，但是較高溫度或較高濃度會(huì)加速外消旋化過(guò)程，而較低溫度或較低濃度會(huì)降低外消旋速率并增加貯存穩(wěn)定時(shí)間。
有利的是，本發(fā)明的組合物可用于實(shí)際的制造過(guò)程中，如制備有R構(gòu)型的殺真菌的α-苯氧基亞氨氰或除草劑咪唑啉酮的方法，它不會(huì)由于R-氨基腈起始物質(zhì)的外消旋或從R-氨基腈起始物質(zhì)失去HCN而快速分解。此外，本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性使R-氨基腈化合物能按照制造目的的需要進(jìn)行暫時(shí)貯存或運(yùn)輸。本發(fā)明穩(wěn)定的手性氨基腈組合物也涵蓋相應(yīng)的基本上對(duì)映純的(S)2-氨基-2，3-二甲基丁腈化合物作為其中的手性組分。
用于本發(fā)明組合物中的非極性溶劑是芳烴(如，甲苯、苯、二甲苯、萘之類(lèi)，優(yōu)選的是甲苯)，鹵代芳烴(如，氯苯、二氯苯之類(lèi))，烴(戊烷、己烷之類(lèi))，鹵代烴(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷之類(lèi))，酯(如乙酸乙酯、丙酸甲酯之類(lèi))，醚(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類(lèi))或任何常規(guī)的、優(yōu)選的水不溶混的有機(jī)非極性溶劑。
適合用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的非極性溶劑是芳烴，特別是甲苯。
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下列實(shí)施例供闡述本發(fā)明更特定的細(xì)節(jié)。本發(fā)明除了如權(quán)利要求書(shū)定義外不為這些實(shí)施例限制。
除非特別指出，所有的“份”均指“重量份”文中HPLC指高效液相色譜。
實(shí)施例1評(píng)估溶劑對(duì)10％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈溶液外消旋的作用A)制備(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈
振搖二氯甲烷、冰、(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈(2S，3S)酒石酸鹽(8.13克，31.0毫摩爾)和50％NaOH(5.3ml，8.0g，100毫摩爾NaOH)的混合物，振搖到觀察不到固體顆粒為止。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥和過(guò)濾。在20℃下真空蒸餾濾液以除去二氯甲烷，得到游離的(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的澄清液體，3.42克(98.3％得率)。
B)旋光評(píng)估在這些評(píng)估中，10％wt/wt新鮮制備的(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈在各種溶劑里的溶液放在恒溫浴里。在時(shí)間0和以后有規(guī)律的間隔時(shí)測(cè)定旋光([α]D)。所得的數(shù)據(jù)如表I和II所示。
表I評(píng)估非極性溶劑對(duì)(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈組合物的穩(wěn)定性的影響
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Δ1[α]D＝在時(shí)間0時(shí)的[α]D減去在時(shí)間T時(shí)的[α]D。
表II極性溶劑對(duì)(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈組合物的穩(wěn)定性影響的比較評(píng)估溶劑 時(shí)間(小時(shí)) [α]DΔ1[α]D溫度(℃)甲醇 0 -00.500 261 -00.173 272 -00.054 273 -00.015 0.485 26(±)2-丁醇0 -00.541 261 -00.425 262 -00.359 264.5 -00.230 0.311 2627 -00.000 26二甲亞砜 0 -00.239 261 -00.151 263 -00.059 0.180 2623 +00.003 26168 -00.003 26乙醇 0 -00.540 261 -00.298 262 -00.145 264 -00.064 0.476 266 -00.022 26Δ1[α]D＝在時(shí)間0時(shí)的[α]D減去在時(shí)間T時(shí)的[α]D。
從上表I和II可見(jiàn)，當(dāng)該手性化合物在非極性溶劑里的存在量為10％與其在10％極性溶劑溶液里相比時(shí)，外消旋化會(huì)減少101-100倍。
實(shí)施例2水對(duì)(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的甲苯溶液外消旋的作用的比較評(píng)估在該評(píng)估中，用甲苯代替二氯甲烷，按實(shí)施例1部分A所述的相似方法制備(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈。在萃取和分離時(shí)得到25.8％游離2-氨基-2，3-二甲基丁腈在甲苯里的溶液。萃取后馬上用HPLC分析測(cè)定水濕甲苯溶液的R異構(gòu)體％。濕溶液在25℃下放置24小時(shí)，再測(cè)量一次。濕溶液然后共沸干燥(45℃-50℃/60-65mmHg)，干燥后馬上用手性HPLC分析R異構(gòu)體％，在25℃下放置4天，再分析第二次。結(jié)果如表III所示。
