專利名稱：氨基磺酸基異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白酶抑制劑，更詳細(xì)地講，涉及應(yīng)用特別是基質(zhì)金屬蛋白酶選擇性抑制劑的氨基磺酸基(sulfamato)異羥肟酸化合物來治療與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的癥狀、選擇性抑制劑本身、蛋白酶抑制劑的組合物、合成蛋白酶抑制劑的中間體以及制備蛋白酶抑制劑的方法。
背景技術(shù)：
結(jié)締組織、胞外基質(zhì)組分和基膜是所有哺乳動物需要的組分。這些組分是為生理系統(tǒng)(包括人和其它哺乳動物)提供剛性、分化、附著物以及某些情況下彈性的生物物質(zhì)。結(jié)締組織成分包括，如，膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白和層粘連蛋白。這些生化物質(zhì)構(gòu)成或者是結(jié)構(gòu)，如皮膚、骨骼、牙齒、腱、軟骨、基膜、血管、角膜和玻璃體液的組分。
在正常條件下，結(jié)締組織更新和/或修復(fù)過程是被控制的，并處于平衡。各種原因失去該平衡可導(dǎo)致多種病態(tài)。對能引起平衡喪失的酶的抑制可為該組織分解提供控制機理，因此提供了治療這些疾病的方法。
結(jié)締組織或結(jié)締組織組分的降解可通過滯留組織細(xì)胞和/或侵入炎癥或癌細(xì)胞中釋放的蛋白酶的作用進行。該作用涉及的主要酶類為鋅金屬蛋白酶(金屬蛋白酶)。
在一般使用中，可將金屬蛋白酶分為包括一些具有幾個不同名稱的成員的類別。實例為膠原酶I(MMP-1，成纖維細(xì)胞膠原酶；EC3.4.24.3)、膠原酶II(MMP-8，嗜中性粒細(xì)胞膠原酶；EC 3.4.24.34)、膠原酶III(MMP-13)；溶基質(zhì)素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基質(zhì)素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明膠酶A(MMP-2，72 kDa明膠酶，基膜膠原酶；EC 3.4.24.24)、明膠酶B(MMP-9，92 kDa明膠酶；EC 3.4.24.35)、溶基質(zhì)素3(MMP-11)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12，HME，人體巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是縮寫或縮語，代表術(shù)語基質(zhì)金屬蛋白酶，其連接的數(shù)字為特定MMP組的成員間提供區(qū)分作用。
金屬蛋白酶非控制性破壞結(jié)締組織是多種病理癥狀的特征。實例包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎；角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉(zhuǎn)移、侵害或血管發(fā)生；牙周??；蛋白尿；阿爾茨海默氏??；冠狀動脈血栓形成和骨疾病。還發(fā)生缺陷損傷修復(fù)過程。它能產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)膫谟?，從而?dǎo)致弱修復(fù)、粘連和瘢痕。這些后提到的缺損能導(dǎo)致破相和/或永久性勞動能力喪失，如術(shù)后粘連所致情況。
金屬蛋白酶還涉及腫瘤壞死因子(TNF)的生物合成，對TNF產(chǎn)生或作用的抑制以及相關(guān)化合物是重要的臨床疾病治療機理。例如，TNF-α是目前認(rèn)為作為與28kD細(xì)胞相關(guān)的分子的最初產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其以活性的、17kD形式釋放出來，其在體外和體內(nèi)可介導(dǎo)大量損害性作用。例如，TNF能引起和/或有助于炎癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化、移植排斥作用、纖維變性疾病、癌癥、感染性疾病、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、發(fā)熱、牛皮癬、心血管/肺部作用如局部缺血后再灌注損傷、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡損傷、放射損傷和急性相應(yīng)答，如那些伴隨感染和膿毒癥及在休克(敗血性休克和血液動力性休克)中可見的應(yīng)答?；钚訲NF的慢性釋放可引起惡質(zhì)病和厭食癥。TNF可能是致命的，TNF能幫助控制腫瘤細(xì)胞的生長。
TNF-α轉(zhuǎn)化酶是可溶性TNF-α形成中涉及的金屬蛋白酶。抑制TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)可抑制活性TNF-α的生成。WIPO國際公布號WO 94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公開可抑制MMPs活性和TNF-α生成的化合物。已表明能抑制MMPs(如膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶)的化合物可抑制TNF的釋放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376.，558-561(1994))。目前仍然需要有效的MMP抑制劑。也仍然需要有效的TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
MMPs也涉及哺乳動物的其它生化過程。包括控制排卵、產(chǎn)后子宮復(fù)舊、可能植入、APP(β-淀粉樣蛋白前體)裂解成淀粉樣蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制劑(α1-PI)的失活。抑制這些金屬蛋白酶可控制生育率并能治療或預(yù)防Alzheimers病。另外，提高并保持內(nèi)源性的或給予的絲氨酸蛋白酶抑制劑藥物或生化物質(zhì)(如α1-PI)的水平，能治療和預(yù)防疾病，如肺氣腫、肺病、炎性疾病以及老年病，如皮膚或器官伸縮性和彈性的喪失。
在其它情況下，還需要選擇性抑制MMPs。治療癌癥和/或抑制轉(zhuǎn)移和/或抑制血管生成是這種治療疾病方法的實例，其中，當(dāng)與膠原酶I(MMP-1)相比較時，選擇性抑制溶基質(zhì)素、明膠酶A或B或者膠原酶III似乎是要特別抑制的相對最重要的酶。不抑制膠原酶I的藥物具有優(yōu)良的治療作用。骨關(guān)節(jié)炎，另一種流行病，其中據(jù)認(rèn)為炎癥關(guān)節(jié)的軟骨退化至少部分原因是由于細(xì)胞(如刺激性chrondrocytes)中釋放的MMP-13，該病最好通過給予其中之一的作用方式為抑制MMP-13的藥物治療。參見，例如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996)。
金屬蛋白酶的抑制劑是已知的。實例包括天然生化物質(zhì)，如金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)、α2-巨球蛋白及其類似物或衍生物。這些內(nèi)源性抑制劑是高分子量的蛋白分子，其能與金屬蛋白酶形成失活的復(fù)合物。已公開了一些能抑制金屬蛋白酶的較小的肽樣化合物。巰基酰胺肽基衍生物具有體外及體內(nèi)抑制ACE作用。血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)幫助血管緊張肽II的形成(哺乳動物中一種有效的加壓物質(zhì))，抑制該酶導(dǎo)致血壓降低。
基于含有硫醇基的酰胺或肽基酰胺的金屬蛋白酶(MMP)抑制劑是已知的，可見如WO95/12389、WO96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有異羥肟酸酯(hydroxamate)基的MMP抑制劑在一些公布的專利申請中公開，如WO95/29892、WO97/24117、WO97/49679和EP0780 386中公開碳骨架的化合物，WO90/05719、WO93/20047、WO95/09841和WO96/06074公開具有肽基骨架或擬肽骨架的異羥肟酸酯，同樣可見Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)以及Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)和Denis等，Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)。另外，專利申請EP 0757 984A1公開芳族磺酰胺異羥肟酸酯，其中該氨基磺酸基的磺?；谝粋?cè)與苯環(huán)結(jié)合，而該氨基磺酸基的氮通過1-4個碳原子的鏈與異羥肟酸酯結(jié)合。
與已知的MMP抑制劑相關(guān)的一個可能問題是這些化合物對各種MMP酶通常都呈現(xiàn)出相同或相似的抑制作用。例如，據(jù)報導(dǎo)稱為batimastat的擬肽異羥肟酸酯對MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9各自呈現(xiàn)出的IC50值都約為1-20納摩爾(nM)。據(jù)報導(dǎo)另一種擬肽異羥肟酸酯marimastat是另一個廣譜的MMP抑制劑，其酶抑制作用譜與batimastat極其類似，但marimastat對MMP-3呈現(xiàn)出的IC50值為230nM。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。
對患有晚期、發(fā)展迅速、難治的實體腫瘤癌癥(結(jié)腸直腸、胰腺、卵巢、前列腺)患者，使用marimastat的I/II期研究的meta分析數(shù)據(jù)表明在用作生物活性替代標(biāo)記物的特異性癌癥抗原升高過程中，相關(guān)的給藥劑量降低。雖然marimastat呈現(xiàn)出對這些標(biāo)記物的一些可測定效力，但卻有明顯的毒副作用。臨床試驗中marimastat最常見的與藥物相關(guān)的毒性是肌骨骼痛和強直，常發(fā)生在手的小關(guān)節(jié)上，擴散至手臂和肩。允許1-3周的短期停藥，接著降低劑量繼續(xù)治療。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。認(rèn)為缺乏對MMPs特異性抑制作用可能是該副作用產(chǎn)生的原因。
1998年9月3日公布的國際申請WO 98/38163公開一大組MMPs和TACE的異羥肟酸酯抑制劑。WO 98/38163的化合物在異羥肟酸酯官能團附近含有1或2個取代基，并在該1或2個取代基附近含有可以是芳族磺?；娜〈?。
1998年9月3日公布的國際申請WO 98/37877公開在異羥肟酸酯官能團附近含有5-7元雜環(huán)，并在該雜環(huán)附近含有芳族磺酰基的化合物。
最近，1999年5月20日公布的WO 99/24399公開具有抑制MMP和TNF活性的異羥肟酸酯化合物。這些抑制劑可通過具有連接亞磺酰氨基的三碳原子鏈的化合物說明。該異羥肟酸酯碳與可被取代的碳相連，而該碳與亞甲基連接。該亞甲基與磺?；噙B，而該磺?；c可被進一步取代的氮相連。該公開內(nèi)容也缺乏對底物酶活性可能特異性的研究。
另一個最近公布的內(nèi)容是1999年6月17日公布的WO99/29667，其公開具有亞磺酰氨基的二碳異羥肟酸酯，該亞磺酰氨基的氮原子在環(huán)上，一般直接與另一或二個環(huán)基相連，而無中間的另外原子。該公布的內(nèi)容認(rèn)為其中某些化合物是選擇性抑制劑，但僅提供了7個化合物的篩選數(shù)據(jù)。
雖然許多已知的MMP抑制劑，如batimastat、marimastat以及WO 98/37877和WO 98/38163的異羥肟酸酯，對MMPs呈現(xiàn)出廣譜的活性，但這些化合物的抑制活性并不具有特別選擇性。缺乏選擇性可能是在其使用中發(fā)現(xiàn)的肌骨骼痛和強直的原因。另外，由于使用選擇性活性的藥物比一般活性藥物更具有治療上的優(yōu)越性，所以這些治療更接近適合宿主哺乳動物的病理癥狀。以下公開的內(nèi)容說明治療患有與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)癥狀的宿主哺乳動物的方法，該方法利用可選擇性抑制一種或多種MMPs，而對至少MMP-1呈現(xiàn)出較小活性的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療方法，該方法包括給予患有與病理性金屬蛋白酶活性相關(guān)癥狀的宿主哺乳動物，有效量的所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑。所設(shè)計分子對一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，如MMP-2和MMP-13特別呈現(xiàn)出較好的抑制活性，而對至少MMP-1呈現(xiàn)出很小的抑制活性。“很小”指在以下說明的體外抑制試驗中，所設(shè)計化合物對MMP-2或MMP-13中的一種或兩種呈現(xiàn)的IC50值與對MMP-1呈現(xiàn)的IC50值的比率，如IC50MMP-2IC50MMP-1，該比率小于約1∶10，優(yōu)選小于約1∶100，更優(yōu)選小于約1∶1000。本發(fā)明還設(shè)計比MMP-13更大程度上選擇性抑制MMP-2活性的特定化合物，以及含有這些MMP抑制劑作為活性組分的組合物和利用這些化合物的方法。所設(shè)計的化合物還對adamalysin家族酶(如酶ADAM10)呈現(xiàn)出抑制活性。本發(fā)明還設(shè)計制備氨基磺酸基異羥肟酸分子的中間體，以及制備氨基磺酸基異羥肟酸分子的方法。
簡單地講，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療方法，該方法包括給予患有與病理性金屬蛋白酶活性相關(guān)癥狀的宿主哺乳動物，有效量的所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑，該抑制劑能選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶和以上的adamalysin活性。所給予的酶抑制劑氨基磺酸基異羥肟酸(異羥肟酸酯)在結(jié)構(gòu)上與以下式I或其藥學(xué)上可接受的鹽相對應(yīng) 其中R1和R2優(yōu)選與其結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或更優(yōu)選雜環(huán)基，它們之一任選被1、2或3個RX取代基取代，或者R1和R2獨立選自氫，烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基或雙環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷基或雙環(huán)烷基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷硫基烷基或雙環(huán)烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX的基團取代，環(huán)烷基烷硫基烷基或雙環(huán)烷基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雙芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷硫基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，和雜芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代；其中RX取代基選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳酰基、鏈烷?；?、雜芳?；?、鹵素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲?；?、羥基、RcRd-氨基(-NRcRd)、RcRd-氨基烷基、硝基、亞硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基鏈烷酰基、羥基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺?；?、芳基磺酰基(Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺酰基(Rc)氨基、雜芳基磺酰基(Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺?；?Rc)氨基羰基、烷基磺?；?Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺?；约巴榛酋；?Rc)氨基羰基取代基；其中Rc和Rd獨立選自氫、鏈烷酰基、芳基烷基、芳?；?、雙烷氧基烷基、烷基、鹵代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、芳基磺?；?、烷基磺?；㈦s芳基磺?；Ⅳ然榛?、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亞氨基羰基、芳基亞氨基羰基、雜環(huán)亞氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基鏈烯基、烷硫基鏈烯基、雜芳基烷基、鹵代鏈烷?；⒘u基鏈烷?；⒘虼溚轷；?、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羥基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺?；被酋；?，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)獨立被1或2個Ry基團取代，或者氨基上的取代基與氨基氮一起形成飽和或部分不飽和的、任選被1、2或3個獨立選自RW取代基的基團取代的雜環(huán)基或者任選被1、2或3個獨立選自RV取代基的基團取代的雜芳基；其中Ry選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；?、芳?；?、取代或未取代的氨基鏈烷?；Ⅺu代鏈烷?；土u基烷基，其各自可任選被1或2個獨立選自RU取代基的基團取代，取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷?；娜〈踩绱耍黄渲蠷V選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳酰基、鏈烷酰基、雜芳?；Ⅺu素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲?；?、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷?；?、羥基氨基羰基、RYRZ-氨基磺?；?、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；其中RW選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷?；㈦s芳?；Ⅺu素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷?；⒘u基氨基羰基、RYRZ-氨基磺?；?、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺?；?RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；RZ選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷酰基、芳?；?、取代或未取代的氨基鏈烷?；?、鹵代鏈烷?；土u基烷基，其各自可任選被1或2個RU取代基取代；其中RU選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；⒎减；?、取代或未取代的氨基鏈烷酰基、鹵代鏈烷?；土u基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷?；娜〈x自烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；其中R3a和R3b獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基和烷氧基烷基，其各自任選被-AREY取代基取代；在AREY取代基中，A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-N(Re)-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與R3a或R3b或者與R3a和R3b兩者連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E基團選自(1)-CO(RW)-或-(RW)-CO-；(2)-CON(Re)-或-(Re)NCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW或-RWSO2-；(5)-SO2-；(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；和Y不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、腈基、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代；其中Re選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺?；?、RcRd氨基鏈烷?；蚏cRd氨基烷基磺?；?，Rc、Rd和RW定義同前；或者R3a和R3b與其結(jié)合的氮原子一起形成基團-GAREY，其中G是N-雜環(huán)基；取代基A選自(1)-O-；(2)-S-(3)-NRe-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與G連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E部分選自(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CONH-或-HNCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者(7)E不存在，Y直接與R連接；以及Y部分不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；Ⅺu素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代。
更全面地講，所設(shè)計的化合物包括如以上討論所用的抑制劑以及該化合物的前藥和異羥肟酸酯或異羥肟酸酯前藥合成中使用的中間體。此更一般的化合物在結(jié)構(gòu)上與下式II對應(yīng)， 其中R1、R2、R3a和R3b如以上所述，而且
R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和藥學(xué)上可接受的陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是選擇性可移去的保護基，如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、藥學(xué)上可接受的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S，R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-鏈烷?；娜〈〈?，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相連的兩個取代基形成5-至8-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。
本發(fā)明的若干益處和優(yōu)點包括提供用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的化合物和組合物，這些化合物和組合物能有效地抑制結(jié)締組織非控制性降解引起的疾病和紊亂中涉及的金屬蛋白酶。
更詳細(xì)地講，本發(fā)明的益處在于提供選擇性抑制某些金屬蛋白酶(如MMP-2和MMP-13其一或兩者)的有效化合物和組合物，這些蛋白酶與病理癥狀有關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、角膜、表皮或胃潰瘍、腫瘤轉(zhuǎn)移、侵害或血管發(fā)生、牙周病、蛋白尿、阿爾茨海默氏病、冠狀動脈血栓形成和骨疾病。
本發(fā)明的優(yōu)點是提供有效治療這些病理癥狀的化合物、組合物和方法，它們選擇性抑制與這些癥狀有關(guān)的金屬蛋白酶(如MMP-2或MMP-13)，而產(chǎn)生極小的由于抑制其它金屬蛋白酶(如MMP-1)引起的副作用，其它金屬蛋白酶的活性是正常機體功能必需或要求的。
本發(fā)明的又一個優(yōu)點是所設(shè)計的化合物對MMP-2呈現(xiàn)的抑制作用比對MMP-13的抑制作用大。
本發(fā)明的再一個優(yōu)點是所設(shè)計的化合物對adamalysis酶家族呈現(xiàn)出抑制活性。
本發(fā)明還有一個優(yōu)點是提供制備這些化合物的方法。
另一優(yōu)點是提供治療與異?；|(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)病理癥狀的方法。
本發(fā)明的再一個優(yōu)點是提供制備這些組合物的方法。
對本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來講，從以下公開的內(nèi)容中將很清楚看到本發(fā)明其它的一些益處和優(yōu)點。發(fā)明詳述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)某些氨基磺酸基異羥肟酸(異羥肟酸酯)能有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMPs”)，據(jù)認(rèn)為該酶與結(jié)締組織非控制性或其它病理降解有關(guān)。尤其是，已發(fā)現(xiàn)某些這類氨基磺酸基異羥肟酸酯能有效地抑制MMP-2和MMP-13之一或兩者，而這兩者如果以異常量或濃度存在或產(chǎn)生時，對組織有特別破壞作用，因此呈現(xiàn)出病理活性。該病理活性包括協(xié)助腫瘤和腫瘤細(xì)胞滲入基膜過程，并發(fā)展新的或增進血液供給，即血管發(fā)生。
另外，還發(fā)現(xiàn)這些氨基磺酸基異羥肟酸酯可選擇性抑制MMP-2和MMP-13之一或兩者，而不過度抑制對正常機體功能(如組織更新和修復(fù))必要的其它膠原酶。更詳細(xì)地講，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)示體內(nèi)活性的體外試驗中，能特別有效地抑制MMP-2和MMP-13之一或兩者。另外，當(dāng)所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸酯或其鹽對MMP-2和MMP-13之一或兩者具有選擇性時，其對MMP-1具有有限或極小的體外抑制活性。這一點可在以下抑制表中說明。不同的是，與MMP-1相比，本發(fā)明化合物能抑制MMP-2或MMP-13的活性。
不限于理論，可通過考察臨床使用該化合物，評估本發(fā)明化合物該選擇性的優(yōu)點。例如，由于MMP-1的作用為管家酶，其幫助維持正常結(jié)締組織更新和修復(fù)，所以認(rèn)為抑制MMP-1是不希望有的。抑制MMP-1可導(dǎo)致毒副作用，如關(guān)節(jié)或結(jié)締組織退化和疼痛。另一方面，認(rèn)為MMP-13直接涉及疾病(如骨關(guān)節(jié)炎)中關(guān)節(jié)組分的破壞。因此，與抑制MMP-1相比，特別需要有效和選擇性抑制MMP-13，原因是MMP-13抑制劑除具有抗炎作用外，它對患者的疾病發(fā)展具有正效應(yīng)。
抑制MMP-2能夠抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、侵害和/或血管發(fā)生。與抑制MMP-1相比，選擇性抑制MMP-2能提供治療優(yōu)勢。所設(shè)計的化合物不僅在抑制MMP-2上比抑制MMP-1更具有顯著的活性，所設(shè)計的化合物還對MMP-2呈現(xiàn)的抑制作用比對MMP-13大。
具有選擇性抑制作用的MMP抑制劑的另一優(yōu)點是它們適于與其它類型的藥物聯(lián)合使用。例如，可將MMP抑制劑化合物與傳統(tǒng)的抗腫瘤類型的二線、三線或四線藥物(如紫杉醇、順鉑或阿霉素)聯(lián)合應(yīng)用，抑制患者的血管發(fā)生。另一優(yōu)點是給予具有選擇性抑制作用的MMP抑制劑能降低患者的給藥劑量。這是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物毒性和劑量限度兩方面尤其重要的優(yōu)點。
可通過各種途徑，給予本發(fā)明方法中所用的、設(shè)計的選擇性MMP抑制劑化合物，并能提供足夠的酶促活性抑制劑的治療血液水平?？赏ㄟ^例如口服(IG、PO)或靜脈內(nèi)(IV)途徑給予化合物。如果患者非臥床、未住院、能活動并能在所需要的間隔時間內(nèi)服藥，優(yōu)選口服給藥。即使患者已用一種以上藥物治療一種或多種疾病，亦可如此。另一方面，IV藥物給藥優(yōu)勢在于住院使用，其中劑量及血液水平易于控制。如果需要，還可將所設(shè)計的抑制劑配制成IM給藥劑型。該給藥途徑適于給予前體藥物或穩(wěn)定的藥物傳遞，適用于給予體質(zhì)較弱或有較差依從性記錄或需要穩(wěn)定血藥水平的患者。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療方法，該方法包括給予患有與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)癥狀的宿主哺乳動物，有效量的所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在以上說明并在以后詳細(xì)討論的體外實驗中，該方法中有用的、所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸酯抑制劑化合物能抑制MMP-2和MMP-13其中之一或兩者的活性，而至少對MMP-1呈現(xiàn)出很小的抑制活性。該方法應(yīng)用的氨基磺酸基異羥肟酸酯抑制劑化合物在結(jié)構(gòu)上與以下式I或其藥學(xué)上可接受的鹽相對應(yīng) 其中R1和R2優(yōu)選與其結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)烷基或更優(yōu)選雜環(huán)基，它們之一任選被1、2或3個RX取代基取代，或者R1和R2獨立選自氫，烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，
