專利名稱：作為神經(jīng)激肽－1受體拮抗劑的聯(lián)苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下通式的化合物 其中，R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、-N(R6)2或三氟甲基；R1為氫、低級(jí)烷氧基或鹵素；R和R1可一起為-CH＝CH-CH＝CH-；R2為鹵素、低級(jí)烷基或三氟甲基；R3為氫或低級(jí)烷基；R4為氫或環(huán)狀叔胺，任選被低級(jí)烷基取代；R5為氫、硝基、氨基或-N(R6)2；R6為氫或低級(jí)烷基；X為-C(O)N(R6)-、-(CH2)nO-、-(CH2)nN(R6)-、-N(R6)C(O)-或-N(R6)(CH2)n-；且n為1-2；還涉及所述化合物的可藥用酸加成鹽。
式I的化合物和其鹽的特征是具有有價(jià)值的治療性質(zhì)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物為神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。P物質(zhì)為天然的十一肽，屬于肽的速激肽家族，而后者這樣命名的原因在于，它們能夠促進(jìn)對(duì)血管外平滑肌組織的收縮作用。
P物質(zhì)的受體是G蛋白偶聯(lián)受體的超家族中的一員。
P物質(zhì)(NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛分布于哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)(特別是大腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(特別是十二指腸和空腸)中，它們參與調(diào)節(jié)大量的不同生物學(xué)過程。
哺乳動(dòng)物速激肽P物質(zhì)的中樞與外周作用與大量炎性疾病有關(guān)，包括偏頭痛、類風(fēng)濕病性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸疾病，并介導(dǎo)嘔吐反射和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(科學(xué)(Science)，1998，281，1640-1645)。
在“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中綜述性地描述了速激肽受體拮抗劑對(duì)以下病癥有用的證據(jù)疼痛、頭痛(特別是偏頭痛)、早老性癡呆、多發(fā)性硬化癥、嗎啡戒除減毒、心血管變化、水腫(例如由熱損傷引起的水腫)、慢性炎性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘/支氣管過度反應(yīng)性(bronchialhyperreactivity)和其它呼吸疾病包括變應(yīng)性鼻炎、腸道炎性疾病包括潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎、眼損傷和眼炎性疾病。
進(jìn)而，已對(duì)神經(jīng)激肽1受體拮抗劑進(jìn)行了研究，用于治療大量的與速激肽，特別是P物質(zhì)的過量或失衡相關(guān)的生理學(xué)疾病。與P物質(zhì)有關(guān)的疾病的實(shí)例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、抑郁癥和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還用于治療運(yùn)動(dòng)性疾病及誘導(dǎo)性嘔吐。
此外，在文獻(xiàn)The New England Journal of Medicine，第340卷，No.3 190-195，1999中，還描述了通過選擇性神經(jīng)激肽1受體拮抗劑來緩減順鉑引起的嘔吐。
進(jìn)而，US 5,972,938描述了一種治療精神免疫學(xué)(psychoimmunologic)或心身障礙的方法，包括施用速激肽受體，如NK-1受體拮抗劑。
本發(fā)明的目的是提供式I的化合物和其可藥用鹽，上述化合物的制備方法，包含所述化合物的藥物和其生產(chǎn)方法以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病特別是前面提及的疾病和病癥中的用途，或者上述化合物在生產(chǎn)相應(yīng)藥物中的用途。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥為那些包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的疾病，例如，通過施用NK-1受體拮抗劑用于治療或預(yù)防某些抑郁性疾病或嘔吐。重癥抑郁發(fā)作被定義為至少兩個(gè)星期的發(fā)作期，在此期間，大多數(shù)日子和幾乎每一天有抑郁的心情或完全失去興趣或快樂，或者失去幾乎所有的活力。
不論下述術(shù)語單獨(dú)使用或組合使用，其在本發(fā)明中均具有下述定義。
本文中，術(shù)語“低級(jí)烷基”是指包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指這樣一種基團(tuán)，其中，烷基殘基具有前文給出的定義，且該基團(tuán)經(jīng)一個(gè)氧原子連接。
術(shù)語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含3-6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)狀叔胺”是指例如吡咯-1-基、咪唑-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。優(yōu)選哌嗪基團(tuán)。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，這些酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
優(yōu)選的實(shí)例為基團(tuán)X為-C(O)N(R6)-，其中R6為甲基的那些化合物，例如下述化合物2′-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2′-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2′-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，X為-N(R6)-CO-，其中，R6為甲基。這種化合物的實(shí)例為
2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2′-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，N-(4-氨基-2′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2′-甲基-4-甲基氨基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2，-甲基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，和N-(2′-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