表III水對(duì)(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈組合物穩(wěn)定性影響的比較評(píng)估溶劑 時(shí)間(天) R異構(gòu)體％ ΔR％1濕甲苯(比較) 0 85.2濕甲苯(比較) 1 80.3 -4.9干甲苯(本發(fā)明) 0 79.5干甲苯(本發(fā)明) 4 78.9 -0.61Δ％R＝時(shí)間0時(shí)的R％-時(shí)間T時(shí)的R％從表III中的數(shù)據(jù)可見(jiàn)，該手性化合物在基本上沒(méi)水的溶液里比在有水的溶液里明顯更穩(wěn)定。
實(shí)施例3評(píng)估溫度和濃度對(duì)(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈溶液外消旋的作用在這些評(píng)估中，按實(shí)施例2所述的相同方法制備試驗(yàn)溶液，試溶液在萃取后馬上共沸干燥。將50克這樣制備的試驗(yàn)溶液的樣品加入已設(shè)置了預(yù)定溫度并用氮?dú)鉀_洗的三頸圓底燒瓶中。在0、4、24和48小時(shí)時(shí)直接從燒瓶里取出試驗(yàn)溶液的樣品，用手性HPLC分析R異構(gòu)體％和(R，S)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的濃度重量％。所得的數(shù)據(jù)如表IV所示。
表IV評(píng)估濃度和溫度對(duì)(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈組合物穩(wěn)定性的影響濃度(wt％) 溫度(℃) 時(shí)間(小時(shí)) R異構(gòu)體％ ΔR％119.2 15 0 94.019.5 15 4 93.919.4 15 2493.919.2 15 4893.60.419.2 20 0 94.219.2 20 2494.019.2 20 4894.00.219.2 60 0 94.019.5 60 4 91.919.8 60 2481.620.2 60 4871.622.432.2 20 0 93.532.2 20 4893.1 0.438.6 20 93.437.2 2144 92.9 0.538.7 2336 91.738.6 35 0 93.439.0 35 2486.938.1 35 4884.1 9.338.3 20 0 90.538.3 20 2489.537.2 35 0 92.936.8 35 4 91.436.8 35 2488.439.2 35 4884.3 8.645.9 45 0 94.446.5 47 2 89.465.2 15 0 92.863.8 15 4 92.664.9 15 2490.863.4 15 4889.9 2.965.2 60 0 92.864.4 60 4 71.363.4 60 2451.466.0 60 4850.5 42.4ΔR％1＝時(shí)間0時(shí)的R％-48小時(shí)時(shí)的R％。
從上表IV可見(jiàn)，高濃度加上高溫會(huì)降低手性溶液的穩(wěn)定性，但是，中等溫度下高達(dá)65％濃度的溶液是穩(wěn)定的。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的組合物，它包括高達(dá)65重量％(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈和基本上無(wú)水的非極性溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量為5-65重量％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量為5-50重量％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中溶劑選自芳烴、鹵代芳烴、烴類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、醚和酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中溶劑是芳烴。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中溶劑是甲苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量為5-65重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中(R)2-氨基-2，3-二甲基丁腈的存在量為15-40重量％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的光學(xué)活性組合物,它包括高達(dá)約65重量%(R)2－氨基－2,3－二甲基丁腈和基本上無(wú)水的非極性溶劑。所述的組合物可用于制備農(nóng)用活性劑。
文檔編號(hào)C07C255/24GK1272313SQ00108178
公開(kāi)日2000年11月8日 申請(qǐng)日期2000年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月3日
發(fā)明者W·H·加斯特羅克, P·J·韋普羅, K·A·M·克雷默, T·W·德拉布 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司