芳硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基或雙環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷基或雙環(huán)烷基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷硫基烷基或雙環(huán)烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷硫基烷基或雙環(huán)烷基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雙芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷硫基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代；其中RX取代基選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷?；?、雜芳?；Ⅺu素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲?；?、羥基、RcRd-氨基(-NRcRd)、RcRd-氨基烷基、硝基、亞硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基鏈烷?；?、羥基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺?；?、芳基磺?；?Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺?；?Rc)氨基、雜芳基磺?；?Rc)氨基、烷基磺?；?、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺?；?Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺?；约巴榛酋；?Rc)氨基羰基取代基；其中Rc和Rd獨立選自氫、鏈烷?；?、芳基烷基、芳?；㈦p烷氧基烷基、烷基、鹵代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、芳基磺?；?、烷基磺酰基、雜芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亞氨基羰基、芳基亞氨基羰基、雜環(huán)亞氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基鏈烯基、烷硫基鏈烯基、雜芳基烷基、鹵代鏈烷?；?、羥基鏈烷?；⒘虼溚轷；?、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羥基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺?；被酋；?，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)獨立被1或2個Ry基團取代，或者氨基上的取代基與氨基氮一起形成飽和或部分不飽和的任選被1、2或3個獨立選自RW取代基的基團取代的雜環(huán)基或者任選被1、2或3個獨立選自RV取代基的基團取代的雜芳基；其中Ry選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基鏈烷?；Ⅺu代鏈烷?；土u基烷基，其各自可任選被1或2個獨立選自RU取代基的基團取代，取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷?；娜〈踩绱?；其中RV選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷?；?、雜芳酰基、鹵素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲?；?、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷?；?、羥基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺?；?RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基羰基、烷基磺?；?RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；其中RW選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷酰基、雜芳酰基、鹵素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲?；?、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷?；?、羥基氨基羰基、RYRZ-氨基磺?；YRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基羰基、烷基磺?；?RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺?；?RY)氨基羰基取代基；RZ選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；?、芳?；⑷〈蛭慈〈陌被溚轷；?、鹵代鏈烷?；土u基烷基，其各自可任選被1或2個RU取代基取代；其中RU選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；?、芳?；⑷〈蛭慈〈陌被溚轷；Ⅺu代鏈烷?；土u基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷酰基的取代基選自烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；其中R3a和R3b獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基和烷氧基烷基，其各自任選被-AREY取代基取代；在AREY取代基中，A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-N(Re)-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與R3a或R3b或者與R3a和R3b兩者連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E基團選自(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CON(Re)-或-(Re)NCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW或-RWSO2-；；
(5)-SO2-；(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；和Y不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、腈基、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代；其中Re選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺?；cRd氨基鏈烷?；蚏cRd氨基烷基磺?；?，Rc、Rd和RW定義同前；或者R3a和R3b與其結(jié)合的氮原子一起形成基團-GAREY(R3)，其中G是N-雜環(huán)基；取代基A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NRe-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與G連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E部分選自(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CONH-或-HNCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；以及Y部分不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代。
更全面地講，所設(shè)計的化合物包括如以上討論所用的抑制劑以及該化合物的前藥和異羥肟酸酯或異羥肟酸酯前藥合成中使用的中間體。此更一般的化合物在結(jié)構(gòu)上與下式II對應(yīng)， 其中R1、R2、R3a和R3b如以上優(yōu)選的情況中所述，而且R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和藥學(xué)上可接受的陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是選擇性可移去的保護基，如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、藥學(xué)上可接受的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S，R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-鏈烷?；娜〈〈?，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相連的兩個取代基形成5-至8-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。
取代基-NR3aR3b還可稱為R3基團。R3基團的一個實例為-N(CH3)2，而另一個是以上討論的取代基-GAREY，其存在于以下討論的更優(yōu)選的化合物中。
一組更優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)上與式III、式IIIA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中取代基R1、R2、R20和-GAREY如以上優(yōu)選的情況中所述。
另一組更優(yōu)選的設(shè)計化合物結(jié)構(gòu)上與式IV、式IVA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中取代基R1、R2、R20和-AREY如以上優(yōu)選的情況中所述。
還有一組更優(yōu)選的設(shè)計化合物結(jié)構(gòu)上與式V、式VA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中取代基R20和-AREY如以上優(yōu)選的情況中所述。
另一組更優(yōu)選的設(shè)計化合物結(jié)構(gòu)上與式VI、式VIA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中取代基R1、R2、R20和-EY如以上優(yōu)選的情況中所述，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
還有一組更優(yōu)選的設(shè)計化合物結(jié)構(gòu)上與式VII、式VIIA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中取代基R20和-EY如以上優(yōu)選的情況中所述，為-AREY或-GAREY基團的一部分，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
另一組優(yōu)選的用于本設(shè)計方法中的化合物具有與以下式VIII和式VIIIA或其藥學(xué)上可接受的鹽相對應(yīng)的結(jié)構(gòu) 其中R3a、R3b和R20如以上優(yōu)選的情況中所述；和m是0、1或2；n是0、1或2；
p是0、1或2；m+n+p總和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z其中之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起組成選自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余的一個是CR8R9，或(c)n是0，X、Y和Z一起組成選自以下的部分 其中波浪線為與所說明環(huán)的原子結(jié)合的鍵；R6和R6’獨立選自氫、C1-C6-鏈烷?；?、C6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-雜芳磺?；?、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亞氨基羰基、C6-芳基亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)亞氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-鏈烷酰基、羥基-C1-C6-鏈烷?；?、硫醇基-C1-C6-鏈烷?；?、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，羥基氨基羰基、氨基磺?；?，其中氨基磺酰基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺?；獮?i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；R8和R9以及R10和R11獨立選自氫、羥基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，或者其中R8和R9或R10和R11與和其相結(jié)合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10與和其相結(jié)合的原子一起形成5-至8-元碳環(huán)或者形成含有1或2個為氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代；R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基。
因此，式VIII和VIIIA的化合物包括以上討論的式V、VA、VII和VIIA說明的化合物以及式I和II的其它化合物。
一組特別優(yōu)選的式VIII和VIIIA化合物結(jié)構(gòu)上與下式IX或IXA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中R6、R20和-AREY如以上優(yōu)選的情況中所述。
還有一組更優(yōu)選的設(shè)計化合物結(jié)構(gòu)上與式X、式XA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中取代基R6、R20和-EY如以上優(yōu)選的情況中所述，為-AREY或-GAREY基團的一部分，且其中A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
更優(yōu)選的一組設(shè)計化合物含有-NR3aR3b基團，其中R3a和R3b與其相結(jié)合的氮原子一起形成-GAREY基團，其中G是二取代的哌嗪基，該類化合物結(jié)構(gòu)上與式XI、式XIA或其藥學(xué)上可接受的鹽對應(yīng) 其中X、Y、Z、m、n、p、A、E、Y和R20如以上優(yōu)選的情況中所述定義，A不存在。
不希望受理論所限，而認(rèn)為當(dāng)取代基A不存在，R直接與G結(jié)合時，哌嗪基(-G-)的非-亞磺酰氨基氮對存在的-AREY取代基的剩余部分提供的鍵的柔性，可增加抑制劑進入明膠酶和MMP-13酶的結(jié)合空穴的適合性，而對與MMP-1的結(jié)合無明顯改變。還認(rèn)為當(dāng)-SO2G-是取代的N-亞磺酰氨基哌啶基(piperadinyl)，而A是單原子，如-O-、-S-或-CH2-或-NH-時，也可獲得類似的柔性及對這些酶結(jié)合的增強。
在式XI和XIA化合物中，還更優(yōu)選結(jié)構(gòu)與式XII或XIII、式XXIIA或XIIIA或其藥學(xué)上可接受的鹽相對應(yīng)的化合物， 其中R6、R20和-EY如以上優(yōu)選的情況中所述。
特別優(yōu)選的是在式XII、XIII、XIIA和XIIIA化合物中，取代基A和E都不存在，而使在一側(cè)，取代的苯基環(huán)、取代基或R部分直接與哌嗪基環(huán)的氮原子結(jié)合，而在另一側(cè)，苯基環(huán)直接與Y基團結(jié)合。
以下給出上式的一些特別優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)以及合成特定化合物的實施例。
其它特別優(yōu)選的化合物包括4-[(羥基氨基)-羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-1-哌啶甲酸酯；N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠乙酰胺；N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺；N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(苯甲基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酸酯；N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸酯；N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酰胺；N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(苯甲基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(2-吡啶基甲基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羥基-1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(2-嘧啶基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺；N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺；1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺；N-羥基-4[[1’-(正戊基)[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基]磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基-4[[1’-(4-甲氧基苯甲?；?[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基]磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(2-呋喃基甲基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；4-[[4-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氫-N-羥基-4-[[4-(4-戊基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一鹽酸鹽；四氫-N-羥基-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)-磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-哌嗪基]-磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；4-[[4-(4-丁氧基苯基)-1-哌嗪基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽；四氫-N-羥基-4-[[4-[[4-[(三氟甲基)-硫代]苯基]-硫代]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-(4-溴苯基)-4-氟-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-[4-(3，5-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-1-(亞氨基苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-1-[(4-羥基苯基)亞氨基甲基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-(2-呋喃基羰基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羥基-1-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-4-[[1’-(2-甲氧基苯基)[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基]磺?；鵠-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽；4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺-[4.5]癸烷-8-基磺?；?-四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-[[(3R，5R)-rel-3，5-二甲基-1-哌啶基]-羰基]-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-[[(3R，5S)-rel-3，5-二甲基-1-哌啶基]-羰基]-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽；四氫-N-羥基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一鹽酸鹽；N-羥基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，雙(三氟乙酸鹽)；N-羥基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽；以及4-[[4-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-磺酰基]-四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
最優(yōu)選的是實施例19、51、47、17、42、15、12、14、35、32、23、3、2、36、43、44、13、6、46、28、30、10、50、9、18、31、16、8、55、11、38、53、33、41、40、4、54、34和5的化合物或其鹽。
下列表1-表221說明本發(fā)明方法中有用的一些化合物。每組化合物用通式表示，接著是一系列優(yōu)選部分或基團，它們構(gòu)成通式結(jié)構(gòu)中清楚顯示的位置處所連接的多種取代基。表中所示的通用符號(如R1、R2等)，不必按以上定義。該系統(tǒng)在化學(xué)信息領(lǐng)域非常熟悉，并廣泛用于科學(xué)論文及文獻中。例如，在表1中，通式結(jié)構(gòu)中及式I的R1和R2基團按與其結(jié)合的碳一起介紹，來說明表中其余部分所示可代替R1和R2的結(jié)構(gòu)基團。以下給出的12組R1和R2基團，只用于代表可用于本發(fā)明的12種不同的可制備的化合物，并不作為限定。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 表30 表31 表32 表33 表34 表35 表36 表37 表38 表39 表40 表41 表42 表43 表44 表45 表46 表47 表48 表49 表50 表51 表52 表53 表54 表55 表56 表57 表58 表59 表60 表61 表62 表63 表64 表65 表66 表67 表68 表69 表70 表71 表72 表73 表74 表75 表76 表77 表78 表79 表80 表81 表82 表83 表84 表85 表86 表87 表88 表89 表90 表91 表92 表93 表94 表95 表96 表97 表98 表99 表100 表101 表102 表103 表104 表105 表106 表107 表108 表109 表110 表111 表112 表113 表114 表115 表116 表117 表118 表119 表120 表121 表122 表123 表124 表125 表126 表127 表128 表129 表130 表131 表132 表133 表134 表135 表136 表137 表138 表139 表140 表141 表142 表143 表144 表145 表146 表147 表148 表149 表150 表151 表152 表153 表154 表155 表156 表157 表158 表159 表160 表161 表162 表163 表164 表165 表166 表167 表168 表169 表170 表171 表172 表173 表174 表175 表176 表177 表178 表179 表180 表181 表182 表183 表184 表185 表186 表187 表188 表189 表190 表191 表192 表193 表194 表195 表196 表197 表198 表199 表200 表201 表202 表203 表204 表205 表206 表207 表208 表209 表210 表211 表212 表213 表214 表215 表216 表217 表218 表219 表220 表221 制備方法本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法。以下舉例說明用于說明這些方法的合成流程，通用流程1-4以及具體流程A-D。流程1 P為保護基P’為保護基L為離去基團R1，R2，R3a，R3b按本發(fā)明定義流程2A和2B 流程3 流程4A和4B 流程A 流程B 流程C 流程D 流程E-1 流程E-2 流程5 流程6A 流程6B 流程7
本文單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“烷基”是指含有1至約18個碳原子，優(yōu)選1至約12個碳原子，更優(yōu)選1至約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這些基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基等。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“鏈烯基”是指具有1或多個雙鍵并且含有2至約18個碳原子，優(yōu)選2至約12個碳原子，更優(yōu)選2至約8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。適當(dāng)?shù)逆溝┗膶嵗ㄒ蚁┗?-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“鏈炔基”是指具有1或多個三鍵并且含有2至約18個碳原子，優(yōu)選2至約12個碳原子，更優(yōu)選2至約8個碳原子的直鏈烴基。鏈炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“羰基”或“氧代”是指-C(＝O)-基團，其中剩余的兩個鍵可獨立被取代。術(shù)語羰基還可包含水合的羰基-C(OH)2-。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“硫醇”或“巰基”是指-SH基團。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“硫代”或“硫雜”指硫醚；即其中醚的氧被硫原子代替的醚基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“氨基”是指胺或-NH2，其中單獨或結(jié)合使用的術(shù)語單取代氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一個氫原子被取代基代替，二取代的胺是指-N(取代基)2，其中氨基的2個氫原子被獨立選擇的取代基取代。
依據(jù)氨基氮的取代程度，胺、氨基和酰胺可被表示為伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)化合物或者為未取代的、一取代的或N，N-二取代的化合物。季銨(IV°)是指帶有4個取代基的氮[-N+(取代基)4]，它帶有正電荷并伴有相反離子，而N-氧化物是指一取代基是氧原子，該基團表示為[-N+(取代基)3-O-]；即電荷內(nèi)部補償。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“氰基”是指-C-三鍵-N(-C≡N，腈)。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“疊氮基”是指-N-三鍵-N(-N≡N)。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“羥基”是指-OH。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“硝基”是指-NO2。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“偶氮”是指-N＝N-，其中末端位置上的鍵可獨立被取代。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“肼基”是指-NH-NH-，其中剩余的兩個鍵可獨立被取代。肼基上的氫原子可獨立用取代基代替，氮原子可形成酸加成鹽或被季銨化。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“磺?；笔侵?SO2-，其中剩余的兩個鍵可獨立被取代。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“亞砜基”是指-SO-，其中剩余的兩個鍵可獨立被取代。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“砜”是指-SO2-，其中剩余的兩個鍵可獨立被取代。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“亞磺酰胺”是指-SON＝，其中剩余的三個鍵可獨立被取代。單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“硫化物”是指-S-，其中剩余的兩個鍵可獨立被取代。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“烷氧基”是指帶有1、2或3個氧原子的烷基醚基，其中術(shù)語烷基定義同上。適當(dāng)?shù)耐榛鸦膶嵗籽趸?、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基乙氧基丙?CH3OCH2CH2OCH2CH2CH2-)、1，1-二甲氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷等。用術(shù)語“烷基氧基”指取代的烷氧基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3至約8個碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指被含有3至約8個碳原子，優(yōu)選3至約6個碳原子的環(huán)烷基取代的以上定義的烷基。這些環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
單獨或結(jié)合使用的雜環(huán)基是指含有1或多個雜原子，一般為1-3個選自氮、氧和硫雜原子的飽和、不飽和或部分不飽和(非芳族)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)基在1-3個環(huán)中可含有4至約14個原子，其除含有碳原子外，還含有至少一個氮、氧或硫原子。優(yōu)選單環(huán)，且該環(huán)含有5-7個原子及一個雜原子。硫原子可獨立任選被氧化成，如，-SO-或-SO2-。這些部分可在1或多個環(huán)碳原子上任選被鹵素、烷基、烷氧基、氧代等或此處說明的取代基取代，和/或在該環(huán)的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、鏈烷?；⒎蓟蚍蓟榛虼颂幜谐龅钠渌鶊F取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，并經(jīng)碳原子相連。帶有三個取代基的叔氮原子也可連接形成N-氧化物[＝N(O)-]。“雜環(huán)烷基”是被雜環(huán)基取代的烷基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“芳基”是指環(huán)上都是碳原子的5-或6-元碳芳環(huán)或者含有2或3個環(huán)的稠合環(huán)系；即碳環(huán)芳基。碳環(huán)芳基的實例包括苯基、茚基和萘基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“聯(lián)芳基”是指直接通過單鍵與其它芳環(huán)連接的本文定義的芳基。聯(lián)芳基的實例包括苯基-苯基(聯(lián)苯基)、2-苯基萘基和苯基茚基以及1-苯基-蒽基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“雜芳基”是指含5-或6-元芳環(huán)部分或者含有2或3個環(huán)的稠合環(huán)系，它們在環(huán)中含有碳原子并且還含有一或多個雜原子，如硫、氧和氮。硫原子可獨立任選被氧化成，如，-SO-或-SO2-。氮原子可獨立任選被氧化成，如，N-氧化物或被季銨化。這些雜環(huán)或雜芳基的實例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-芐氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻吩基-S-氧化物、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧(oxido)-2-喹啉基等)、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基等)、四氫喹啉基(如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氫異喹啉基(如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“雜環(huán)羰基”指與-(C＝O)-連接的雜環(huán)基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“雜環(huán)氧基羰基”指與-O(C＝O)-連接的雜環(huán)基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“雜環(huán)烷氧基羰基”指與-烷基-O(C＝O)-連接的雜環(huán)基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指與烷基連接的雜環(huán)基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“芳烷基”指其中一個氫原子被以上定義的芳基代替的以上定義的烷基，如芐基、2-苯乙基等。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“芳基烷氧基羰基”指式芳烷基-OC(O)-，其中術(shù)語“芳烷基”具有以上給出的定義。芳基烷氧基羰基的實例為芐氧基羰基。