本發(fā)明式I的化合物和其可藥用鹽可由現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備，例如通過下述方法來制備，該方法包括a)使式II的化合物與式III的化合物 反應(yīng)得到式I-1的化合物 其中，R1-R6、R和n具有上文給出的意義，或者(b)使式IV的化合物與式V的化合物 反應(yīng)得到式I-2的化合物 其中，R1-R6、R和n具有上文給出的意義，或者(c)將式I-2的化合物 還原得到式I-4的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者(d)使式VI的化合物與式VII的化合物 反應(yīng)得到式I-2的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者(e)使式VIII的化合物與式VII的化合物 反應(yīng)得到式I-5的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者(f)將式I-1的化合物 還原得到式I-3的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者(g)使式XII的化合物與式XIII的化合物 反應(yīng)得到式I-5的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者(h)將式I-41的化合物 進(jìn)行甲基化得到式I-42的化合物 其中，取代基在前文中給出，或者(i)使式II的化合物與式XIII的化合物 反應(yīng)得到式I-1的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者(j)在上述定義范圍內(nèi)對(duì)一種或多種取代基R1-R6或R進(jìn)行修飾，和如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。
按照前述的方法(a)，向式II的化合物如2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯基-2-胺和DIPEA(N-乙基二異丙基胺)的冷卻溶液中加入一種式III化合物如2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的二氯甲烷溶液，將混合物在35-40℃下攪拌。在純化后，以良好收率獲得式I-1的目的化合物。
方法(b)描述了式IV的化合物與式V的化合物反應(yīng)以獲得式I-2的化合物。該反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行，例如在一種溶劑如甲苯中，在三乙胺存在下進(jìn)行。將混合物回流約1小時(shí)。
按照方法(c)，式I-2的化合物被還原成式I-4的化合物。該反應(yīng)采用一種還原劑，如LiAlH4或BH3·THF，以常規(guī)方式進(jìn)行。
方法(d)描述了使式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng)以獲得式I-2的化合物。該反應(yīng)通過用KHMDS(六甲基二硅氮化鉀(potassiumhexamethyldisilazide))對(duì)式VI的化合物進(jìn)行脫質(zhì)子化、再加入式VII的化合物來進(jìn)行。適宜的溶劑為四氫呋喃。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
按照方法(e)，制備式I-5的化合物。該反應(yīng)通過用NaH使式VIII的化合物脫質(zhì)子化、隨后加入式VII的化合物來進(jìn)行。該反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行。
用于制備式I化合物的另一種方式如方法(f)所述。以常規(guī)方式，將式I-1的化合物還原成式I-3的化合物，例如采用LiAlH4或BH3·THF來進(jìn)行。
按照方法(g)，式XII的化合物與式XIII的化合物反應(yīng)獲得式I-5的化合物。該反應(yīng)以常規(guī)方式采用NaH在溶劑如DMF存在下進(jìn)行。
反應(yīng)(h)描述了用福爾馬林和NaBH4使式I-41的化合物甲基化而形成式I-42的化合物。
方法(i)描述了用于制備式I-1化合物的方法，其中，式XIII的化合物用CDI進(jìn)行活化，隨后加入式II的化合物而獲得式I-1的化合物。
鹽的形成按照現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法于室溫下進(jìn)行，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。不僅可考慮無機(jī)酸形成的鹽，也可考慮有機(jī)酸形成的鹽。這種鹽的實(shí)例為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
下述反應(yīng)方案1-5更詳細(xì)地描述了制備式I化合物的方法。式II、III、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV的原料物質(zhì)均是己知的化合物，可按照本領(lǐng)域已知的方法制備。
在反應(yīng)方案中，采用下述簡寫EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽HOBT1-羥基苯并-三唑DMF 二甲基甲酰胺CDI 1，1’-羰基二咪唑四氫呋喃TMEDA N，N，N’，N’-四甲基乙二胺KHMDS 六甲基二硅氮化鉀NaBH4氫硼化鈉NaCNBH4氰基硼氫鈉TFA 三氟乙酸DIEAN，N-二異丙基乙基胺反應(yīng)方案1 取代基的定義在上文中給出。反應(yīng)方案2 取代基的定義在上文中給出。反應(yīng)方案3 取代基的定義在上文中給出。反應(yīng)方案4 取代基的定義在上文中給出。反應(yīng)方案5 取代基的定義在上文中給出。反應(yīng)方案6 取代基的定義在上文中給出。反應(yīng)方案7 取代基的定義在上文中給出。
如前面所提及的，式I的化合物和其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物為神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質(zhì))受體的拮抗劑。
按照以下給出的實(shí)驗(yàn)對(duì)這些化合物進(jìn)行研究。
實(shí)驗(yàn)化合物與NK1受體的親合性在用人NK1受體(采用Semliki病毒表達(dá)系統(tǒng))感染的并用[3H]P物質(zhì)(最終濃度0.6nM)放射性標(biāo)記的CHO細(xì)胞中的人NK1受體上進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)在HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行，所述緩沖液包含BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)由250μl的膜懸浮液(1.25×105細(xì)胞/實(shí)驗(yàn)管)、0.125μl的置換劑的緩沖液和125μl的[3H]P物質(zhì)組成。置換曲線用至少七個(gè)濃度的化合物測(cè)定。實(shí)驗(yàn)管在室溫下孵育60分鐘，此后，在真空下將管的內(nèi)容物迅速通過GF/C濾器過濾，所述濾器已用PEI(0.3％)預(yù)浸漬60分鐘，之后用2×2ml HEPES緩沖液(50mM，pH 7.4)洗滌。殘留于濾器上的放射性通過閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量。所有的實(shí)驗(yàn)均在至少2個(gè)分開的實(shí)驗(yàn)中重復(fù)三次。
對(duì)于優(yōu)選的化合物來說，NK-1受體的親合力(以pKi給出)為8.00-9.00。這種化合物的實(shí)例為
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可口服給藥，如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液。但是，也可通過直腸給藥，例如以栓劑形式，或者非腸胃給藥，如以注射溶液形式。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑一起進(jìn)行加工以生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。對(duì)于例如片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊來說，這種賦形劑可采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。
