專利名稱：(1－三氟甲基)烯基硼酸的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氟硼酸試劑的制備及應(yīng)用，即(1-三氟甲基)烯基硼酸的制備和應(yīng)用。
由于三氟甲基有很高的電負(fù)性、穩(wěn)定性和親脂性，因此三氟甲基的引入，在醫(yī)藥、農(nóng)藥及生物活性分子中都有特殊的應(yīng)用。文獻(xiàn)J．Am．Chem．Soc．73，1042，1951公開了2-溴三氟丙烯的合成，由于制備方便，被用來作為重要的含氟合成砌塊。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所發(fā)表的文獻(xiàn)J．Org．Chem．56，7336-7340，1991和J．Org．Chem．56，7336-7340，1991分別報(bào)導(dǎo)了(1-三氟甲基)烯基鋅試劑和(1-三氟甲基)烯基錫試劑的制備和應(yīng)用。具體反應(yīng)式如下 這兩種金屬試劑在無水無氧的條件下都是相當(dāng)穩(wěn)定的，并且可用來合成多種重要藥物中間體。但是，這兩種金屬試劑由于對(duì)空氣和水都較為敏感，因此對(duì)反應(yīng)條件和反應(yīng)設(shè)備的要求相對(duì)較高，考慮到硼酸類似物同樣擁有以上兩種金屬試劑的反應(yīng)特性，而且在有水有氧的條件下相當(dāng)穩(wěn)定，所以我們尋求(1-三氟甲基)烯基硼酸試劑的合成方法，以期這一合成砌塊更便于進(jìn)一步應(yīng)用，并最終能找到一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的途徑。
本發(fā)明的目的就是提供一種(1-三氟甲基)烯基硼酸，其分子通式為 其中R1=CnH2n，n=1-4；本發(fā)明另一目的就是提供一種合成(1-三氟甲基)烯基硼酸的方法，系由相應(yīng)1-三氟甲基-1-鹵代烯烴出發(fā)，與金屬鎂及硼酸三烷基酯在醚類溶劑中作用，一鍋煮法得到相應(yīng)的(1-三氟甲基)烯基硼酸二烷基酯，再經(jīng)酸水解制得相應(yīng)的(1-三氟甲基)烯基硼酸。其中R1=CnH2n，n=1-4；R2=烷基、苯基；X=Cl、Br、I。反應(yīng)式如下 本發(fā)明具體的反應(yīng)步驟為在醚類有機(jī)溶劑中，在0℃-室溫的條件下，1-三氟甲基-1-鹵代烯烴與金屬鎂和硼酸三烷基酯反應(yīng)得到相應(yīng)的(1-三氟甲基)烯基硼酸二烷基酯，再經(jīng)酸水解制得相應(yīng)的(1-三氟甲基)烯基硼酸。其中反應(yīng)時(shí)間是1-10小時(shí)；1-三氟甲基-1-鹵代烯烴∶金屬鎂∶硼酸三烷基酯的摩爾比為1∶1-2∶1-2，推薦為1∶1．5∶1．5；醚類有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等，酸為HCl、H2SO4、HNO3。
本發(fā)明還提供了此類化合物的用途，即(1-三氟甲基)烯基硼酸與鹵代芳環(huán)或鹵代芳雜環(huán)在零價(jià)鈀催化下進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列(1-三氟甲基)乙烯基芳雜環(huán)化合物，反應(yīng)式如下 其中零價(jià)鈀催化劑為Pd(PPh3)4、其用量為2％-10％ mmol；堿為碳酸鈉或碳酸鉀，有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯；反應(yīng)時(shí)間為回流6-24小時(shí)。其中X=Cl、Br、I；R3=芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基；芳基或取代芳基為 雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基為其中R4、R5、R6=H、Cl、NO2、CN、F、CF3、COOR9、R9、OR9；R7、R8=OH、NH2、H、COOR9、R9、OR9；R9=C1-4的烷基。 本發(fā)明所提供的三氟甲基硼試劑-(1-三氟甲基)烯基硼酸與現(xiàn)有的技術(shù)相比具有在有水有氧的條件下穩(wěn)定的特性，其制備方法不僅反應(yīng)簡便，原料易得，操作方便，是一種適宜于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1將10mmol 2-溴三氟丙烯，15mmol金屬鎂，15mmol硼酸三正丁酯溶于20ml四氫呋喃，在室溫下反應(yīng)6小時(shí)，氟譜核磁顯示含氟原料幾乎定量轉(zhuǎn)化。