術(shù)語“芳氧基”指式芳基-O-，其中術(shù)語芳基具有以上給出的定義。芳氧基的實例為苯氧基。
術(shù)語“雜芳烷基”和“雜芳氧基”指結(jié)構(gòu)與芳烷基和芳氧基類似、由雜芳基形成的基團。實例分別包括4-吡啶甲基和2-嘧啶氧基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“鏈烷酰基”或“烷基羰基”指源于烷基羧酸的?；瑢嵗柞；?、乙?；⒈；?、丁?；?、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
術(shù)語“環(huán)烷基羰基”指源于單環(huán)或橋環(huán)烷基羧酸的酰基，如環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、金剛烷羰基等，或者源于可任選被如鏈烷?；被〈谋匠砗蠁苇h(huán)環(huán)烷基羧酸的酰基，如1，2，3，4-四氫-2-萘?；?、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氫-2-萘?；?。
術(shù)語“芳鏈烷?；被颉胺纪榛驶敝冈从诜蓟〈耐榛人岬孽；?，如苯乙?；?、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁?；?2-萘基)乙?；?、4-氯代氫化肉桂酰基、4-氨基氫化肉桂?；?、4-甲氧基氫化肉桂?；?。
術(shù)語“芳?；被颉胺蓟驶敝冈从诜甲弭人岬孽；?。實例包括芳族羧酸、任選取代的苯甲酸或萘甲酸，如苯甲?；?-氯苯甲?；?、4-羧基苯甲?；?、4-(芐氧基羰基)苯甲?；?、1-萘酰基、2-萘?；?-羧基-2-萘?；?-(芐氧基羰基)-2-萘?；?-芐氧基-2-萘?；?、3-羥基-2-萘?；?、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘?；?。
術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基羰基”指式環(huán)烷基烷基-O-CO-的酰基，其中環(huán)烷基烷基具有以上給出的意義。術(shù)語“芳氧基鏈烷?；敝甘椒蓟?O-鏈烷?；孽；?，其中芳基和鏈烷酰基具有以上給出的意義。術(shù)語“雜環(huán)氧基羰基”指具有式雜環(huán)-O-CO-的酰基，其中雜環(huán)定義同上。
術(shù)語“雜環(huán)鏈烷酰基”指式雜環(huán)-取代的烷基羧酸的?；?，其中雜環(huán)具有以上給出的意義。術(shù)語“雜環(huán)烷氧基羰基”指式雜環(huán)-取代的烷烴-O-CO-的?；渲须s環(huán)具有以上給出的意義。術(shù)語“雜芳氧基羰基”指式雜芳基-O-CO-代表的?；?，其中雜芳基具有以上給出的意義。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“氨基羰基”(甲酰胺)指源于胺與羧酸反應(yīng)得到的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中該氨基(酰胺氮)可未被取代(-NH2)或者是含有1或2個選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代基取代的伯或仲氨基。異羥肟酸酯是N-羥基甲酰胺。
術(shù)語“氨基鏈烷酰基”指源于氨基取代的烷基羧酸的?；?，其中該氨基可以是含有獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等取代基的伯或仲氨基。
術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“鹵代烷基”指其中一或多個氫被鹵素代替的具有以上給出意義的烷基。這些鹵代烷基的實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
術(shù)語“全氟烷基”指其中每個氫都被氟原子代替的烷基。除以上的三氟甲基外，這些全氟烷基的實例為全氟丁基、全氟異丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“全氟烷氧基”指全氟烷基醚基，其中術(shù)語全氟烷基定義同上。除三氟甲氧基(F3C-O-)外，這些全氟烷氧基的實例為全氟丁氧基、全氟異丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
單獨或結(jié)合使用的術(shù)語“全氟烷硫基”指全氟烷基硫醚基，其中術(shù)語全氟烷基定義同上。除三氟甲硫基(F3C-S-)外，這些全氟烷硫基的實例為全氟丁硫基、全氟異丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
結(jié)合使用的術(shù)語“芳環(huán)”，如取代的芳環(huán)砜或取代的芳環(huán)亞砜，是指以上定義的芳基或雜芳基。
本發(fā)明化合物可具有一或多個不對稱碳原子，因此能夠以光學(xué)異構(gòu)體、對映體、非對映體以及外消旋或非外消旋混合物的形式存在?；衔镞€可以存在其它異構(gòu)體形式，如鄰、間和對位異構(gòu)體、順式和反式(cis和trans)異構(gòu)體、順式和反式(syn和anti)異構(gòu)體、E和Z異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、α和β異構(gòu)體、直立和平伏異構(gòu)體以及由于位阻旋轉(zhuǎn)形成的異構(gòu)體。在哺乳動物體內(nèi)或試驗系統(tǒng)內(nèi)，一種異構(gòu)體可與另一異構(gòu)體平衡存在。這些異構(gòu)體平衡還可存在于合成、儲存、制劑過程中，如配制的藥物，如液體、溶液、固體、多晶型物等。該化合物還可以以與溶劑或水的異構(gòu)體平衡系統(tǒng)存在，如水合酮或醛、半縮酮、半縮醛、縮酮、縮醛或其它本領(lǐng)域熟悉的類別或類型的溶劑化物。所有異構(gòu)體都包括在本發(fā)明化合物之內(nèi)。
公開的本文的化學(xué)反應(yīng)一般是制備本發(fā)明化合物最常應(yīng)用的。有時，該反應(yīng)并不能如說明的一樣用于公開范圍內(nèi)包括的每一個化合物。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員很容易識別出現(xiàn)的這些化合物。在所有這些情況下，或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員熟悉的一般修飾，如通過將干擾基團適當(dāng)保護、通過換成替代的常用試劑、通過將反應(yīng)條件進行常規(guī)改變等成功進行這些反應(yīng)，或者可使用本文公開的反應(yīng)或其它常見反應(yīng)制備所設(shè)計的對應(yīng)化合物。
以下反應(yīng)流程中使用的“M”代表離去基團，如鹵素、磷酸酯或硫酸酯。
需清楚的是含有不對稱碳原子的本文各式化合物的定義，其包括具有本發(fā)明討論的活性的所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。尤其是，包括具有該指定活性的外消旋修飾物及任何光學(xué)異構(gòu)體?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)拆分技術(shù)，獲得純品形式的光學(xué)異構(gòu)體。治療方法本發(fā)明還涉及治療患有與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)癥狀的宿主哺乳動物的方法。該方法包括給予患有該癥狀的哺乳動物宿主有效抑制MMP酶量的以上說明的化合物。特別涉及采用重復(fù)多次的給藥方式。
可用本發(fā)明化合物治療患有與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)癥狀的宿主哺乳動物，如小鼠、大鼠、兔、狗、馬、靈長類如猴、黑猩猩或人。
還涉及類似應(yīng)用本發(fā)明化合物治療由金屬蛋白酶(如TNF-α轉(zhuǎn)化酶)或adamalysin酶家族的成員(如ADAM 10)活性所影響的病癥。這些病癥的實例是休克和膿毒癥的急性期反應(yīng)、聚集反應(yīng)、出血和心血管作用、發(fā)熱和炎癥、厭食和惡病質(zhì)。
在治療與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的病癥時，可使用本發(fā)明的MMP抑制劑化合物，如果適當(dāng)，可采用源于無機或有機酸的藥學(xué)上可接受的胺鹽形式。酸成鹽的實例包括，但不限于下列乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、谷氨酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、glucurantae、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、草乙酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一烷酸鹽。
含有堿性氮原子的基團還可被試劑季銨化，該試劑如低級烷基(C1-C6)鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；長鏈(C8-C20)鹵化物，如癸烷基、十二烷基、十四烷基和十二烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基的溴化物；以及其它能增加水溶性的試劑。因此，可按要求得到水溶性或油溶性或分散性產(chǎn)物。該鹽可通過將該堿性化合物與所要求的酸結(jié)合形成。
其它本發(fā)明中應(yīng)用的為酸的化合物也可形成藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的陽離子包括金屬離子和有機離子。更優(yōu)選的金屬離子包括，但不限于適當(dāng)?shù)膲A金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽以及其它生理上可接受的金屬離子。離子實例包括通常價態(tài)的鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅離子。優(yōu)選的有機離子包括質(zhì)子化的叔胺和季銨陽離子，其部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二芐基亞乙基二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、亞乙基二胺、麥格魯明(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”在此用作形容詞，是指所修飾的名詞適用于藥物制品。
在某些情況下，這些鹽還可用作本發(fā)明化合物的分離、純化或拆分的輔助劑。
給予宿主哺乳動物MMP酶抑制有效量的單劑量或分劑量的總?cè)談┝繛椋?，每日每kg體重約0.001-100mg，優(yōu)選約0.001-30mg，更優(yōu)選約為0.01-10mg。劑量單位組合物可含有組成該日劑量的量或其亞劑量。
可以每日多個亞劑量給予合適的劑量。每日多劑量也可增加總?cè)談┝?，但必須是開藥的醫(yī)生要求的劑量。該組合物可每日給予1-6次，更常為每日1-4次。
用本發(fā)明化合物和/或組合物治療病癥的劑量方案可根據(jù)多種因素選擇，包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理因素如所用特定化合物的活性、有效性、藥代動力學(xué)和毒性、是否利用藥物傳遞系統(tǒng)以及該化合物是否是聯(lián)合用藥的一部分。因此，實際使用的劑量方案可有很大變化，所以可能偏離以上提到的優(yōu)選劑量方案。
本發(fā)明中有用的化合物可被制成藥用組合物。然后以包含所需要的常規(guī)、無毒的藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑和介質(zhì)的劑量單位制劑形式，通過口服(優(yōu)選)、非腸道、吸入噴霧、直腸或局部給藥途徑，給予該組合物。局部給藥還涉及使用經(jīng)皮給藥，如經(jīng)皮貼劑或離子電滲療法儀。此處所用術(shù)語非腸道包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。藥物制劑的討論見，如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射劑，如無菌注射水溶性或油溶性混懸液，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，采用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┮约皯腋┡渲啤o菌注射制劑也可以是在無毒、非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，如1，3-丁二醇溶液。在可接受的介質(zhì)和溶劑中，可用的是水、Ringer氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，發(fā)現(xiàn)脂肪酸(如油酸)可用于注射劑制備中。可使用二甲基乙酰胺、表面活性劑，包括離子和非離子洗滌劑、聚乙二醇。還可用如以上討論的溶劑和濕潤劑的混合物。
直腸給藥的栓劑可通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑，如可可脂、合成的一、二或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合制備，這些賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中融化而釋放出藥物。
用于口服的固體劑型可包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，一般將本發(fā)明化合物與一或多種適于所指定給藥途徑的輔助劑混合。如果口服給藥，可將該化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成通常給藥的片劑或膠囊。這些膠囊或片劑可包括控釋制劑，該制劑是將活性化合物分散于羥丙基甲基纖維素中提供。如果是膠囊劑、片劑和丸劑，這些劑型還可含有緩沖劑，如檸檬酸鈉、碳酸鎂或鈣或碳酸氫鎂或鈣。另外，還可將片劑和丸劑制成帶腸溶衣。
為治療目的，非腸道給藥的制劑可以為水溶液或非水溶液的等滲無菌注射溶液或混懸液形式?？捎脦в幸换蚨喾N以上提到用于口服給藥制劑的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒，制備這些溶液劑或混懸劑?？蓪⒃摶衔锶苡谒?、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖液中。在制藥領(lǐng)域還有廣泛熟知的其它輔助劑和給藥方式。
口服給藥的液體劑型可包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑，它們含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水。這些組合物還可含有輔助劑，如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑以及甜味劑、矯味劑和芳香劑。
可與載體物質(zhì)結(jié)合形成單劑量形式的活性組分的量依據(jù)所治療的哺乳動物宿主及特定的給藥方式而變化。
實施本發(fā)明的最佳方式不需進一步詳細(xì)說明，確信本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員通過使用以上介紹的內(nèi)容，可充分利用本發(fā)明。因此，以下優(yōu)選的特定實施方案僅用于說明，并不以任何方式限定本公開內(nèi)容的其余部分。
以下特定實施例中，經(jīng)常使用縮寫代表試劑和溶劑。以下為那些縮寫及其意義BOC＝叔丁氧基羰基DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DMF＝二甲基甲酰胺DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮EtOAc＝乙酸乙酯EDC＝1-乙基-3-[3-(二甲氨基)-丙基]碳化二亞胺鹽酸鹽Et2O＝乙醚HOBT＝1-羥基苯并三唑MeOH＝甲醇MeCl2＝二氯甲烷MsCl＝甲磺酰氯NMM＝N-甲基嗎啉THF＝四氫呋喃TsCl＝甲苯磺酰氯THP-O-羥胺＝O-四氫吡喃-羥胺和O-四氫-2H-吡喃-2-基-羥胺實施例1制備
部分A向4-羥基哌啶(46.3g，458mmol)的四氫呋喃(400mL)漿狀液中，加入三乙胺(67mL，481mmol)，接著慢慢加入二碳酸二叔丁基酯(100g，458mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液。監(jiān)測溫度，保持在32℃以下。將混合液攪拌4小時后，處理。處理包括通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，將殘留物溶于乙酸乙酯(300mL)中。然后將有機層用5％KHSO4(3x-150mL)、飽和NaHCO3(3x-150mL)和鹽水(2x-150mL)洗滌。然后將有機部分經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，濃縮得到粗品黃色油狀物。將該油狀物用己烷結(jié)晶，得到N-BOC-4-羥基哌啶，為棕色固體(86g，93％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。 部分B向通氮氣下、冷卻至0℃的NaH(60％油分散液，2.4g，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF；70mL)漿狀液中，慢慢加入部分A的N-BOC-4-羥基哌啶產(chǎn)物(10g，50mmol)的DMF(20mL)溶液。監(jiān)測溫度，保持在5℃以下。將混合液攪拌15分鐘，慢慢加入芐基溴(9mL，60mmol)的DMF(10mL)溶液，保持溫度在10℃以下。將反應(yīng)液升至室溫，攪拌12小時。為猝滅，將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入水(50mL)。處理包括通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分層，將水溶液用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。將有機部分用飽和NaHCO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到粗品油狀物(18g，100％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物，并帶有芐基溴原料。

部分C向部分B的粗產(chǎn)物的1，4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(50mL，200mmol)。室溫下，將混合液攪拌至經(jīng)LC檢測無原料(約1小時)。然后除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿(slurried)，過濾。將該固體用乙醚(2x-50mL)洗滌，真空干燥得到白色固體(11.5g，100％收率)。1H NMR表明為所要求化合物的鹽酸鹽。 部分D將部分C的鹽酸鹽(10g，44mmol)和三乙胺(15.3mL，110mmol)在二氯甲烷(170mL)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(5.1mL，66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，冷卻浴下保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時，使升至室溫。待原料消失后，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分離后，將有機層用5％KHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到油狀固體，用乙醚和己烷重結(jié)晶，得到灰白色固體(12.3g，95％收率)，SC 79767。1H NMR表明為所要求化合物。HPLC表明在tr＝12.1分鐘處100％。 部分E在烘箱干燥的玻璃儀器中，加入部分D的產(chǎn)物(5.0g，16.9mmol)和四氫呋喃(34mL)，將該混合物冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1.0M四氫呋喃液，34mL，34mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸甲酯(1.3mmoL，16.9mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液，期間再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將水溶液部分加入到固體冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將得到的有機部分用飽和氯化銨(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到說明的產(chǎn)物，為棕色油狀物(5.0g，91％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物，并帶有一些原料。HPLC表明在tr＝13.9分鐘處90％，12.1分鐘10％。 部分F向部分E產(chǎn)物(4.5g，13.7mmol)和二溴二乙基醚(1.9mL，15.1mmol)的DMF(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(500mg，催化)，接著加入碳酸鉀(3.8g，27.4mmol)。在60℃下將混合液加熱4小時，然后再加入碳酸鉀(1.9g，13.7mmol)，在60℃下將反應(yīng)物繼續(xù)加熱14小時。液相層析表明存在的原料＜10％。將反應(yīng)物倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中處理。將得到的膠狀固體用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。將得到的有機部分用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到暗棕色油狀物。將該產(chǎn)物用乙醚和己烷結(jié)晶。干燥產(chǎn)物得到吡喃甲酯，為橙色固體(3.7g，69％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝25.2分鐘處96％。 部分G向部分F產(chǎn)物(3.5g，8.8mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇(trimethylsilonate)鉀(2.7g，21.1mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。液相層析表明存在的原料＜3％。處理包括除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液部分冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH約為3。然后將該酸性水溶液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機部分用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到濕性固體。用五氧化二磷將該固體真空干燥，得到橙色固體(2.4g，72％收率)。1HNMR表明為所要求的羧酸化合物。HPLC表明在tr＝21.3分鐘處97％。 部分H向部分G酸產(chǎn)物(2.4g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(2.0mL，18.6mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(1.0g，7.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.8g，9.4mmol)。將該混合物攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機部分用Na2SO4干燥，濃縮得到粘性油狀物(3.2g，100％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝23.5分鐘處95％。 部分I將部分H的粗品油狀產(chǎn)物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)攪拌2小時，此時，液相色譜表明無原料存在。用氮氣流除去乙腈，收集得到的固體，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥，得到棕色固體產(chǎn)物(1.6g，64％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝18.8分鐘處99％。質(zhì)譜表明M+H實測值＝399(M+H計算值＝399)。實施例2制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次，再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時，然后真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(6.15g，16mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中，加入碳酸鉀(7.8g，56.6mmol)、雙(2-溴乙基)醚(2.1mL，16mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，加入碳酸鉀(2.0g，14mmol)和雙(2-溴乙基)醚(0.2mL，1.6mmol)，將反應(yīng)物在60℃下攪拌。共計22小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到THP-取代的磺酰胺，為白色固體(4.75g，65％)。部分G制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F的THP-取代的磺酰胺(0.9g，2mmol)溶于干燥的四氫呋喃(4.0mL)中，室溫下加入三甲基硅醇鉀(0.38g，3.0mmol)。24小時后，加入水(100mL)，真空濃縮該溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取除去未反應(yīng)的原料。將水溶液用6NHCl處理至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，用水洗滌合并的提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中加熱，過濾固體，干燥得到羧酸，為白色固體(635mg，73％)。部分H制備四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G羧酸(3.0g，6.86mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(17mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(1.11g，8.24mmol)、N-甲基嗎啉(2.26mL，20.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(2.49g，21.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.84g，9.6mmol)。室溫下2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(2.3g，63％)。HRMS(ES+)M+H+C23H31N2O7S1F3計算值537.1882，實測值537.1856。部分I制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺向部分H的THP異羥肟酸酯(1.55g，2.89mmol)的1，4-二氧六環(huán)(7mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(7mL)和甲醇(7mL)。室溫下1小時后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(丙酮/己烷)，得到所要求的化合物，為白色固體(1.23g，95％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O6S1F3計算值453.1307，實測值453.1319。實施例3制備四氫-N-羥基-4-[[4-[[4-[(三氟甲基)硫代]苯基]-硫代]-1-哌啶基]-磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分1制備 在25℃、氮氣下，向Cs2CO3(Aldrich，20g，50mmol)和實施例14部分B的4-(甲磺酰基)羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(5g，25mmol)的丙酮(70mL)漿狀液中，慢慢加入4-三氟甲基苯硫酚(10g，50mmol)。將混合液攪拌48小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮后，將殘留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分層，將水溶液用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。將有機層用飽和K2CO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗品N-Boc哌啶，為油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠純化，得到6g澄清油狀物。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分2制備
向部分1產(chǎn)物(6g)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(50mL，200mmol)。室溫下攪拌混合液直至LC表明原料消失(約1小時)。然后除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿，過濾。將固體用乙醚(2x-50mL)洗滌，真空干燥，得到哌啶鹽酸鹽，為白色固體(6g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求化合物的鹽酸鹽。
部分3制備 將部分2的鹽酸鹽(6g，30mmol)和三乙胺(Aldrich，10mL，110mmol)在二氯甲烷(100mL)中攪拌，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，4g，45mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，期間保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時，同時溫至室溫。原料消失后，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分離，將有機層用5％KHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到哌啶，為油狀固體，用乙醚重結(jié)晶，得到灰白色固體(3.5g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分4制備 在烘箱干燥的玻璃儀器中，加入部分3化合物(3.0g，12mmol)和四氫呋喃(34mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，35mL，35mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.3mmoL，16.9mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液，再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)物，期間保持溫度低于-20℃。將水溶液部分加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到亞甲基哌啶，為棕色油狀物(5.0g，91％粗品收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分5制備 向部分4化合物(3g，11mmol)和二溴二乙基醚(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)，接著加入碳酸鉀(Aldrich，3.8g，27.4mmol)。將混合液在60℃下加熱16小時。將反應(yīng)混合物倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中，再用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分離產(chǎn)物。將有機層用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到酯，為油狀物。將該油狀物用乙醚結(jié)晶(1.6g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分6制備