適用于軟明膠膠囊的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適用于生產(chǎn)溶液和糖漿的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適用于注射溶液的賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用于栓劑的賦形劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可包含其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，在每一種具體的情況下，應(yīng)適合個(gè)體的需要。通常，每人每日的口服劑量為約10-1000mg通式I的化合物是適合的，當(dāng)然必要時(shí)也可超過上述上限。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但它們并非對(duì)本發(fā)明的限制。所有的溫度均為攝氏溫度。
實(shí)施例1聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二-三氟甲基-芐基酰胺向0.79g(4mmol)聯(lián)苯基-2-甲酸在30ml二氯甲烷里的溶液中加入1.12ml(8mmol)三乙胺，0.60g(4mmol)1-羥基-苯并三唑和0.76g(4mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1.167g(4mmol)3，5-二-三氟甲基-芐基胺。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用20ml二氯甲烷稀釋，用50ml 0.5N鹽酸和50ml水洗滌。水層用50ml二氯甲烷反萃。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，二氯甲烷/甲醇40∶1)，得到0.93g(73％)聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二-三氟甲基-芐基酰胺，為一種無色固體，m.p.86-87℃。b)聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.63g(1.50mmol)聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二-三氟甲基-芐基酰胺在10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.08g(1.98mmol)氫化鈉(60％，礦物油分散液)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在0℃下加入0.15ml(2.4mmol)甲基碘后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在50ml水、50ml鹽水和50ml二氯甲烷間進(jìn)行分配。進(jìn)行相分離，水層用50ml二氯甲烷洗滌兩次。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，乙酸乙酯/二氯甲烷15∶1)，得到0.50g(76％)聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色固體，m.p.97-88℃。
實(shí)施例2聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二氯-芐基)-甲基-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由聯(lián)苯基-2-甲酸和3，5-二氯芐基胺獲得聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二氯-芐基酰胺，為一種無色固體，m.p.152-153℃，將其按照實(shí)施例1b)所述進(jìn)行甲基化處理，得到聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二氯-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色固體，m.p126-128℃。
實(shí)施例3聯(lián)苯基-2-甲酸甲基-(3-甲基-5-三氟甲基-芐基)-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由聯(lián)苯基-2-甲酸和3-甲基-5-三氟甲基-芐基胺獲得聯(lián)苯基-2-甲酸3-甲基-5-三氟甲基-芐基酰胺，為一種無色固體，m.p.126.7-127.1℃，將其按照實(shí)施例1b)所述進(jìn)行甲基化處理，得到聯(lián)苯基-2-甲酸甲基-(3-甲基-5-三氟甲基-芐基)-酰胺，為一種無色油，MS(EI)383(M+)。
實(shí)施例42’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二-三氟甲基-芐基酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由2’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸和3，5-二-三氟甲基-芐基胺獲得2’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二-三氟甲基-芐基酰胺，為一種無色固體，MS(EI)502(M+)。
實(shí)施例52’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二氯-芐基酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由2’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸和3，5-二氯芐基胺獲得2’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸3，5-二氯-芐基酰胺，為一種無色固體，m.p.122.5-123.2℃。
實(shí)施例62’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由2’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸和(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-胺獲得2’-溴-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色固體，MS(EI)514(M-H+)。
實(shí)施例7N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-2-萘-1-基-苯甲酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由2-萘-1-基-苯甲酸和(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-胺獲得N-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-N-甲基-2-萘-1-基-苯甲酰胺，為一種無色固體，MS(EI)514(M-H+)。
實(shí)施例82’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由2’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-甲酸和(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-胺獲得2’-甲氧基二-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色油，MS(ISP)468.2(M+H)+。
實(shí)施例92’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由3’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-甲酸和(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-胺獲得3’-甲氧基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色油，MS(ISP)468.1(M+H)+。