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑四氫呋喃，剩余物加入10ml 2N稀鹽酸并攪拌半小時(shí)，用乙醚3×20ml萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得(1-三氟甲基)乙烯基硼酸二正丁酯，加鹽酸水解得(1-三氟甲基)乙烯基硼酸，數(shù)據(jù)如下IR(KBr pellet)3000，1750，1600，1346，1160，1120cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1．00(t，J=8．0Hz，CH3-)，1．29(s，C-H)ppm。19F NMR(60MHz，CDCl3)δ-21．8(s)ppm。
實(shí)施例2反應(yīng)步驟同實(shí)施例1
實(shí)施例3將10mmol芳基鹵，12mmol(1-三氟甲基)乙烯基硼酸二烷基酯，0．02mmol Pd(PPh3)4，1ml 1M Na2CO3，10ml甲苯置于氮?dú)鈿夥障?，回?-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加水10ml，用乙醚3×10ml萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后經(jīng)蒸餾、重結(jié)晶或柱層析得純品，化合物見下表。
實(shí)施例4將10mmol 2-氨基-3-甲氧基-5-溴，12mmol(1-三氟甲基)乙烯基硼酸二烷基酯，0．02mmol Pd(PPh3)4，1ml 1M Na2CO3，10ml甲苯置于氮?dú)鈿夥障拢亓?-24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加水10ml，用乙醚3×10ml萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后經(jīng)柱層析或重結(jié)晶得純品，化合物見下表。 化合物1IR1580，1500，1380cm-1；19F NMR δ-11．0ppm(s，CF3)；1H NMRδ 7．45(m．5H)，5．96(s，1H)，5．77(s，1H)；MS，m／e172(M+)；元素分析C9H7F3
計(jì)算值C62．79，H4．01；實(shí)測(cè)值C62．37，H4．25。
化合物2IR1575，1475，1423，1322，1303cm-1；19F NMRδ-11．0ppm(s，3F)，-13．0ppm(s，3F)；1H NMRδ7．73(s，1H)，7．58(m，3H)，6．06(s，1H)，5．84(s，1H)；MS，m／e240(M+)；元素分析C9H7F3計(jì)算值C50．00，H2．50；實(shí)測(cè)值C50．19，H2．46。
化合物3IR1614，1438，1407，1353，1318cm-1；19F NMRδ-11．5ppm(s，CF3)；1H NMRδ8．06(d，J=8．2Hz，2H)，7．54(d，J=8．2Hz，2H)，6．05(s，1H)，5．87(s，1H)，3．94(s，3H)；MS，m／e230(M+)；C11H9F3O2計(jì)算值C57．39，H3．91；實(shí)測(cè)值C57．57，H3．86。
化合物4IR1606，1568，1533，1475，1411，1386cm-1；19F NMRδ-11．5ppm(s，CF3)；1H NMRδ8．03(d，J=8．8Hz，1H)，7．57(dd，J1=8．8Hz，J2=2．3Hz 1H)，7．42(d，J=2．3Hz，1H)，6．15(s，1H)，5．67(s，1H)；MS，m／e251(M+)；元素分析C9H5F3ClNO2計(jì)算值C，43．03％，H，1．99％，N，5．38％；實(shí)測(cè)值C，43．04％，H，1．98％，N，5．60％。
化合物5IR1624，1533，1502，1451，1351cm-1；19F NMRδ-11．0ppm(s，CF3)；1H NMRδ8．08(d，J=1．7Hz，1H)，7．60(d，J=8．0Hz，1H)，7．39(d，J=8．0Hz，1H)；MSm／e，231(M+)；元素分析C10H8F3NO2計(jì)算值C51．95，H3．46，N6．06；實(shí)測(cè)值C51．82，H3．35，N6．15。