向部分5產(chǎn)物(2g，7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，2g，18mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。LC表明遺留原料小于3％。處理包括除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH＝3。然后將該酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機層用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到濕潤性固體。將該固體用五氧化二磷真空干燥，得到酸，為橙色固體(2.4g，72％收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分7制備 向部分6酸產(chǎn)物(2.4g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)以及最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.8g，9.4mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到粘性油狀物。1H NMR和MS表明為所要求的化合物。
將該粘性粗品油狀物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)攪拌2小時，之后液相層析(LC)表明無原料存在。在溶液表面上通入氮氣流除去乙腈，得到固體，收集，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥得到產(chǎn)物，為棕色固體(1.6g，64％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C18H23F3N2O5S3M+H實測值＝500(M+H計算值＝500)。實施例4制備 部分A向4-羥基哌啶(46.3g，458mmol)的四氫呋喃(400mL)漿狀液中，加入三乙胺(67mL，481mmol)，接著慢慢加入二碳酸二叔丁酯(100g，458mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液。監(jiān)測溫度并保持在32℃以下。將混合液攪拌4小時，然后處理。處理包括真空除去四氫呋喃，將殘留物溶于乙酸乙酯(300mL)中。然后將有機相用5％KHSO4(3x-150mL)、飽和NaHCO3(3x-150mL)和鹽水(2x-150mL)洗滌。然后將有機層用無水MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到粗品黃色油狀物。將該油狀物用己烷結(jié)晶，得到N-BOC-4-羥基哌啶產(chǎn)物，為棕色固體(86g，93％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。

部分B向冷卻至0℃、通氮氣下的NaH(60％油分散液，2.4g，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)漿狀液中，慢慢加入部分A的N-BOC-4-羥基哌啶產(chǎn)物(10g，50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。監(jiān)測溫度并保持在5℃以下。將混合液攪拌15分鐘，然后慢慢加入芐基溴(9mL，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，保持溫度在10℃以下。將反應(yīng)物升至室溫，攪拌12小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入水(50mL)猝滅。處理包括真空除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分層，將水溶液層用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。將有機相用飽和NaHCO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到粗品油狀物(18g，100％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物，并帶有原料芐基溴。 部分C向部分B粗產(chǎn)物的1，4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中，加入4NHCl的二氧六環(huán)溶液(50mL，200mmol)。將混合液在室溫下攪拌，至液相色譜表明無原料(LC；約1小時)。然后除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿，過濾。將固體用乙醚(2x-50mL)洗滌，真空干燥得到白色固體(11.5g，100％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物鹽酸鹽。 部分D將部分C的鹽酸鹽(10g，44mmol)和三乙胺(15.3mL，110mmol)在二氯甲烷(170mL)中攪漿，用冷卻浴冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(5.1mL，66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，期間保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時使溫度升至室溫。待原料消失后，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分層，將有機相用5％KHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到油狀固體，用乙醚和己烷重結(jié)晶，得到灰白色固體(12.3g，95％收率)，磺酰胺。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝12.1分鐘處為100％。 部分E在烘箱干燥的玻璃儀器中，加入部分D磺酰胺(5.0g，16.9mmol)和四氫呋喃(34mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1.0M四氫呋喃液，34mL，34mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸甲酯(1.3mmoL，16.9mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液，期間再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)物，期間保持溫度低于-20℃。將水溶液部分加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到甲酸甲酯，為棕色油狀物(5.0g，91％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物，并帶有一些原料。HPLC表明在tr＝13.9分鐘處為90％，在12.1分鐘處為10％。 部分F向部分E甲酸甲酯(4.5g，13.7mmol)和二溴二乙基醚(Lancaster，1.9mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(500mg，催化)，接著加入碳酸鉀(3.8g，27.4mmol)。將混合液在60℃下加熱4小時，然后再加入碳酸鉀(1.9g，13.7mmol)。在60℃下將反應(yīng)繼續(xù)14小時。LC表明遺留的原料小于10％。將反應(yīng)混合物倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中，處理反應(yīng)物。將得到的膠狀固體用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。將有機層用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到深棕色油狀物。將該油狀物用乙醚和己烷結(jié)晶。將該固體干燥得到吡喃甲酯，為橙色固體(3.7g，69％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在t4＝25.2分鐘處為96％。 部分G向部分F吡喃甲酯(3.5g，8.8mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(2.7g，21.1mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。LC表明遺留原料小于3％。處理包括除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水相冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH約為3。然后將該酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機層用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到濕潤性固體。將該固體用五氧化二磷真空干燥，得到羧酸，為橙色固體(2.4g，72％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝21.3分鐘處為97％。 部分H向部分G羧酸產(chǎn)物(2.4g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(2.0mL，18.6mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(1.0g，7.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.8g，9.4mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到粘性油狀物(3.2g，100+％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝23.5分鐘處為95％。 部分I將部分H的粘性油狀產(chǎn)物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)攪拌2小時，之后液相層析(LC)表明無原料存在。通入氮氣流除去乙腈，得到固體，收集，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥得到所要求的異羥肟酸酯，為棕色固體(1.6g，64％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明在tr＝18.8分鐘處為99％。質(zhì)譜表明M+H實測值＝399(M+H計算值＝399)。實施例5制備4-[[4-(4-溴苯基)-4-羥基-1-哌啶基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分1制備 將4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶(Aldrich，3g，1.3mmol)和N-甲基嗎啉(Aldrich，1.5g，2.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，2g，2.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，期間保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時使溫?zé)嶂潦覝?。原料消失后，減壓除去溶劑。加入水(100mL)和10％鹽酸水溶液，過濾，得到產(chǎn)物甲基磺酰胺，為灰白色固體(3.5g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分2制備
在烘箱干燥的玻璃儀器中，加入部分1化合物(5.0g，15mmol)和四氫呋喃(30mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，50mL，33mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.3mmoL，16.9mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)物，期間保持溫度低于-20℃。將水溶液部分加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到亞甲基磺酰胺，為琥珀色油狀物(6.0g，91％粗品收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分3制備 向部分2化合物(5g，13mmol)和二溴二乙基醚(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)，接著加入碳酸鉀(Aldrich，3.8g，27.4mmol)。將混合液在60℃下加熱16小時。將反應(yīng)混合物倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中，再用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分離產(chǎn)物。將有機層用鹽水(2X-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到酯，為油狀物。結(jié)晶得到3g棕色固體。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分4制備 向部分3產(chǎn)物(3g，7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，3g，23mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。液相色譜(LC)表明遺留原料小于3％。處理包括除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH＝3。然后將該酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機層用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到濕潤性固體。將該固體用五氧化二磷真空干燥，得到酸，為橙色固體(3g，72％收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分5制備 向部分4酸產(chǎn)物(3.5g，8mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，12mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，12mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，2.3g，12mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到粘性油狀物。1H NMR和MS表明為所要求的化合物。
將該粘性粗品油狀物(4.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)攪拌2小時，之后LC表明無原料存在。在溶液表面上通入氮氣流除去乙腈，得到固體，收集，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥得到產(chǎn)物，為棕色固體(2g)。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C17H23F3N2O6SBrM+H實測值＝463(M+H計算值＝463)。實施例6制備4-[(羥基氨基)-羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-哌啶甲酸乙酯 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。
在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-1，4-哌啶甲酸1-乙酯4-甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(6.15g，16mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中，加入碳酸鉀(7.8g，56.6mmol)、氨基甲酸雙(2-溴乙基)胺乙酯[3.0g，10.75mmol；按Synth.Commun.；11；1；1981；p.17-24中發(fā)現(xiàn)的方法制備]和18-冠醚-6(500mg)。將漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，加入碳酸鉀(2.0g，14mmol)，將反應(yīng)物在60℃下攪拌。共計24小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，為澄清無色油狀物(1.2g，31％)。部分G制備4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-1，4-哌啶甲酸氫1-乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F哌啶磺酰胺(1.0g，1.9mmol)溶于干燥的四氫呋喃(7.0mL)中，室溫下，加入三甲基硅醇鉀(0.38g，3.0mmol)。18小時后，加入水(100mL)，真空濃縮溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。將合并的乙酸乙酯提取液真空濃縮。將殘留物用水潤濕，加入1N HCl溶液(1.5mL)，將漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到羧酸，為白色泡沫狀物(860mg，89％)。部分H制備4-[[[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]氨基]羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-哌啶甲酸乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的羧酸(0.82g，1.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(4mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.26g，1.9mmol)、N-甲基嗎啉(0.53mL，4.84mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.585g，5.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.43g，2.26mmol)。室溫下2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(0.72g，73％)。部分I制備4-[(羥基氨基)-羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-1-哌啶甲酸乙酯向部分H的THP異羥肟酸酯(0.69g，1.1mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(3mL)和甲醇(3mL)。室溫下2小時后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(420mg，73％)。HRMS(ES+)M+NH4+C21H28N3O7S1F3計算值541.1944，實測值541.1904。實施例7制備4-[(3，5-二甲基-1-哌啶基)磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A將3，5-二甲基哌啶(70％順式/30％反式，7.0mL，53mmol)和三乙胺(11.2mL，80mmol)在二氯甲烷(75mL)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(6.2mL，80mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，期間用冷卻浴保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時使溫至室溫。原料消失后，除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)和(50mL)中。分離，將有機層用5％KHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到甲基磺酰胺，為灰白色固體(10.0g，99％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。

部分B在烘箱干燥的玻璃儀器中，加入部分A甲基磺酰胺產(chǎn)物(10.0g，52.3mmol)和四氫呋喃(160mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(1.0M四氫呋喃液，157mL，157mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸甲酯(4.0mL，52.3mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液，期間再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)物，期間保持溫度低于-20℃。將水溶液部分加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機相用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到甲酯，為棕色油狀物(10.7g，82％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。 部分C向部分B甲酯產(chǎn)物(5.0g，20mmol)和二溴二乙基醚(3.0mL，24.1mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，加入18-冠醚-6(500mg，催化)，接著加入碳酸鉀(8.3g，60.0mmol)。將混合液在60℃下加熱4小時，然后再加入碳酸鉀(1.9g，13.7mmol)，在60℃下將反應(yīng)繼續(xù)14小時。LC表明剩余的原料小于5％。將反應(yīng)混合物倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中，處理反應(yīng)物。將得到的膠狀固體用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。將有機層用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到橙色固體(3.6g，56％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。

部分D將三甲基硅醇鉀(4.3g，34mmol)加入到部分C吡喃甲酯產(chǎn)物(3.6g，11.3mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理包括除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl溶液至pH約為3。然后將該酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機層用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到羧酸，為黃色固體(2.5g，72％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。 部分E向部分D羧酸產(chǎn)物(2.2g，7.2mmol)的二甲基乙酰胺(15mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(2.4mL，22.0mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(1.2g，8.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.3g，10.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.1g，10.8mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮，得到THP-保護的異羥肟酸酯，為棕色油狀物(2.7g，93％收率)。1H NMR為所要求的化合物。 部分F將部分E粗品THP-保護的異羥肟酸酯油狀產(chǎn)物(2.7g，6.7mmol)溶于乙腈(15mL)中，與10％HCl溶液(15mL)攪拌3小時，之后LC表明無原料存在。將溶液濃縮至一半體積，然后加入乙腈(10mL)和三氟乙酸(1mL)。過濾該溶液，經(jīng)制備反相LC純化(乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(1.7g，79％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。HPLC表明產(chǎn)物為70％順式和30％反式的混合物。質(zhì)譜表明M+H實測值＝321(M+H計算值＝321)。實施例8制備四氫-N-羥基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A向0℃下的4-芐基哌啶(10.55mL，60mmol)和三乙胺(12.5mL，90mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，加入甲磺酰氯(7mL，60mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為米色固體(14.2g，94％)。HRMS(ES+)M+H+C13H19N1O2S1計算值254.1215，實測值254.1211。
部分B制備[[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分A磺酰胺(2.53g，10mmol)溶于干燥的四氫呋喃(20mL)，冷卻至-75℃，加入1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(20mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(0.77mL，10mmol)的干燥四氫呋喃(10mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和NH4Cl溶液、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(3.05g，100％)。部分C制備四氫-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸甲酯向部分B亞甲基磺酰胺(4.1g，13.2mmol)的二甲基甲酰胺(26mL)溶液中，加入碳酸鉀(7.8g，56.6mmol)、雙(2-溴乙基)醚(1.73mL，13.2mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，再加入碳酸鉀(2.0g，14mmol)和雙(2-溴乙基)醚(0.2mL，1.6mmol)，將反應(yīng)物在60℃下攪拌。共計28小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次，再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到THP-取代的磺酰胺，為白色固體(2.85g，57％)。部分D制備四氫-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分C的THP-取代的磺酰胺(2.8g，7.3mmol)溶于干燥的四氫呋喃(25mL)中，室溫下加入三甲基硅醇鉀(1.4g，11.0mmol)。16小時后，加入水(100mL)，真空濃縮該溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取以除去未反應(yīng)的原料。將水溶液用6N HCl處理至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中加熱，過濾固體，干燥得到羧酸，為白色固體(1.96g，73％)。部分E制備四氫-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺?；鵠-N-[(四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D的羧酸(1.9g，5.18mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(13mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.84g，6.2mmol)、N-甲基嗎啉(1.71mL，15.5mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.88g，16.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.39g，7.25mmol)。室溫下2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(2.22g，93％)。部分F制備四氫-N-羥基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺向部分E的THP異羥肟酸酯(2.15g，4.6mmol)的1，4-二氧六環(huán)(12mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(12mL)和甲醇(12mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(丙酮/己烷)，得到所要求化合物，為白色固體(1.45g，82％)。HRMS(ES+)M+H+C18H26N2O5S1計算值383.1641，實測值383.1640。實施例9制備N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠丁酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基]苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠丁酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(6.15g，16mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中，加入碳酸鉀(7.8g，56.6mmol)、氨基甲酸雙(2-溴乙基)胺乙酯(3.0g，10.75mmol；部分純化)和18-冠醚-6(500mg)。將得到的漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，加入碳酸鉀(2.0g，14mmol)，將反應(yīng)物在60℃下攪拌。共計24小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到乙基磺酰胺，為淺黃色油狀物(0.3g，10％)。部分G制備2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠丁酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F乙基磺酰胺(0.82g，12.0mmol)溶于干燥的四氫呋喃(5.0mL)中，室溫下，加入三甲基硅醇鉀(0.51g，4.0mmol)。18小時后，加入水(100mL)，真空濃縮溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液真空干燥。將殘留物用水潤濕，加入1N HCl溶液(3.0mL)，將得到的漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到羧酸，為灰白色固體(669mg，85％)。部分H制備N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠丁酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的羧酸(0.627g，1.59mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(4mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.26g，1.9mmol)、N-甲基嗎啉(0.53mL，4.84mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.585g，5.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.43g，2.26mmol)。室溫下14小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(0.666g，85％)。部分I制備N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]丁酰胺向部分H的THP異羥肟酸酯(0.61g，1.23mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(3mL)和甲醇(3mL)。室溫下2小時后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(丙酮/己烷)，得到所要求化合物，為白色固體(490mg，97％)。HRMS(ES+)M+NH4+C16H21N2O5S1F3計算值428.1467，實測值428.1451。實施例10制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌嗪基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向冷卻至0℃的叔丁基哌嗪(25.0g，134mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三乙胺(28.3mL，201mmol)，接著加入甲磺酰氯(15.5mL，201mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，在室溫下攪拌反應(yīng)混合液。1小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配，再將水溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到磺酰胺，為灰白色固體(36.4g，＞100％)。