實(shí)施例102’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式，由2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸和(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-胺獲得2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色油，MS(EI)450(M-H)+。
實(shí)施例112-(3，5-二-三氟甲基-芐氧基甲基)-聯(lián)苯基向1.53g(6.26mmol)(3，5-二-三氟甲基-苯基)-甲醇在15mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.30g(7.52mmol)氫化鈉(60％礦物油分散液)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在0℃下加入于5ml N，N-二甲基甲酰胺中的1.27g(6.26mmol)2-氯甲基-聯(lián)苯基后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物在50ml水、50ml鹽水和50ml二氯甲烷間進(jìn)行分配。進(jìn)行相分離，水層用50ml二氯甲烷洗滌兩次。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯40∶1)，得到1.25g(47％)2-(3，5-二-三氟甲基-芐氧基甲基)-聯(lián)苯基，為一種無色油，MS(EI)410(M+)。
實(shí)施例12(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺向0.55g(2.3mmol)3，5-二-三氟甲基苯甲醛在15ml甲醇中的溶液中加入0.50g(2.34mmol)(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-甲基胺，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在加入0.13g(3.45mmol)NaBH4后，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后倒入冰/水中。水相用60ml二氯甲烷萃取三次。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，二氯甲烷)，得到0.82g(81％)(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺，為一種無色油，MS(ISP)440.3(M+H)+。
實(shí)施例13(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基甲基)-甲基-胺向0.40g(0.91mmol)(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基甲基)-胺在5ml乙腈和0.35ml(4.55mmol)福爾馬林(36％水溶液)里的溶液中分多次加入0.091g(1.46mmol)氰基硼氫鈉。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后倒入水中。水相用60ml二氯甲烷萃取三次。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，二氯甲烷)，得到0.33g(80％)(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基甲基)-甲基-胺，為一種無色油，MS(ISP)454.4(M+H)+。
實(shí)施例14N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-乙酰胺在0℃下，一次性地向272mg(1.0mmol)3，5-二(三氟甲基)苯基乙酸在1ml四氫呋喃的溶液中在加入162mg(1.0mmol)1，1’-羰基二咪唑。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入147mg(0.8mmol)聯(lián)苯-2-基-甲基-胺。再在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到160mg(46％)N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-乙酰胺，為白色結(jié)晶，MS(ISP)438.2(M+H)+。
實(shí)施例15(R，S)-N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺a)N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酰胺以與實(shí)施例14所述類似的方式，由2-氨基聯(lián)苯基和3，5-二(三氟甲基)苯基乙酸獲得N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，為白色結(jié)晶，MS(ISP)424.2(M+H)+。b)(R，S)-N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺在0℃下，在氬氣氛下，向288mg(0.68mmol)N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在0.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入204mg(1.02mmol)六甲基二硅氮化鉀。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在該溫度下，加入160mg(1.07mmol)甲基碘。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入乙酸乙酯，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到200mg(65％)的N-聯(lián)苯-2-基-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-丙酰胺，為白色結(jié)晶，MS(ISP)452.2(M+H)+。
實(shí)施例162-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺a)2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基胺將1.0g(4.6mmol)2-溴-5-硝基苯胺，20ml苯，10ml 2N碳酸鈉溶液，159mg(0.14mmol)四(三苯膦)鈀(0)和725mg(5.07mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣氛和60℃下加熱20小時(shí)。在冷卻至室溫后，分離出水相，用甲苯洗滌兩次。將合并后的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，二氯甲烷/己烷2∶1)得到950mg(91％)的2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基胺，為一種淺黃色油，MS(EI)228(M+)。b)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺將925mg(4.05mmol)2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基胺和1.03ml(6.08mmol)N-乙基二異丙基胺在9ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，滴加入1.42g(4.46mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在1ml二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下保持2小時(shí)。在加入二氯甲烷后，有機(jī)層用1N氫氧化鈉溶液和1N鹽酸溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)，得到1.84g(89％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，為黃色結(jié)晶，MS(ISP)511.3(M+H)+。