化合物6IR1610，1580，1510，1338cm-1；19F NMRδ-10．0ppm(s，CF3)；1H NMRδ 7．87(m，3H)，7．50(m，4H)，6．35(s，1H)，5．68(s，1H)；MS，m／e222(M+)；元素分析C13H9F3計(jì)算值C70．27，H4．05；實(shí)測(cè)值C70．35，H4．12。
化合物7IR3497，3297，3148，1639，1560，1516，1448，1427，1400，1359cm-119F NMRδ-13．0ppm(s，CF3)；1H NMRδ7．69(s，1H)，6．42(s，1H)，5．91(s，1H)，3．23(s，3H)；MS(m／z)219(M+)；元素分析C8H8F3N3O2計(jì)算值C43．84，H3．65，N19．18；實(shí)測(cè)值C43．95，H3．52，N19．27。
權(quán)利要求
1.一種(1-三氟甲基)烯基硼酸，其特征在于分子通式為 其中R1=CnH2n，n=1-4。
2.一種合成(1-三氟甲基)烯基硼酸的方法，其特征在于在0℃-室溫的條件下，在醚類有機(jī)溶劑中，1-三氟甲基-1-鹵代烯烴與金屬鎂和硼酸三烷基酯反應(yīng)得到相應(yīng)的(1-三氟甲基)烯基硼酸二烷基酯，再經(jīng)酸水解制得相應(yīng)的(1-三氟甲基)烯基硼酸；反應(yīng)式如下 其中R1=CnH2n，n=1-4；R2=烷基、苯基；X=Cl、Br、I；反應(yīng)時(shí)間是1-10小時(shí)；酸為HCl、H2SO4、HNO3；1-三氟甲基-1-鹵代烯烴∶金屬鎂∶硼酸三烷基酯的摩爾比為1∶1-2∶1-2，
3.如權(quán)利要求1或2所述的合成(1-三氟甲基)烯基硼酸的方法，其特征在于醚類有機(jī)溶劑包括四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。
4.如權(quán)利要求1或2所述的合成(1-三氟甲基)烯基硼酸的方法，其特征在于1-三氟甲基-1-鹵代烯烴∶金屬鎂∶硼酸三烷基酯的摩爾比為1∶1．5∶1．5；
5.一種(1-三氟甲基)烯基硼酸的用途，其特征在于(1-三氟甲基)烯基硼酸與鹵代芳環(huán)或鹵代芳雜環(huán)在零價(jià)鈀催化下進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列(1-三氟甲基)乙烯基芳雜環(huán)化合物，反應(yīng)式如下 其中X=Cl、Br、I；R3=芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基；零價(jià)鈀催化劑為Pd(PPh3)4、其用量為2％-10％ mmol；堿為碳酸鈉或碳酸鉀，有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯；反應(yīng)時(shí)間為回流6-24小時(shí)。
6.如權(quán)利要求5所述的(1-三氟甲基)烯基硼酸的用途，其特征在于芳基或取代芳基為 雜環(huán)芳基或取代雜環(huán)芳基為 其中R4、R5、R6=H、Cl、NO2、CN、F、CF3、COOR9、R9、OR9；R7、R8=OH、NH2、H、COOR9、R9、OR9；R9=C1-4的烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1－三氟甲基)烯基硼酸制備及應(yīng)用。系在0℃至室溫由1－三氟甲基－1－鹵代烯烴、鎂屑和硼酸三烷基酯在醚類有機(jī)溶劑中,反應(yīng)1—10小時(shí)后制得相應(yīng)的(1－三氟甲基)烯基硼酸二烷基酯,經(jīng)酸水解后制得。該方法不僅簡單,原料易得,而且是適于工業(yè)化生產(chǎn)。該三氟甲基硼試劑可與芳環(huán)或芳雜環(huán)上的鹵原子在零價(jià)鈀催化下發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng),生成相應(yīng)的含(1－三氟甲基)烯基的有機(jī)化合物。
文檔編號(hào)C07F5/00GK1293197SQ0012576
公開日2001年5月2日 申請(qǐng)日期2000年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月25日
發(fā)明者姜標(biāo), 王全伏 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 中國科學(xué)院有機(jī)合成工程研究中心