部分B將部分A的磺酰胺(35.0g，132mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液慢慢加入到雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(66.5g，397mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中，控制加入速度以保持溫度不超過-60℃。在-78℃下攪拌1.5小時后，慢慢加入碳酸二甲基酯(10.2mL，132mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，控制加入速度以保持溫度不超過-60℃。在-78℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用加入的飽和NH4Cl猝滅。將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用5％HCl、飽和NH4Cl、飽和NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到磺酰胺酯，為橙色油狀物(34.1g，80％)。
部分C向部分B的磺酰胺酯(15.00g，46.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，加入碳酸鉀(19.29g，139.59mmol)、18-冠醚-6(4.65g)和雙(2-溴乙基)醚(10.79g，46.53mmol)。將得到的混合液加熱至60℃22小時，然后再加入碳酸鉀(19.3g，139.6mmol)和雙(2-溴乙基)醚(5.8mL，23.2mmol)，繼續(xù)在60℃下攪拌22小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙腈中，通過Celite墊過濾。真空濃縮濾液，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到環(huán)合酯，為淺黃色固體(7.23g，40％)。
部分D將部分C環(huán)合酯(7.23g，18.42mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)(46mL)溶液處理。室溫下攪拌1小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液，得到哌嗪磺酰胺，為棕色固體(5.83g，96％)。
部分E向預(yù)冷卻至0℃的部分D哌嗪磺酰胺(2.15g，6.53mmol)的甲苯(15mL)懸浮溶液中，加入叔丁醇鈉(1.43g，14.93mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝?，此時，加入4-(三氟甲氧基)溴苯(1.50g，6.22mmol)，BINAP(0.116g，0.187mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.057g，0.062mmol)。在80℃下，將得到的混合液攪拌12小時，真空濃縮。將殘留物在沸騰的甲醇中加熱，從該鹽中傾出，真空濃縮。將殘留物溶于水中，用1N HCl酸化(pH-2)。然后將水層用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用Na2SO4干燥，得到酸，為黃色固體(1.06g，39％)。
部分F向部分E的酸(1.06g，2.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(0.392g，2.90mmol)、N-甲基嗎啉(0.790mL，7.26mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.425g，3.63mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.650g，3.39mmol)。室溫下攪拌7小時后，將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，帶有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)，得到保護的異羥肟酸酯，為白色固體(1.02g，78％)。
部分G將部分F保護的異羥肟酸酯(1.02g，1.90mmol)用2N HCl的乙醚溶液(9.5mL)和甲醇(0.77mL，18.97mmol)處理。反應(yīng)混合物變成膠狀，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(4.0mL)。室溫下攪拌2小時后，過濾收集固體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.869g，93％)。MS MH+C17H23O6N3S1F3計算值454，實測值454。實施例11制備N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]乙酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E亞甲基磺酰胺(1.52g，4.0mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10ml)中，于室溫下加入三甲基硅醇鉀(1.03g，8.0mmol)。15小時后，加入水(50ml)并在5℃下加入6N HCl至pH為1。用乙酸乙酯提取該漿狀液，用水洗滌合并的提取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物在乙醚中加熱，過濾固體，干燥得到為白色固體的羧酸(1.25g，85％)。部分G制備N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F的羧酸(1.2g，3.3mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(8mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.53g，3.9mmol)、N-甲基嗎啉(1.08mL，9.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.19g，10.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.88g，4.6mmol)。室溫下2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(1.16g，76％)。部分H制備N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酰胺向部分G的THP異羥肟酸酯(1.11g，2.4mmol)的1，4-二氧六環(huán)(6mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(6mL)和甲醇(6mL)。室溫下90分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.60g，67％)。HRMS(ES+)M+H+C14H17F3N2O5S1計算值383.0889，實測值383.0885。實施例12制備N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，為白色固體(950mg，59％)。部分G制備1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分F的哌啶磺酰胺(420mg，0.8mmol)的甲醇(15mL)漿狀液中，加入甲酸銨(147mg，2.3mmol)。向該體系中通入氮氣10分鐘。撤去氮氣流，加入披鈀碳(80mg，鈀占活性炭重量的10％，50％水)。將反應(yīng)物回流45分鐘，冷卻，在通氮氣下通過Celite過濾，真空濃縮。將殘留物溶于干燥的二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸鉀(150mg，1.07mmol)和2-溴乙基甲醚(100uL，1.07mmol)。在35℃下，將反應(yīng)物攪拌30小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過Celite過濾。將濾液用水洗滌2次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺，為灰白色固體(190mg，53％)。部分H制備1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺(1.51g，2.97mmol)溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中，室溫下加入三甲基硅醇鉀(1.27g，8.91mmol)。5小時后，加入水(10mL)，在5℃下加入6N HCl至pH＝1。過濾該漿狀液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(1.47g，100％)。部分I制備1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分H的羧酸(1.4g，2.83mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(12mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.46g，3.4mmol)、N-甲基嗎啉(0.93mL，8.5mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.03g，8.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.76g，4.0mmol)。在45℃下攪拌反應(yīng)物。48小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(800mg，48％)。部分J制備N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分I的THP異羥肟酸酯(760mg，1.28mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(3.2mL)和甲醇(3.5mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物倒入100mL乙腈中。在通氮氣下過濾該漿狀液，用乙腈洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.62g，89％)。HRMS(ES+)M+H+C21H30F3N3O6S1計算值510.1886，實測值510.1862。實施例13制備四氫-N-羥基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(10.05g，0.05mol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入Cs2C03(16.3g，0.05mol)和4-氟硝基苯(5.3mL，0.05mol)。將該漿狀液在85℃下攪拌。8小時后，再加入Cs2CO3(1.6g，5mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計24小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為黃色固體(13.6g，84％)。部分C制備4-(4-硝基苯氧基)哌啶，一鹽酸鹽向部分B的取代的BOC哌啶(6.44g，20mmol)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(20mL)。室溫下2小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為淺黃色固體(5.2g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-(4-硝基苯氧基)哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(5.17g，20mmol)和三乙胺(7.0mL，50mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入甲磺酰氯(2.32mL，30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為黃色固體(4.57g，76％)。部分E制備[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.48g，14.9mmol)溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(30mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.15mL，14.9mmol)的干燥四氫呋喃(15mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到亞甲基磺酰胺，為白色固體(3.9g，73％)。部分F制備四氫-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(3.73g，10.4mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸鉀(5.75g，41.6mmol)、雙(2-溴乙基)醚(1.36mL，10.4mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(乙酸乙酯)，得到四氫吡喃磺酰胺，為白色固體(2.1g，47％)。部分G制備四氫-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F四氫吡喃磺酰胺(2.04g，4.77mmol)溶于干燥的四氫呋喃(12mL)中，室溫下加入三甲基硅醇鉀(2.04g，14.3mmol)。5小時后，加入水(50mL)，真空除去四氫呋喃。將殘留物用乙酸乙酯洗滌，分層，將水溶液冷卻至5℃，加入6N HCl至pH＝1。過濾該漿狀液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(1.66g，84％)。部分H制備四氫-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺?；鵠-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-吡喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的羧酸(1.63g，3.9mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(10mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.640g，4.7mmol)、N-甲基嗎啉(1.3mL，11.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.43g，12.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.1g，5.5mmol)。在45℃下攪拌反應(yīng)物。48小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(1.89g，95％)。部分I制備四氫-N-羥基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺向部分H的THP異羥肟酸酯(1.85g，3.6mmol)的1，4-二氧六環(huán)(9mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(9mL)和甲醇(1mL)。室溫下15分鐘后，產(chǎn)物從反應(yīng)物中沉淀出來。將反應(yīng)物用乙醚稀釋，在通氮氣下過濾固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.4g，93％)。HRMS(ES+)M+H+C17H23N3O8S1計算值430.1284，實測值430.1314。實施例14制備N-羥基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分F亞甲基磺酰胺(20.46g，51.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，加入碳酸鉀(21.3g，154.7mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(12.0g，51.5mmol)和18-冠醚-6(700mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。24小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(甲醇)得到N-芐基哌啶磺酰胺，為白色固體(15g，52％)。部分H制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的N-芐基哌啶磺酰胺(1.5g，2.7mmol)溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中，室溫下，加入三甲基硅醇鉀(1.15g，8.1mmol)。24小時后，加入水(10mL)，在5℃下，加入6NHCl至pH＝7。將該漿狀液過濾，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(1.24g，85％)。部分I制備1-(苯甲基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分H的羧酸(1.2g，2.2mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(6mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.36g，2.66mmol)、N-甲基嗎啉(0.73mL，6.64mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.83g，6.86mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.59g，3.1mmol)。在45℃下攪拌反應(yīng)物。2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(1.24mg，88％)。部分J制備N-羥基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分I的THP異羥肟酸酯(118g，1.84mmol)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5mL)和甲醇(1mL)。30分鐘后，將反應(yīng)物用乙醚稀釋，氮氣下過濾固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.96g，88％)。HRMS(ES+)M+H+C25H30F3N3O6S1計算值558.1886，實測值558.1961。實施例15制備N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺酰基)羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分F亞甲基磺酰胺(20.46g，51.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，加入碳酸鉀(21.3g，154.7mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(12.0g，51.5mmol)和18-冠醚-6(700mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。24小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(甲醇)得到N-芐基哌啶磺酰胺，為白色固體(15g，52％)。部分H制備4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分G的N-芐基哌啶磺酰胺(4.17g，7.5mmol)的甲醇(50mL)漿狀液中，加入甲酸銨(1.46g，22.5mmol)。向該體系中通入氮氣10分鐘。撤去氮氣流，加入披鈀碳(1.5g，鈀占活性炭重量的10％，50％水)。將反應(yīng)物回流30分鐘，冷卻，在通氮氣下通過Celite過濾，真空濃縮，得到未取代的哌啶磺酰胺，為米色固體(3.15g，90％)。部分I制備1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯將部分H未取代的哌啶磺酰胺(3.0g，6.45mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸鉀(1.3g，9.7mmol)和2-溴乙基甲醚(908uL，9.7mmol)。在35℃下，將反應(yīng)物攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過Celite過濾。將濾液用水洗滌2次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺，為白色固體(1.65g，50％)。部分J制備1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分I的N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺(1.6g，3.0mmol)溶于干燥的四氫呋喃(25mL)中，室溫下，加入三甲基硅醇鉀(1.3g，9.13mmol)。24小時后，加入水(10mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝7。將該漿狀液過濾，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為灰白色固體(1.39g，90％)。部分K1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分J羧酸(1.36g，2.67mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(9mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.43g，3.2mmol)、N-甲基嗎啉(0.88mL，8.0mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.97g，8.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.72g，3.7mmol)。在40℃下攪拌反應(yīng)物。20小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(1.42g，90％)。部分L制備N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分K的THP異羥肟酸酯(1.3g，2.13mmol)的1，4-二氧六環(huán)(2mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5.3mL)和甲醇(0.5mL)。10分鐘后，將反應(yīng)物用乙醚稀釋，氮氣下過濾固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.15g，96％)。HRMS(ES+)M+H+C21H30F3N3O7S1計算值526.1835，實測值526.1805。實施例16制備N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F亞甲基磺酰胺(1.59g，4.0mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10mL)中，室溫下，加入三甲基硅醇鉀(1.2g，8.5mmol)。15小時后，加入水(50mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(己烷/乙酸乙酯)，得到羧酸，為白色固體(1.15g，75％)。部分HN-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G羧酸(1.0g，2.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(7mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.42g，3.1mmol)、N-甲基嗎啉(0.86mL，7.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.9g，7.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.7g，3.7mmol)。室溫下3小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(己烷/乙酸乙酯)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(0.9g，71％)。部分I制備N-羥基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酰胺向部分H的THP異羥肟酸酯(0.84g，2.4mmol)的1，4-二氧六環(huán)(4.5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(4.5mL)和甲醇(64.5mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.35g，51％)。HRMS(ES+)M+H+C14H17F3N2O6S1計算值416.1103，實測值416.1117。實施例17制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸甲酯向部分F亞甲基磺酰胺(5.17g，13mmol)的二甲基甲酰胺(26mL)溶液中，加入碳酸鉀(7.2g，52.1mmol)、雙(2-溴乙基)醚(1.7mL，13mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，再加入碳酸鉀(2.0g，14mmol)和雙(2-溴乙基)醚(0.2mL，1.6mmol)，將反應(yīng)物在60℃下攪拌。共計40小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)得到THP取代的磺酰胺，為白色固體(1.85g，30％)。部分H制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的THP取代的磺酰胺(1.9g，40.7mmol)溶于干燥的四氫呋喃(80.0mL)中，在35℃下，加入三甲基硅醇鉀(17.4g，122.0mmol)。2小時后，加入水(100mL)，真空濃縮該溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取除去未反應(yīng)的原料。將水溶液用6N HCl處理至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中加熱，過濾固體，干燥得到羧酸，為白色固體(18.5g，100％)。部分I制備四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分H羧酸(1.63g，3.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(7.5mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.97g，7.2mmol)、N-甲基嗎啉(1.2mL，10.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.38g，7.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.38g，7.2mmol)。45℃下1小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(1.1g，55％)。部分J制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺向部分I的THP異羥肟酸酯(1.0g，1.8mmol)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(5mL)和甲醇(5mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(丙酮/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.58g，68％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O7S1F3計算值469.1256，實測值469.1287。實施例18制備N-羥基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，為白色固體(950mg，59％)。部分G制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F哌啶磺酰胺(7.2g，13.3mmol)溶于干燥的四氫呋喃(25mL)中，加入三甲基硅醇鉀(5.7g，40mmol)，在40℃下攪拌。24小時后，加入水(50mL)，在5℃下加入6N HCl至pH＝1。過濾該漿狀液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(6.5g，93％)。部分H制備1-(苯甲基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的羧酸(6.46g，12.2mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(25mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(2.0g，14.7mmol)、N-甲基嗎啉(4.0mL，36.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(4.3g，36.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.3g，17.2mmol)。在45℃下攪拌反應(yīng)物。3小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(6.1g，80％)。部分I制備N-羥基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分H的THP異羥肟酸酯(6.0g，9.6mmol)的1，4-二氧六環(huán)(2.4mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(2.4mL)和甲醇(2.4mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物倒入乙醚(100mL)中。