實(shí)施例172-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺在氬氣氛下，在0℃下，向1.75g(3.43mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺在11ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴加4.1ml(4.1mmol)的1M六甲基二硅氮化鉀的四氫呋喃溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃。在此溫度下，再加入0.32ml(5.14mmol)甲基碘。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入乙酸乙酯，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到1.0g(56％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，為黃色結(jié)晶，MS(EI)524(M+)。
實(shí)施例18N-(4-氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基異丁酰胺向950mg(1.81mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2’-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺在12ml四氫呋喃和3ml水中的溶液中加入608mg(10.87mmol)的鐵粉和3滴三氟乙酸。在85℃下加熱3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶4)，得到890mg(99％)N-(4-氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，為淺黃色結(jié)晶，MS(ISP)495.2(M+H)+。
實(shí)施例192-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-二甲基氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺向300mg(0.61mmol)N-(4-氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在3ml丙酮的溶液中加入420mg(3.03mmol)碳酸鉀和0.057ml(0.91mmol)甲基碘。在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶4)，得到96mg(30％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-二甲基氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺，為淺黃色油，MS(ISP)532.2(M+H)+。
實(shí)施例202-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2’-甲基-4-甲基氨基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺在純化2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(4-二甲基氨基-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺過程中，分離出標(biāo)題化合物，為一種黃色油，MS(ISP)509.1(M+H)+，(44mg，14％)。
實(shí)施例212-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺將53mg(0.25mmol)(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-甲基-胺和0.064ml(0.375mmol)N-乙基二異丙基胺在4ml二氯甲烷中的溶液于冰浴上冷卻，滴加入88mg(0.275mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在1ml二氯甲烷中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯，有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液、1N鹽酸溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到107mg(87％)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺，為一種橙色結(jié)晶，MS(ISP)496.1(M+H)+。
實(shí)施例222-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺以與實(shí)施例21所述類似的方式，由(2’-甲基-聯(lián)苯-2-基)-甲基-胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯獲得2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2’-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-異丁酰胺，為白色結(jié)晶，MS(ISP)480.2(M+H)+。
實(shí)施例232-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-氯-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺以與實(shí)施例21所述類似的方式，由(2’-氯-聯(lián)苯-2-基)-甲基-胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰氯獲得2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-氯-聯(lián)苯-2-基)-N-甲基-異丁酰胺，為白色結(jié)晶，MS(ISP)502.2(M+H)+。
實(shí)施例24N-(2’-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺以與實(shí)施例16所述類似的方式，由2，2’-二氨基聯(lián)苯基和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯獲得N-(2’-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺，為白色結(jié)晶，MS(ISP)467.2(M+H)+。
實(shí)施例25N-(2’-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在氫氣氛下，在0℃下，向151mg(0.32mmol)N-(2’-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-異丁酰胺在1ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入130mg(0.65mmol)六甲基二硅氮化鉀。繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)，再將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在此溫度下，加入115mg(0.81mmol)甲基碘。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入乙酸乙酯，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(SiO2，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)，得到56mg(36％)N-(2’-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，為一種無色油，MS(ISP)481.1(M+H)+。