在通氮氣下過濾該漿狀液，用乙醚洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(5.4g，97％)。HRMS(ES+)M+H+C25H30F3N3O5S1計算值542.1937，實測值542.1938。實施例19制備N-羥基-1-(2-吡啶甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分F亞甲基磺酰胺(20.46g，51.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，加入碳酸鉀(21.3g，154.7mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(12.0g，51.5mmol)和18-冠醚-6(700mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。24小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(甲醇)得到N-芐基哌啶磺酰胺，為白色固體(15g，52％)。部分H制備4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分G的N-芐基哌啶磺酰胺(4.17g，7.5mmol)的甲醇(50mL)漿狀液中，加入甲酸銨(1.46g，22.5mmol)。向該體系中通入氮氣10分鐘。撤去氮氣流，加入披鈀碳(1.5g，鈀占活性炭重量的10％，50％水)。將反應(yīng)物回流30分鐘，冷卻，在通氮氣下通過Celite過濾，真空濃縮，得到未取代的哌啶磺酰胺，為米色固體(3.15g，90％)。部分I制備1-(2-吡啶甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯將部分H未取代的哌啶磺酰胺(7.9g，16.95mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(35mL)中，加入碳酸鉀(7.05g，51.1mmol)和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(4.21g，25.67mmol)。在35℃下，將反應(yīng)物攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過Celite過濾。將濾液用水洗滌2次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到N-吡啶甲基哌啶磺酰胺，為白色固體(6.8g，72％)。部分J制備1-(2-吡啶甲基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分I的N-吡啶甲基哌啶磺酰胺(8.5g，15.3mmol)溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中，室溫下，加入三甲基硅醇鉀(6.52g，45.8mmol)。8小時后，加入水(50mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝7。將該漿狀液過濾，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為灰白色固體(6.9g，84％)。在通氮氣下，在干燥儀器中，將該羧酸(6.8g，12.5mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(25mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(2.03g，15.0mmol)、N-甲基嗎啉(4.1mL，37.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(4.4g，37.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.36g，17.5mmol)。在40℃下攪拌反應(yīng)物。12小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為淺黃色泡沫狀物(7.55g，94％)。部分K制備N-羥基-1-(2-吡啶甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分J的THP異羥肟酸酯(7.4g，11.5mmol)的1，4-二氧六環(huán)(2mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(29mL，115.2mmol)和甲醇(2.9mL)。15分鐘后，將反應(yīng)物用乙醚稀釋，氮氣下過濾固體，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.15g，96％)。HRMS(ES+)M+H+C24H29F3N4O6S1計算值559.1838，實測值559.1864。實施例20制備N-羥基-1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，為白色固體(950mg，59％)。部分G制備1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分F哌啶磺酰胺(6.3g，12.0mmol)的甲醇(25mL)漿狀液中，加入甲酸銨(2.2g，34.5mmol)。向該體系中通入氮氣10分鐘。撤去氮氣流，加入披鈀碳(1.2g，鈀占活性炭重量的10％，50％水)。將反應(yīng)物回流45分鐘，冷卻，在通氮氣下通過Celite過濾，真空濃縮。將殘留物(6.21g，13.8mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(28mL)中，加入碳酸鉀(5.7g，41.4mmol)和2-氯嘧啶(3.16g，27.6mmol)。在85℃下，將反應(yīng)物攪拌1小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過Celite過濾。將濾液用水洗滌2次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到N-嘧啶基哌啶磺酰胺，為白色固體(4.94g，68％)。部分H制備1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的N-嘧啶基哌啶磺酰胺(4.9g，9.28mmol)溶于干燥的四氫呋喃(35mL)中，在35℃下，加入三甲基硅醇鉀(3.97g，27.8mmol)。16小時后，加入水(50mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝2。將含水漿狀液用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯溶液用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將固體在乙腈中攪漿，氮氣下過濾，用己烷洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(4.7g，98％)。部分I制備1-(2-嘧啶基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分H羧酸(4.6g，8.95mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(18mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(1.45g，10.7mmol)、N-甲基嗎啉(2.95mL，26.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(3.14g，26.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.4g，12.5mmol)。在30℃下攪拌反應(yīng)物。16小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(5.0g，91％)。部分J制備N-羥基-1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分I的THP異羥肟酸酯(4.97g，8.1mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(20mL，81.1mmol)和甲醇(2mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物倒入100mL乙腈中。在通氮氣下過濾該漿狀液，用乙腈洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.3g，72％)。HRMS(ES+)M+H+C22H26F3N5O5S1計算值530.1685，實測值530.1696。實施例21制備N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，為白色固體(950mg，59％)。部分G制備4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分F哌啶磺酰胺(6.3g，12.0mmol)的甲醇(25mL)漿狀液中，加入甲酸銨(2.2g，34.5mmol)。向該體系中通入氮氣10分鐘。撤去氮氣流，加入披鈀碳(1.2g，鈀占活性炭重量的10％，50％水)。將反應(yīng)物回流45分鐘，冷卻，在通氮氣下通過Celite過濾，真空濃縮。將殘留物(4.5g，10mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸鉀(4.14g，30mmol)和2-氯-4-三氟甲基嘧啶(2.4mL，20mmol)。在70℃下，將反應(yīng)物攪拌3小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過Celite過濾。將濾液用水洗滌2次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到N-嘧啶基哌啶磺酰胺，為白色固體(4.51g，76％)。部分H制備4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酸酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的N-嘧啶基哌啶磺酰胺(4.9g，9.28mmol)溶于干燥的四氫呋喃(35mL)中，在45℃下，加入三甲基硅醇鉀(3.2g，22.45mmol)。4小時后，加入水(100mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝2。通氮氣下，過濾該漿狀液，將固體用己烷洗滌，真空干燥得到羧酸，為白色固體(4.13g，95％)。部分I制備N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分H羧酸(4.0g，6.87mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(20mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(1.1g，8.25mmol)、N-甲基嗎啉(2.2mL，20.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(2.4g，20.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.84g，9.62mmol)。在45℃下攪拌反應(yīng)物。16小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(4.06g，87％)。部分J制備N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分I的THP異羥肟酸酯(5.0g，5.87mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(14.7mL，58.7mmol)和甲醇(1.5mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物倒入100mL乙腈中。在通氮氣下過濾該漿狀液，用乙腈洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.95g，80％)。HRMS(ES+)M+H+C23H25F6N5O5S1計算值598.1559，實測值598.1531。實施例22制備1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共計46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(26mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯向部分E亞甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)、雙(2-氯乙基)芐胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在60℃下攪拌。16小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，為白色固體(950mg，59％)。部分G制備1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯向部分F哌啶磺酰胺(6.3g，12.0mmol)的甲醇(25mL)漿狀液中，加入甲酸銨(2.2g，34.5mmol)。向該體系中通入氮氣10分鐘。撤去氮氣流，加入披鈀碳(1.2g，鈀占活性炭重量的10％，50％水)。將反應(yīng)物回流45分鐘，冷卻，在通氮氣下通過Celite過濾，真空濃縮。將殘留物(4.5g，10mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸鉀(3.45g，325mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(1.82mL，15mmol)。在80℃下，將反應(yīng)物攪拌4小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過Celite過濾。將濾液用水洗滌2次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到N-嘧啶基哌啶磺酰胺，為白色固體(3.33g，60％)。部分H制備1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的N-嘧啶基哌啶磺酰胺(3.3g，5.94mmol)溶于干燥的四氫呋喃(12mL)中，在45℃下，加入三甲基硅醇鉀(2.54g，17.8mmol)。2小時后，加入水(100mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝2。通氮氣下，過濾該漿狀液，將固體用己烷洗滌，真空干燥得到羧酸，為白色固體(3.11g，97％)。部分I制備1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分H羧酸(3.0g，5.5mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(15mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.9g，6.64mmol)、N-甲基嗎啉(1.8mL，16.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.9g，16.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.49g，7.75mmol)。在45℃下攪拌反應(yīng)物。3小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物重結(jié)晶(甲醇)，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(3.34g，96％)。部分J制備1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽向部分I的THP異羥肟酸酯(3.3g，5.15mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(13mL，51.5mmol)和甲醇(1.3mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物倒入100mL乙腈中。在通氮氣下過濾該漿狀液，用乙腈洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.59g，85％)。HRMS(ES+)M+H+C24H30F3N5O5S1計算值558.1998，實測值558.1982。實施例23制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酸向部分F亞甲基磺酰胺(6.0g，15mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入碳酸鉀(6.2g，45mmol)、雙(2-溴乙基)硫(3.72g，15mmol；J.Chem.Soc.，194837)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在40℃下攪拌。20小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到不純的四氫噻喃取代的磺酰胺(4.68g，65％)。在通氮氣下，在干燥儀器中，將該四氫噻喃取代的磺酰胺(4.6g，9.52mmol)溶于干燥的四氫呋喃(20mL)中，在50℃下，加入三甲基硅醇鉀(4.07g，28.6mmol)。4小時后，加入水(100mL)，真空濃縮溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取，除去雜質(zhì)。將水溶液用6N HCl處理至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(丙酮/甲烷)，得到羧酸，為白色固體(2.62g，59％)。部分H制備四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的羧酸(2.6g，5.54mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(11mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.9g，6.65mmol)、N-甲基嗎啉(1.83mL，16.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.95g，16.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.49g，7.72mmol)。在35℃下2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(2.69g，85％)。部分I制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺向部分H的THP異羥肟酸酯(0.99g，1.75mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3.5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(0.9mL，3.5mmol)和甲醇(0.14mL)。室溫下30分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物在乙醚中攪漿，氮氣下過濾，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.65g，77％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O6S2F3計算值485.1028，實測值485.1034。實施例24制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。部分C制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氫化鈉(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷卻浴。室溫下1小時后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，將反應(yīng)物在80℃下攪拌。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙醚中，用水、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的BOC哌啶，為米色固體(20.6g，100％)。部分D制備4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶在15℃下，將4N HCl的二氧六環(huán)溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，攪拌90分鐘。真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗滌2次。將水溶液冷卻至5℃，用5N NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至11，用乙酸乙酯提取。將該乙酸乙酯用Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到取代的哌啶，為米色固體(11.9g，80％)。部分E制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶將部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。部分F制備[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氫呋喃(64mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(80mL)，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氫呋喃(32mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(125mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(12.69g，100％)。部分G制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酸向部分F亞甲基磺酰胺(6.0g，15mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入碳酸鉀(6.2g，45mmol)、雙(2-溴乙基)硫(3.72g，15mmol；J.Chem.Soc.，1948；37)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在40℃下攪拌。20小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到不純的四氫噻喃取代的磺酰胺(4.68g，65％)。在通氮氣下，在干燥儀器中，將該四氫噻喃取代的磺酰胺(4.6g，9.52mmol)溶于干燥的四氫呋喃(20mL)中，在50℃下，加入三甲基硅醇鉀(4.07g，28.6mmol)。4小時后，加入水(100mL)，真空濃縮溶液。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取，除去雜質(zhì)。將水溶液用6N HCl處理至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物重結(jié)晶(丙酮/甲烷)，得到羧酸，為白色固體(2.62g，59％)。部分H制備四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分G的羧酸(2.6g，5.54mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(11mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.9g，6.65mmol)、N-甲基嗎啉(1.83mL，16.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.95g，16.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.49g，7.72mmol)。在35℃下2小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(2.69g，85％)。部分I制備四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物將部分H的THP異羥肟酸酯(1.0g，1.76mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶液中，在25℃下，加入3-氯過苯甲酸(1.33g，4.4mmol，57-86％)。2小時后，加入帶有5％硫代硫酸鈉的飽和NaHCO3溶液(10mL)，將混合液攪拌10分鐘。分層，用飽和NaHCO3、飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到砜THP異羥肟酸酯，為白色固體(0.907g，92％)。部分J制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物向部分I的砜THP異羥肟酸酯(0.9g，1.5mmol)的1，4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(1.9mL，7.5mmol)和甲醇(0.5mL)。室溫下10分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將產(chǎn)物在乙醚中攪漿，氮氣下過濾，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.70g，90％)。HRMS(ES+)M+NH4+C18H23N2O8S2F3計算值534.1192，實測值534.1231。實施例25制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺 部分A制備4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將4-羥基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使溫度保持在30℃以下。室溫下攪拌4小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到BOC哌啶，為白色固體(37.7g，94％)。部分B制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯向部分A的BOC哌啶(6.03g，30.0mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30.0mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30.0mmol)。將該漿狀液在90℃下攪拌。19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10.0mmol)，在90℃下繼續(xù)反應(yīng)。共46小時后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水洗滌3次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，為白色固體(6.0g，58％)。部分C制備4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)漿狀液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(17mL)。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到鹽酸鹽，為白色固體(4.6g，100％)。部分D制備1-(甲磺?；?-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶向0℃的部分C的鹽酸鹽(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫下1小時后，真空除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，再用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中攪漿，將得到的沉淀真空過濾，得到磺酰胺，為灰白色固體(5.25g，96％)。部分E制備[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠乙酸甲酯在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氫呋喃(26mL)中，冷卻至-75℃，加入1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(26mL)溶液，期間保持溫度低于-65℃。在-75℃下30分鐘后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液，期間保持溫度低于-60℃。在-75℃下30分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅反應(yīng)物，用乙酸乙酯提取。將合并的提取液用飽和氯化銨溶液、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(4.95g，100％)。部分F制備四氫-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酸向部分E亞甲基磺酰胺(5.7g，15mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入碳酸鉀(6.2g，45mmol)、雙(2-溴乙基)硫(3.72g，15mmol；J.Chem.Soc.；1948；37)和18-冠醚-6(500mg)。將該漿狀液在40℃下攪拌。60小時后，將反應(yīng)物真空濃縮。將殘留物用乙酸乙酯溶解，用水洗滌3次，用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到不純的四氫噻喃取代的磺酰胺(3.7g，53％)。在通氮氣下，在干燥儀器中，將四氫噻喃取代的磺酰胺(3.68g，7.88mmol)溶于干燥的四氫呋喃(15mL)中，在50℃下，加入三甲基硅醇鉀(3.37g，23.6mmol)。90分鐘后，加入水(100mL)，將該溶液真空濃縮。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取以除去雜質(zhì)。將水溶液用6N HCl處理至pH＝1。將該漿狀液用乙酸乙酯提取，將合并的提取液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到羧酸，為白色泡沫狀物(1.66g，46％)。部分G制備四氫-N-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分F羧酸(1.5g，3.31mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(7mL)中，按以下次序向該溶液中加入余下的試劑N-羥基苯并三唑水合物(0.54g，3.97mmol)、N-甲基嗎啉(1.1mL，9.93mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.16g，9.93mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.89g，4.64mmol)。在35℃下90分鐘后，真空濃縮反應(yīng)液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水、飽和NaHCO3、飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到THP異羥肟酸酯，為白色泡沫狀物(0.85g，47％)。部分H制備四氫-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠-2H-噻喃-4-甲酰胺向部分G的THP異羥肟酸酯(0.7g，1.27mmol)的1，4-二氧六環(huán)(2.5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(1.6mL，6.34mmol)和甲醇(0.4mL)。室溫下10分鐘后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。加入二氯甲烷(20mL)，除去溶劑。將產(chǎn)物在乙醚中攪漿，在通氮氣下過濾，干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.56g，94％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O5S2F3計算值469.1079，實測值469.1061。實施例26制備N-羥基-4-[[1’-(正戊基)[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基]磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分1制備 向0℃下的N-(叔丁氧基羰基)-4，4’-聯(lián)哌啶(根據(jù)專利申請WO94/14776中制備22制備)(32.3g，120.0mmol)和三乙胺(30.1mL，216.0mmol)的二氯甲烷(330mL)溶液中，加入甲磺酰氯(16.2mL，209.0mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。室溫下2.5小時后，真空除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯(1L)和水(0.5L)之間分配。將水層用乙酸乙酯(300mL)提取2次，然后將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將殘留物在乙醚中研磨，得到甲磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯，為白色固體(33.31g，80％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分2制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分1的甲磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯(28.0g，81.0mmol)溶于干燥的四氫呋喃(160mL)中，冷卻至-75℃。然后將得到的溶液用1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(210mL，210mmol)處理，控制速度使溫度保持低于-65℃。加入完畢后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。1小時后，將該溶液冷卻至-75℃，用氯甲酸甲酯(8.2mL，97.0mmol)的干燥四氫呋喃(50mL)溶液處理，期間保持溫度低于-70℃。在-75℃下1小時后，將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液(60mL)猝滅，溫?zé)嶂潦覝?，真空濃縮。將得到的殘留物在乙酸乙酯(500mL)和5％KHSO4水溶液(500mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(250mL)提取，然后將合并的有機層用水(250mL)洗滌、再用鹽水(2x-50mL)洗滌2次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯，為黃色固體(32.6g，99.9％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分3制備 向部分2的亞甲基磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯(15.0g，37.0mmol)的二甲基甲酰胺(75mL)溶液中，加入雙(2-溴乙基)醚(10.3g，44mmol)、18-冠醚-6(400mg)，接著加入碳酸鉀(15.4g，111.0mmol)。在60℃下，攪拌該非均相混合液。48小時后，真空濃縮反應(yīng)物，將殘留油狀物在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之間分配。將有機層用5％KHSO4水溶液(50mL)洗滌，用水(2×50mL)洗滌2次，再用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到吡喃磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯，為白色固體(18g，97％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分4制備 將部分3的吡喃磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯(17g，36mmol)溶于4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(90mL)中。室溫下2小時后，該澄清的黃色溶液開始形成沉淀。4小時后，將反應(yīng)物用乙醚稀釋，真空過濾得到的白色混懸液，得到吡喃磺酰胺鹽酸鹽，為白色固體(13.4g，91％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分5制備 將部分4的吡喃磺酰胺鹽酸鹽(3.5g，8.5mmol)的四氫呋喃(26mL)混懸液用乙酸鈉(0.7g，8.9mmol)、戊醛(0.9mL，8.5mmol)處理，接著用三乙酰氧基硼氫化鈉(2.2g，10.0mmol)處理。室溫下96小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將得到的殘留物在乙酸乙酯(100mL)和水(70mL)之間分配，用飽和碳酸鈉水溶液處理至pH＝8。將水層用乙酸乙酯(25mL)提取，將合并的有機層用水(20mL)和鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到吡喃磺酰胺N’-正戊基胺，為淺黃色固體(3.7g，97％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分6制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分5的吡喃磺酰胺N’-正戊基胺(3.2g，7.2mmol)溶于干燥的的四氫呋喃(36mL)中，室溫下加入三甲基硅醇鉀(3.1g，22.0mmol)。21小時后，真空濃縮反應(yīng)液，將得到的殘留物溶于水(20mL)中，用2N HCl處理至pH＝7。真空過濾白色混懸液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(2.36g，76％)。1HNMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分7制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分6的羧酸(2.2g，5.1mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(17mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.5g，7.63mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(1.03g，7.63mmol)處理。在50℃下攪拌1.5小時后，得到的混懸液變成澄清的琥珀色溶液。然后將該反應(yīng)物用O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.9g，7.63mmol)處理，3分鐘后接著用N-甲基嗎啉(1.7mL，15mmol)處理。將反應(yīng)物在50℃下攪拌。64小時后，將反應(yīng)物再用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.49g，2.6mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(0.34g，2.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.30g，2.6mmol)處理，接著用N-甲基嗎啉(0.28mL，2.6mmol)處理。98小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將得到的殘留物在乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×25mL)洗滌3次，用鹽水(2×25mL)洗滌2次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將得到的油狀物用甲醇(4mL)重結(jié)晶，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(1.28g，48％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分8制備
將部分7的THP異羥肟酸酯(1.1g，2.08mmol)混懸于甲醇(0.5mL)中，用4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(5.2mL，21mmol)處理。室溫下2小時后，將反應(yīng)物體積濃縮一半，然后用乙醚(200mL)稀釋。在通氮氣下過濾白色混懸液，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.94g，94％)。MS(ES+)m/zC21H39N3O5S計算值445，實測值(M+1)446。實施例27制備N-羥基-4-[[1’-(4-甲氧基苯甲?；?[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基]磺?；鵠-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分9制備 將實施例26部分4的吡喃磺酰胺鹽酸鹽(3.0g，7.3mmol)的二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.12mL，8.0mmol)混懸液冷卻至0℃，順次用4-(二甲氨基)吡啶(0.1g)和對甲氧基苯甲酰氯(1.37g，8.0mmol)處理。除去冷卻浴，室溫下，將反應(yīng)物攪拌22小時。再將反應(yīng)物用三乙胺(0.51mL，3.65mmol)和對甲氧基苯甲酰氯(0.62g，3.65mmol)處理。攪拌8日后，將反應(yīng)物用二氯甲烷(75mL)稀釋，用水(50mL)分配，將水層用二氯甲烷(2×25mL)提取2次。將合并的有機層用5％KHSO4水溶液(2×30mL)、水(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到酰胺甲酯，為白色固體(3.7g，粗品)。
將該酰胺甲酯混懸于干燥的四氫呋喃(42mL)中，用三甲基硅醇鉀(2.73g，21.0mmol)處理，在40℃下攪拌。4.5日后，將反應(yīng)物用水(50mL)稀釋，用2N HCl處理至pH＝1。真空過濾得到的白、黃色混懸液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為淺黃色固體(2.55g，2步收率82％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分10制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分9的羧酸(2.2g，4.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(15mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.3g，6.7mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(0.9g，6.7mmol)處理。在50℃下攪拌50分鐘后，得到的混懸液變成澄清的琥珀色溶液。然后將該反應(yīng)物用O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.8g，6.7mmol)處理，3分鐘后接著用N-甲基嗎啉(1.47mL，13mmol)處理。將反應(yīng)物在50℃下攪拌。25小時后，真空濃縮反應(yīng)物。將得到的殘留物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(25mL)提取，將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25mL)洗滌2次，用鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將得到的黃色油狀物用甲醇(4mL)重結(jié)晶，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(1.81g，69％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分11制備 將部分10的THP異羥肟酸酯(1.44g，2.43mmol)溶于乙腈(25mL)中，用水(15mL)稀釋，然后用2N HCl水溶液(2.5mL，4.85mmol)處理。室溫下2小時后，通入氮氣流除去乙腈和過量的鹽酸。在通氮氣下過濾得到的白色混懸液，用水洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.67g，56％)。MS(ES+)m/zC24H35N3O7S計算值509，實測值(M+1)510。實施例28制備N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分12制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將實施例20部分F化合物(16.51g，30.5mmol)溶于干燥的四氫呋喃(61mL)中，室溫下加入三甲基硅醇鉀(11.8g，91.6mmol)。21小時后，真空濃縮反應(yīng)液，將得到的殘留物溶于水(100mL)中，用2N HCl處理至pH＝7。真空過濾白色混懸液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(15.45g，96％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分13制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分12的羧酸(15.45g，29.3mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(147mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(8.44g，44mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(5.95g，44mmol)處理。室溫下1小時20分鐘后，將該混懸液用O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(5.15g，44mmol)處理，3分鐘后接著用N-甲基嗎啉(9.7mL，88mmol)處理。室溫下攪拌16小時后，將反應(yīng)物加熱至50℃3小時，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.41g，7.4mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(0.99g，7.3mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.86g，7.3mmol)和N-甲基嗎啉(1.61mL，14.6mmol)處理。20小時后，真空濃縮反應(yīng)物，將得到的殘留物在乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(200mL)提取，然后將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到THP異羥肟酸酯哌啶N-芐基，為棕色油狀物(18.4g，100％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分14制備 將部分13的THP異羥肟酸酯哌啶N-芐基(1.0g，1.6mmol)溶于甲醇(4.5mL)中，然后用甲酸銨(302mg，4.8mmol)處理，接著用披鈀碳(Degussa催化劑，400mg占活性炭的10％，50％水)處理。室溫下，將該黑色非均相混合液攪拌30分鐘，用甲醇(4.5mL)稀釋，然后再攪拌3小時。然后在通氮氣下，將反應(yīng)物通過用甲醇洗滌過的Celite墊過濾，真空濃縮濾液，得到THP異羥肟酸酯哌啶，為白色玻璃狀泡沫(0.73g，85％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分15制備 將部分14的THP異羥肟酸酯哌啶(0.34g，0.64mmol)順次用甲醇(0.2mL)和4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(2mL，8mmol)處理，形成白色沉淀。室溫下1小時后，將反應(yīng)物用乙醚(5mL)稀釋，通氮氣下，將白色混懸液過濾，用乙醚洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.18g，58％)。MS(FABMS)m/z C18H24N3O5SF3計算值451，實測值(M+1)452。實施例29制備雙(2-氯乙基)-芐胺(部分16) 將雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(Aldrich，500g，2.8mol)、乙酸鈉(229.8g，2.8mol)和苯甲醛(270.5mL，2.66mol)的四氫呋喃(2.5mL)混懸液冷卻至10℃，用三乙酰氧基硼氫化鈉(712.4g，3.36mol)處理，控制速率使溫度不超過18℃。室溫下，將該白色混懸液攪拌25小時后，加入乙酸乙酯(4L)猝滅反應(yīng)物，接著加入2.5M氫氧化鈉(3.5L)使混合液pH＝9。加入水(3L)，將混合物分配。將水層用乙酸乙酯(1.5L)提取。將合并的有機層用鹽水(2×1L)洗滌2次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。將粗品黃色油狀物經(jīng)硅膠(己烷)純化，得到澄清的、無色油狀物(482.6g，78％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。實施例30制備1-(2-呋喃甲基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺 部分17制備
向?qū)嵤├?2部分1哌啶甲酯(3.91g，8.7mmol)和2-糠醛(0.79mL，9.6mmol)的二氯乙烷(58mL)溶液中，加入冰醋酸(0.5mL，8.7mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.4g，11.3mmol)。64小時后，真空濃縮反應(yīng)物，在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液將水層調(diào)至堿性(pH＝8)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)提取3次。將合并的有機層用水(25mL)洗滌，用鹽水(2×25mL)洗滌2次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。將粗品油狀物用甲醇重結(jié)晶，得到棕、褐色固體，將其混懸于四氫呋喃(17.4mL)中，用三甲基硅醇鉀(3.34g，26.0mmol)處理。室溫下20小時后，將反應(yīng)物用四氫呋喃(10mL)稀釋，再加入三甲基硅醇鉀(2.22g，17.3mmol)。7小時后，真空濃縮反應(yīng)物，將得到的殘留物溶于水(100mL)中，用2N HCl處理至pH＝7。真空過濾白色混懸液，用水洗滌，真空干燥，得到羧酸，為白色固體(4.4g，97％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分18制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分17的羧酸(3.93g，7.61mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(38mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.2g，11.4mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(1.54g，11.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.34g，11.4mmol)處理，接著用N-甲基嗎啉(2.51mL，22.8mmol)處理。室溫下17小時后，真空濃縮反應(yīng)物，將得到的殘留物在乙酸乙酯(175mL)和水(175mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(100mL)提取，然后將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。將得到的油狀物用甲醇(6mL)重結(jié)晶，得到THP異羥肟酸酯，為白色固體(2.48g，53％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分19制備 將部分18的THP異羥肟酸酯(2.41g，3.91mmol)溶于甲醇(1.0mL)和1，4-二氧六環(huán)(15mL)中，然后用4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(10mL，39mmol)處理，形成棕色沉淀。室溫下1小時后，將反應(yīng)物用乙腈(3mL)稀釋，通氮氣下，將混懸液過濾，用乙腈洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.68g，81％)。MS(EI)m/z C23H28N3O6SF3計算值531，實測值(M+1)532。實施例31制備4-[[4-[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分20制備 在氮氣、0℃下，在干燥儀器中，將4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯酚(Aldrich，6.0g，23.6mmol)加入到用己烷預(yù)先洗滌過的氫化鈉(60％礦油分散液，0.95g，23.6mmol)的二甲基甲酰胺(53mL)混懸液中。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，加入4-(甲磺酰基)羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例23部分B)(5.5g，19.7mmol)，然后加熱至80℃。17小時后，再將反應(yīng)物用氫化鈉(60％礦油分散液，0.95g，23.6mmol)處理，并在10分鐘后用4-(甲磺?；?羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(5.5g，19.7mmol)處理。47小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(10mL)猝滅，真空濃縮，在乙醚(100mL)和水(100mL)之間分配。將水層用乙醚(2×25mL)提取2次，然后用乙酸乙酯(50mL)提取。將合并的有機層用水(25mL)洗滌、再用鹽水(2×25mL)洗滌2次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，真空干燥得到棕色油狀物。
室溫下，將該粗品油狀物用4N HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液(47mL，188mmol)處理。2小時后，真空濃縮反應(yīng)物，在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分配。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層調(diào)至pH＝8，然后用乙酸乙酯(2×25mL)提取2次。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，真空干燥得到棕色油狀物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(己烷/乙酸乙酯)純化，得到胺，為黃、橙色固體(5.5g，2步收率69％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分21制備 向0℃下的部分20胺(4.5g，13.3mmol)和三乙胺(3.72mL，26.7mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。室溫下2.5小時后，真空除去溶劑。將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分配，并用10％鹽酸水溶液調(diào)至pH＝4。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到甲基磺酰胺，為白、黃色固體(5.6g，100％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分22制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分21的甲基磺酰胺(5.62g，13.5mmol)溶于干燥的四氫呋喃(27mL)中，冷卻至-75℃。然后將得到的溶液用1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(40.6mL，41.0mmol)處理，期間保持溫度低于-65℃。30分鐘后，將反應(yīng)物用氯甲酸甲酯(1.05mL，13.5mmol)的干燥四氫呋喃(13mL)溶液處理，期間保持溫度低于-70℃。在-60℃下3小時后，將反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液(100mL)猝滅，溫?zé)嶂潦覝?，真空濃縮。將得到的殘留物在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之間分配。
將有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到亞甲基磺酰胺，為黃色油狀物(6.32g，98.6％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分23制備 向部分22亞甲基磺酰胺(2.56g，5.41mmol)的二甲基甲酰胺(14mL)溶液中，加入雙(2-溴乙基)醚(1.38g，5.95mmol)、18-冠醚-6(250mg)，然后加入碳酸鉀(2.24g，16.2mmol)。在60℃下，將該非均相混合液攪拌22小時，再向反應(yīng)物中加入碳酸鉀(0.75g，5.4mmol)。再過17小時后，再向反應(yīng)物中加入碳酸鉀(0.75g，5.4mmol)。30分鐘后，真空濃縮反應(yīng)物，將得到的油狀物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(2×50mL)提取2次，再將合并的有機層用水(50mL)和鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到吡喃甲酯，為白色固體(2.84g，97％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分24制備 在室溫、氮氣下，在干燥儀器中，將部分23的吡喃甲酯(2.55g，4.69mmol)混懸于干燥的四氫呋喃(10mL)中，加入三甲基硅醇鉀(1.81g，14.1mmol)。28小時后，向反應(yīng)物中再加入三甲基硅醇鉀(0.3g，2.3mmol)。21小時后，向反應(yīng)物中再加入三甲基硅醇鉀(0.3g，2.3mmol)。3小時后，真空濃縮反應(yīng)液，將得到的殘留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(2×25mL)提取2次，然后將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，真空干燥得到羧酸，為棕色固體(1.71g，69％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分25制備 在通氮氣下，在干燥儀器中，將部分24的羧酸(1.44g，2.72mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(14mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.78g，4.1mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(0.55g，4.1mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.48g，4.1mmol)處理，接著用N-甲基嗎啉(0.90mL，8.16mmol)處理。室溫下26小時后，真空濃縮反應(yīng)物，將得到的殘留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(20mL)提取，然后將合并的有機層用5％KHSO4水溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。得到的黃色油狀物經(jīng)硅膠(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)純化，得到THP異羥肟酸酯，為黃色油狀物(0.96g，56％)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分26制備 將部分25的THP異羥肟酸酯(0.82g，1.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后用10％HCl水溶液(10mL，12mmol)處理。室溫下25小時后，用氮氣流除去乙腈和過量的鹽酸。通氮氣下，將得到的白色混懸液過濾，用水洗滌，真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.39g，55％)。HRMS m/z C24H35N3O7S計算值545.1569，實測值545.1586。實施例32制備四氫-N-羥基-4-[[4-(4-戊基苯基)-1-哌嗪基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向叔丁基哌嗪(5.00g，26.84mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(3.01g，31.32mmol)。室溫下攪拌5分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入1-溴-4-正戊基苯(5.08g，22.37mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘基(BINAP)(0.418g，0.671mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.205g，0.224mmol)。將得到的混合液加熱至80℃22小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液通過Celite墊過濾，用四氫呋喃和甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到芳基Boc-哌嗪，為橙色油狀固體(9.60g，＞100％)。
部分B將部分A的芳基Boc-哌嗪(9.60g，約22.37mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(56mL)處理。室溫下將得到的混合液攪拌2小時，然后真空濃縮反應(yīng)物。加入乙醚(50mL)，過濾收集沉淀，得到芳基哌嗪，為棕色固體(8.49g，100％)。
部分C向冷卻至0℃的部分B的芳基哌嗪(4.00g，13.10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(5.48mL，39.30mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.22mL，15.72mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，將得到的混合液攪拌2小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。形成乳液，過濾收集固體。將該固體用乙酸乙酯研磨，得到甲基磺酰胺，為棕色固體(3.99g，98％)。
部分D向冷卻至-78℃的部分C的甲基磺酰胺(3.35g，10.79mmol)的四氫呋喃(50mL)混懸液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(24.00mL，1.0M四氫呋喃液，24.00mmol)，控制加入速度以保持反應(yīng)混合物溫度不超過-70℃。加入完畢后，移去冷卻浴。30分鐘后，再加上冷卻浴，加入碳酸二甲基酯(1.09mL，12.95mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液。30分鐘后，再加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(5.40mL，1.0M四氫呋喃液，5.40mmol)，接著再加入碳酸二甲基酯(0.273mL，3.24mmol)。在-78℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用加入的飽和NH4Cl水溶液猝滅，真空濃縮。將殘留物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌。將合并的有機層用5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺酯，為棕色固體(1.20g，30％)。