實(shí)施例262-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-(2’-二甲基氨基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺在N-(2’-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺的純化過程中，分離出標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶，MS(ISP)495.2(M+H)+，(14mg，9％)。
實(shí)施例272’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)2-氯-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺在0℃下，向1.00g(5.73mmol)的2-氯-4-氟苯甲酸中加入4.16ml(57.3mmol)的亞硫酰氯和3滴DMF。在回流下加熱混合物過夜，過量的亞硫酰氯通過蒸餾除去。將油狀的褐色殘余物溶解于5ml二氯甲烷中。將溶液在0℃下用甲基胺處理，直至不再觀察到放熱反應(yīng)。將形成的懸浮液用20ml二氯甲烷/水稀釋。進(jìn)行分層，水層用3份10ml的二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)，得到1.07g(99.6％)2-氯-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺，為一種淡黃色固體，MS(EI)187(M+)。b)2-氯-N-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺在密封的玻璃管中，將316mg(1.68mmol)2-氯-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺和0.94ml(8.4mmol)1-甲基哌嗪的混合物在140℃下加熱7小時(shí)。在冷卻至室溫后，通過在50℃/0.5毫巴下進(jìn)行蒸餾除去過量的1-甲基哌嗪。將殘余物在25ml二氯甲烷/2N氫氧化鈉溶液間進(jìn)行分配。進(jìn)行分層，水層用3份5ml的二氯甲烷萃取。將合并后的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到236mg(52％)2-氯-N-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺，為淡黃色固體，MS(EI)267(M+)。c)2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸甲基酰胺在-78℃下，向125mg(0.467mmol)2-氯-N-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺和0.22ml(1.5mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺在2ml THF中的溶液中滴加入鄰甲苯基鋰，所述鄰甲苯基鋰是通過在-78℃下將2.5ml(3.8mmol)的1.5M叔丁基鋰的戊烷溶液加至0.23ml(1.9mmol)2-溴甲苯在2ml乙醚中的溶液中制得的。將反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)升溫至-25℃。在用1ml水于-25℃下使反應(yīng)停止后，將混合物升溫至室溫，再用10ml乙酸乙酯稀釋，用10ml 1N氫氧化鈉溶液洗滌。進(jìn)行分層，水層用2份10ml的乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到55mg(36％)2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸甲基酰胺，為一種無色油，MS(EI)324(M+)。d)2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在0℃下，向50mg(0.15mmol)2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸甲基酰胺在2ml THF中的溶液中加入0.2ml的1M(0.2mmol)六甲基二硅氮化鉀的THF溶液。20分鐘后，向形成的懸浮液中滴加入0.028ml(0.15mmol)3，5-二(三氟甲基)芐基溴。在1.5小時(shí)后，用水使反應(yīng)停止。將混合物用5ml 2N氫氧化鈉溶液稀釋，用3份5ml的乙酸乙酯萃取。將合并后的有機(jī)提取物干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。進(jìn)行色譜處理(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到25mg(29％)2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，MS(ISP)550.5(M+H)+。
實(shí)施例282’-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺采用2-溴氯苯代替步驟c)中的鄰溴甲苯，以與制備2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實(shí)施例27)類似的方式，制得2’-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(MS(570，M+H)+)。
實(shí)施例294’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以與實(shí)施例1a)所述類似的方式由4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸和(3，5-二-三氟甲基)-甲基芐基胺獲得4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，為一種無色油，MS(EI)468(M-H)+。
作為原料物質(zhì)的4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸由下述過程獲得a)(4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基亞甲基)-異丙基-胺將14.57g(81mmol)N-(2-甲氧基亞芐基)異丙基胺在50ml THF中的溶液滴加至格利雅試劑中，所述試劑是由18.01g(90mmol)2-溴-5-氟甲苯和2.19g(90mmol)鎂屑在50ml THF中制得的。將混合物在回流下加熱12小時(shí)。在劇烈攪拌下，將混合物倒入氯化銨水溶液(25％)中，再攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)，得到20.83g(98％)(4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基亞甲基)-異丙基胺，為一種淺黃色油。b)4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲醛將20.36g(79.8mmol)(4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯-2-基亞甲基)-異丙基-胺在110ml 4N硫酸中的溶液在回流下加熱6小時(shí)。在冷卻至室溫后，將該溶液用150ml二氯甲烷萃取兩次。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷/己烷1∶1)，得到4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲醛，為一種淺黃色油。c)4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸向2.70g(12.6mmol)4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲醛在75ml丙酮和25ml水中的溶液中加入3.38g(21.4mmol)的KMnO4，將混合物攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，將殘余物用100ml水和100ml二氯甲烷處理，將水相的pH值用濃硫酸調(diào)節(jié)至1。在用Hyflo過濾后，進(jìn)行相分離，水相用100ml的二氯甲烷洗滌兩次。將合并后的有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾和蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇19∶1)，得到4’-氟-2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸，為一種無色固體，MS(El)230，(M+)。
實(shí)施例A以常規(guī)方式生產(chǎn)具有下述組成的片劑mg/片活性物質(zhì) 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素34硬脂酸鎂 1總重100
實(shí)施例B生產(chǎn)具有下述組成的膠囊mg/膠囊活性物質(zhì) 10乳糖155玉米淀粉30滑 5膠囊填充重量200首先在混合器中將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎機(jī)中粉碎。將混合物返回混合器中，加入滑石并充分混合。通過機(jī)器將混合物填充入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例C生產(chǎn)具有下述組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑基料1285總重1300將栓劑基料在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。此后，加入微細(xì)粉末化的活性物質(zhì)，攪拌直至其完全分散。將混合物倒入適宜尺寸的栓劑模具中，使其冷卻，然后從模具中取出栓劑，單個(gè)地包含于蠟低或金屬箔中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中，R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、-N(R6)2或三氟甲基R1為氫、低級(jí)烷氧基或鹵素R和R1可-起為-CH＝CH-CH-CH-R2為鹵素、低級(jí)烷基或三氟甲基R3為氫或低級(jí)烷基R4為氫或環(huán)狀叔胺，任選被低級(jí)烷基取代R5為氫、硝基、氨基或-N(R6)2R6為氫或低級(jí)烷基X為-C(O)N(R6)-、-(CH2)2O-、-(CH2)nN(R6)-、-N(R6)C(O)-或-N(R6)(CH2)n-且n為1或2和其可藥用酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為-C(O)N(R6)-，且R6為甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其為2’-甲基-聯(lián)苯基-2-甲酸-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，和2’-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-聯(lián)苯基-2-甲酸-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，X為-N(R6)-CO-，且R6為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其為2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2′-甲基-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，N-(4-氨基-2′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2′-甲基-4-甲基氨基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-異丁酰胺，和N-(2′-氨基-聯(lián)苯-2-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺。
6.包含權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的一種或多種化合物和可藥用賦形劑的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物，其用于治療與NK-1受體拮抗劑相關(guān)的疾病。
8.權(quán)利要求1定義的式I化合物的制備方法，該方法包括a)使式II的化合物與式III的化合物 反應(yīng)得到式I-1的化合物 其中，R1-R6、R和n具有權(quán)利要求1中給出的意義，或者b)使式IV的化合物與式V的化合物 反應(yīng)得到式I-2的化合物 其中，R1-R6、R和n具有權(quán)利要求1中給出的意義，或者c)將式I-2的化合物 還原得到式I-4的化合物 其中，取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或者d)使式VI的化合物與式VII的化合物 反應(yīng)得到式I-2的化合物 其中，取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或者e)使式VIII的化合物與式VII的化合物 反應(yīng)得到式I-5的化合物 其中，取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或者f)將式I-1的化合物 還原得到式I-3的化合物 其中，取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或者g)使式XII的化合物與式XIII的化合物 反應(yīng)得到式I-5的化合物 其中，取代基的定義在權(quán)利要求1中給出，或者h(yuǎn))將式I-41的化合物 進(jìn)行甲基化得到式I-42的化合物 其中，取代基在上文中給出，或者i)使式II的化合物與式XIII的化合物 反應(yīng)得到式I-1的化合物 其中，取代基的定義在上文中給出，或者j)在上文給出的定義范圍內(nèi)對(duì)一種或多種取代基R1-R6或R進(jìn)行修飾，和如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的化合物，由權(quán)利要求8的方法制備或由等同的方法制備。
10.權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的化合物在治療與NK-1受體有關(guān)的疾病中的用途。
11.權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)包含一種或多種式I化合物的用于治療與NK-1受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
12.如前所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物,其中,R為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氨基、－N(R
文檔編號(hào)C07C209/06GK1343197SQ00804781
公開日2002年4月3日 申請(qǐng)日期2000年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月9日
發(fā)明者M·博斯, G·加利, T·戈德爾, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司