部分E向部分D的磺酰胺酯(1.20g，3.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.35g，9.78mmol)和二溴乙醚(0.430mL，3.42mmol)，將得到的混合液加熱至40℃。21小時后，再加入碳酸鉀(0.450g，3.26mmol)和二溴乙醚(0.102mL，0.815mmol)，將得到的混合液加熱至40℃4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到酯，為淺黃色固體(1.23g，86％)。
部分F向部分E酯(1.23g，2.80mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(0.718g，5.60mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。然后用水稀釋，用1N HCl酸化(pH-7.0)。過濾收集沉淀。將得到的固體懸浮于乙腈中，然后真空濃縮，得到酸，為灰白色固體(0.910g，76％)。
部分G向部分F的酸(0.910g，2.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混懸液中，加入1-羥基苯并三唑(0.347g，2.57mmol)、N-甲基嗎啉(0.701mL，6.42mmol)、O-(四氫吡喃基(tetrahydro puranyl))羥胺(0.752g，6.42mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.574g，3.00mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌22小時。然后將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到保護的異羥肟酸酯，為澄清油狀物(1.11g，99％)。
部分H將部分G的保護的異羥肟酸酯(1.10g，2.10mmol)用4NHCl的二氧六環(huán)溶液(5.25mL)和甲醇(0.851mL，21.00mmol)處理，室溫下，將得到的混合液攪拌2小時。加入乙醚(20mL)，過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.972g，97％)。MS MH+C21H34O5N3S計算值440。實測值440。實施例33制備四氫-N-羥基-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺?；鵠-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A向雙(2-溴乙基)醚(1.55g，6.70mmol)的丙酮(30mL)溶液中，加入碳酸鉀(9.26g，67.00mmol)、18-冠醚-6(500mg)和部分B的磺酰胺酯SC-81434A(2.00g，6.70mmol)。將反應(yīng)混合液加熱回流15小時，然后通過Celite墊過濾，真空濃縮濾液。將得到的殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，用碳酸鉀(9.26g，67.00mmol)、18-冠醚-6(500mg)和雙(2-溴乙基)醚(1.55g，6.70mmol)處理，在60℃下，將得到的混合液加熱6小時。真空濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物在水和氯仿之間分配。將水層再用氯仿提取。將合并的有機層用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，帶有5％乙腈的乙酸乙酯/己烷)得到環(huán)合的酯，為淺黃色油狀物(1.34g，54％)。
部分B向部分A的環(huán)合的酯(1.34g，3.64mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(1.40g，10.92mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌24小時，然后通過在反應(yīng)混合物中通入N2流除去四氫呋喃。將殘留物溶于水中，用乙醚洗滌，然后用1N HCl酸化(pH-3.0)，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到酸，為灰白色固體(1.20g，79％)。
部分C向部分B的酸(1.00g，2.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(0.457g，3.38mmol)、N-甲基嗎啉(0.924mL，8.46mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.469g，4.23mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.757g，3.95mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌23小時。然后真空濃縮。將得到的殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層再用乙酸乙酯提取。將有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將得到的固體用乙醚洗滌，得到保護的異羥肟酸酯，為灰白色固體(1.08g，84％)。
部分D向部分C的保護的異羥肟酸酯(1.08g，2.38mmol)的乙腈(8.0mL)和水(4.0mL)溶液中，加入10％HCl(2.0mL)。室溫下攪拌20小時后，通過在反應(yīng)混合物中通入N2流除去乙腈。將水溶性反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮后，將該固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，為淺粉色固體(0.503g，57％)。MS MH+C16H24O5N3S1計算值370，實測值370。實施例34制備N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽
部分A向4-氨基-1-芐基哌啶(10.0g，45.82mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(30.0g，137.46mmol)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶。將得到的混合液加熱回流5小時。冷卻至室溫，然后真空濃縮反應(yīng)混合液。將固體用己烷洗滌，得到氨基甲酸酯，為白色結(jié)晶固體(13.7g，＞100％)。
部分B向部分A的氨基甲酸酯(10.0g，34.43mmol)的甲醇(200mL)溶液中，加入甲酸銨(6.51g，103.29mmol)和4％Pd/C。將得到的混合液加熱回流1.5小時。冷卻至室溫，然后將反應(yīng)混合液通過Celite墊過濾，用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到哌啶，為灰白色固體(6.90g，100％)。
部分C向冷卻至0℃的部分B哌啶(6.90g，34.43mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入三乙胺(5.28mL，37.87mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.79mL，36.12mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，將得到的混合液攪拌15小時。真空濃縮，然后將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將得到的固體用己烷洗滌，得到磺酰胺，為灰白色固體(9.12g，95％)。
部分D向冷卻至-78℃下的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(50.0mL，1.0M四氫呋喃液，50.00mmol)溶液中，加入部分C磺酰胺(4.49g，16.13mmol)的四氫呋喃(40mL)混懸溶液。加入完畢后，移去冷卻浴，0.5小時后再加上冷卻浴。向得到的混合液中快速加入氯甲酸甲酯(1.37mL，17.74mmol)。0.5小時后，加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)混合物，然后真空濃縮四氫呋喃。將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮得到磺酰胺酯，為灰白色固體(5.29g，97％)。
部分E將部分D的磺酰胺酯(5.27g，5.67mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)(40mL)溶液處理。室溫下攪拌1小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將得到的固體用己烷洗滌，得到胺，為棕色固體(4.19g，98％)。
部分F向冷卻至0℃的部分E胺(1.50g，5.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(1.61mL，11.55mmol)，接著加入(三氟甲基)苯甲酰氯(0.858mL，5.78mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，室溫下攪拌3.5小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將固體用水和乙醚洗滌，得到酰胺，為棕色固體(1.79g，80％)。
部分G向部分F酰胺(1.52g，3.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.54g，11.16mmol)、18-冠醚-6(0.5g)和雙(2-氯乙基)芐胺(0.864g，3.72mmol)。在60℃下，將得到的混合液加熱22小時，然后加入碳酸鉀(0.514g，3.72mmol)和雙(2-氯乙基)芐胺(0.216g，0.93mmol)。在60℃下，將得到的混合液加熱14.5小時，然后加入碳酸鉀(0.514g，3.72mmol)。在60℃下，將得到的混合液加熱14小時，然后加入碳酸鉀(0.514g，3.72mmol)和雙(2-氯乙基)芐胺(0.216g，0.93mmol，通過Darren Kassib制備)。在60℃下，將得到的混合液加熱24小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液用水稀釋，用氯仿提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，帶有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)，然后用乙醚研磨得到環(huán)合的酯，為灰白色固體(0.950g，45％)。
部分H向部分G的環(huán)合的酯(0.950g，1.67mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入甲酸銨(0.317g，5.02mmol)和10％Pd/C(0.320g)。將得到的混合液加熱回流1.5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液通過Celite墊過濾，用甲醇洗滌。真空濃縮濾液得到胺，為灰色固體(0.760g，95％)。
部分I向部分H胺(0.760g，1.59mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.330g，2.39mmol)和2-溴乙基甲醚(0.225mL，2.39mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌過周末，然后加入碳酸鉀(0.055g，0.398mmol)和2-溴乙基甲醚(0.037mL，0.398mmol)。室溫下攪拌24小時后，將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，帶有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)，得到烷基化的胺，為白色固體(0.550g，65％)。
部分J向部分I的烷基化胺(0.540g，1.01mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(0.388g，3.02mmol)。室溫下，將得到的混合物攪拌18小時。然后，通過在反應(yīng)混合液中通入N2除去四氫呋喃。將反應(yīng)混合液用水稀釋，用1N HCl中和(pH-7)。真空濃縮得到的水性反應(yīng)混合液，得到粗品酸，為粉色固體(0.610g，＞100％)。
部分K向部分J的粗品酸(0.610g，約1.01mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(0.164g，1.21mmol)、N-甲基嗎啉(0.331mL，3.03mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.177g，1.52mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.271g，1.41mmol)。室溫下攪拌0.5小時后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。室溫下攪拌過夜(約18小時)，將反應(yīng)混合液加熱至45℃24小時。然后將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將得到的固體用乙醚洗滌，得到保護的異羥肟酸酯，為灰白色固體(0.300g，49％)。
部分L向部分K的保護的異羥肟酸酯(0.300g，0.483mmol)的二氧六環(huán)(3.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(1.2mL)。室溫下攪拌1.5小時后，然后在反應(yīng)混合物中通入N2流除去溶劑。將得到的固體用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，為粉色固體(0.193g，70％)。MS MH+C22H32O6N4S1F3計算值537。實測值537。實施例35制備N-羥基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向市售提供的4-羥基哌啶(46.3g，458mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中，慢慢加入三乙胺(67.0mL，481mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(100g，458mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液。室溫下攪拌17小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用5％KHSO4、飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。用己烷結(jié)晶，得到氨基甲酸酯，為灰白色固體(87.8g，95％)。
部分B向冰浴預(yù)先冷卻的部分A的氨基甲酸酯(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接著加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。攪拌2小時，然后真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。再將水層用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮，得到甲磺酸酯，為灰白色固體(7.34g，＞100％)。
部分C向冷卻至0℃的4-(三氟甲氧基)-苯酚(2.00g，11.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，加入氫化鈉(0.449g，60％油分散液，11.23mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，0.5小時后再加上冷卻浴。向得到的混合液中加入部分B的甲磺酸酯(2.61g，9.36mmol)。然后將反應(yīng)混合液加熱至40℃。在40℃下攪拌15小時后，將反應(yīng)溫度升高至80℃。在80℃下8小時后，將反應(yīng)混合液在冷卻浴中冷卻，再加入氫化鈉(0.225g，60％油分散液，5.62mmol)。30分鐘后，加入部分B的甲磺酸酯(1.31g，4.68mmol)，將得到的混合液加熱至80℃。在80℃下15小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮。將殘留物在水和乙醚之間分配。將有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮，將殘留物用4N HCl的二氧六環(huán)(30mL)溶液處理。室溫下攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。加入水，將反應(yīng)物用乙酸乙酯提取。然后用2.5N NaOH將水層調(diào)至堿性(pH-10)并用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮，得到胺，為灰白色固體(1.67g，68％)。
部分D向冷卻浴預(yù)先冷卻的部分C的胺(11.5g，44.1mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中，加入三乙胺(12.3mL，88.1mmol)，接著加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下1小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到磺酰胺，為灰白色固體(10.77g，72％)。
部分E向冷卻至-75℃的部分D的磺酰胺(10.77g，31.8mmol)的四氫呋喃(64mL)溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(80mL，1M四氫呋喃液，80.0mmol)，控制加入速度使反應(yīng)物溫度不超過-65℃。在-75℃下攪拌30分鐘后，慢慢加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的四氫呋喃(32mL)溶液，控制加入速度使反應(yīng)物溫度不超過-65℃。在-75℃下攪拌30分鐘后，加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到磺酰胺酯，為黃色油狀物(12.69g，100％)。
部分F向冷卻至0℃的二溴三苯基正膦(50.0g，118.45mmol)的二氯甲烷(200mL)混懸液中，加入N-苯基二乙醇胺(10.0g，55.18mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下攪拌17.5小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。然后將殘留物用溫乙酸乙酯處理，除去得到的沉淀，真空濃縮濾液。層析(硅膠，己烷/二氯甲烷)得到二溴胺，為淺黃色油狀物(5.85g，35％)。
部分G向部分F的二溴胺(5.60g，18.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸鉀(6.87g，49.74mmol)、部分E的磺酰胺酯(6.59g，16.58mmol)和18-冠醚-6(1.66g)。在80℃下，將得到的混合液加熱14.5小時，然后加入碳酸鉀(3.44g，24.89mmol)。在80℃下攪拌7.5小時后，將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯中，通過Celite墊過濾，真空濃縮濾液。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到黃色固體，用熱甲醇洗滌后，得到環(huán)合的酯，為灰白色固體(3.15g，35％)。
部分H向部分G的環(huán)合的酯(3.15g，5.81mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(2.24g，17.43mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌24小時，然后加入水。用1N HCl中和(pH-7)后，真空濃縮除去四氫呋喃。再調(diào)節(jié)含水反應(yīng)混合物的pH(pH＝7)，過濾收集沉淀得到酸，為灰白色固體(2.97g，97％)。
部分I向部分H酸(2.97g，5.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(0.911g，6.74mmol)、N-甲基嗎啉(1.85mL，16.86mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(1.98g，16.86mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.51g，7.87mmol)。室溫下攪拌18小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。加入水，將反應(yīng)混合物的水溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將得到的固體用熱甲醇洗滌，得到保護的異羥肟酸酯，為白色固體(3.09g，88％)。
部分J將部分I的保護的異羥肟酸酯(3.09g，4.92mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(12.0mL)和甲醇(1.99mL，49.23mmol)處理。室溫下攪拌數(shù)分鐘后，再加入二氧六環(huán)(10mL)。室溫下攪拌1.5小時，然后加入乙醚，過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(2.67g，94％)。MS MH+C24H29O6N3S1F3計算值544。實測值544。實施例36制備N-羥基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向?qū)嵤├?5部分A的氨基甲酸酯(6.03g，30.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30.0mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30.0mmol)。在90℃下攪拌19小時后，再加入Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10.0mmol)。在90℃下攪拌46小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，將有機層用水、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到Boc-胺，為白色固體(6.0g，58％)。
部分B將部分A的Boc-胺(4.10g，11.87mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(20.0mL)處理。室溫下攪拌1.5小時，然后真空濃縮反應(yīng)混合液，得到胺，為白色固體(3.54g，＞100％)。
部分C向冷卻浴冷卻的部分B胺(3.34g，11.87)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入三乙胺(3.31mL，23.74mmol)，接著加入甲磺酰氯(1.38mL，17.81mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮，得到磺酰胺，為淺黃色固體(4.25g，＞100％)。
部分D向冷卻至-40℃的部分C的磺酰胺(5.00g，15.46mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(31.0mL，1M四氫呋喃液，31.0mmol)，控制加入速度使反應(yīng)物溫度不超過-35℃。在-40℃下攪拌30分鐘后，加入碳酸二甲酯(1.56mL，18.55mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，控制加入速度使反應(yīng)物溫度不超過-35℃。在-40℃下攪拌30分鐘后，加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)物。將得到的混合物慢慢溫至室溫，然后真空除去四氫呋喃。將含水反應(yīng)混合物用水稀釋用乙酸乙酯和乙醚提取。將合并的有機層用5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到磺酰胺酯，為稠的、黃色油狀物(5.75g，97％)。
部分E向?qū)嵤├?5部分F的二溴胺(7.00g，22.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45mL)溶液中，加入碳酸鉀(9.45g，68.40mmol)、部分D的磺酰胺酯(8.70g，22.80mmol)和18-冠醚-6(2.28g)。在80℃下，將得到的混合液加熱15小時，然后再加入碳酸鉀(4.73g，34.22mmol)。然后將得到的混合液加熱至80℃6小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，再將得到的固體用沸騰甲醇洗滌，得到環(huán)合的酯，為灰白色固體(4.50g，37％)。
部分F向部分E的環(huán)合酯(4.50g，8.55mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(3.29g，25.64mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌22小時。將反應(yīng)混合液用水稀釋，用1N HCl中和(pH-7)。真空濃縮除去四氫呋喃，過濾收集沉淀。將該固體混懸于乙腈中，真空濃縮得到酸，為白色固體(4.05g，92％)。
部分G向部分F酸(4.05g，7.90mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入1-羥基苯并三唑(1.28g，9.48mmol)、N-甲基嗎啉(2.59mL，23.70mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(2.78g，23.70mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.12g，11.06mmol)。室溫下攪拌16小時后，將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將固體用沸騰甲醇洗滌，得到保護的異羥肟酸酯，為白色固體(4.12g，85％)。
部分H將部分G的保護的異羥肟酸酯(4.12g，6.74mmol)用4NHCl的二氧六環(huán)溶液(12.0mL)和甲醇(1.99mL，49.23mmol)處理。室溫下攪拌數(shù)分鐘后，再加入二氧六環(huán)(10mL)。室溫下攪拌1.5小時，然后加入乙醚，過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(3.32g，87％)。MS MH+C24H29O5N3S1F3計算值528，實測值528。實施例37制備4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-哌嗪基]-磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向4-溴哌啶氫溴酸鹽(30g，122.5mmol)和N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺的四氫呋喃(250mL)混懸液中，加入N-甲基嗎啉(15g，148.3mmol)，接著加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶。室溫下攪拌17小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用10％HCl溶液、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到氨基甲酸酯，為澄清油狀物(33.0g，90％)。
部分B向部分A的氨基甲酸酯(30.4g，101.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，加入硫代乙酸鉀(12.75g，111.64mmol)，將得到的混合液在室溫下攪拌。23小時后，將反應(yīng)混合液加熱至60℃。在60℃下加熱3小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯中，通過Celite墊過濾。真空濃縮濾液。將殘留物再溶于乙酸乙酯中，將有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)，得到硫代乙酸酯，為橙色油狀物(22.8g，76％)。
部分C向部分B硫代乙酸酯(22.8g，77.71mmol)的四氯化碳(240mL)和乙醇(60mL)溶液中，通入Cl2。待放熱完畢后，停止通入Cl2。向反應(yīng)混合液中通入N2數(shù)分鐘，然后真空濃縮，得到磺酰氯(25.5g，＞100％)為棕色油狀物。
部分D向叔丁基哌嗪(5.24g，28.15mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入叔丁醇鈉(3.16g，32.84mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌數(shù)分鐘，然后加入1-溴-4-叔丁基苯(5.00g，23.46mmol)、BINAP(0.438g，0.704mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.215g，0.235mmol)。將得到的混合液加熱至80℃16小時。冷卻至室溫后，加入乙醚，將反應(yīng)混合液通過Celite墊過濾，真空濃縮濾液。將殘留物溶于乙醚中，用水、5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮得到苯基-哌嗪，為棕色固體(7.80g，＞100％)。
部分E將部分D的苯基-哌嗪(7.8g，24.49mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)(61mL)溶液處理。室溫下，將得到的反應(yīng)混合液攪拌1小時，然后真空濃縮。將固體用乙醚洗滌，得到胺鹽酸鹽，為芥末色固體(6.10g，98％)。
部分F向冷卻浴冷卻的部分D胺鹽酸鹽(1.50g，5.89mmol)和三乙胺(1.81mL，12.96mmol)的二氯甲烷(10mL)混懸液中，加入部分C的磺酰氯(1.82g，5.73mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下攪拌2小時后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配，將水層再用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將得到的固體用甲醇研磨，得到磺酰胺，為淺棕色固體(1.41g，49％)。
部分G室溫下，向部分F磺酰胺(1.40g，2.80mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(6.20mL，1.0M四氫呋喃液，6.20mmol)。室溫下攪拌1小時后，加入碳酸二甲酯(0.283mL，3.36mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌3小時，再加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(3.10mL，1.0M四氫呋喃液，3.10mmol)。室溫下2小時后，再加入碳酸二甲酯(0.140mL，1.66mmol)。室溫下攪拌過夜(約18小時)，然后加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將得到的固體用甲醇研磨，得到磺酰胺酯，為棕色固體(1.29g，83％)。
部分H向部分G的磺酰胺酯(1.29g，2.31mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液和10％Pd/C(0.300g)中，通入H2。待向反應(yīng)物中通入H217小時后，向混合液同通入N2，通過Celite墊過濾，用四氫呋喃洗滌。真空濃縮濾液得到胺，為深棕色粘性固體(0.950g，97％)。
部分I向部分H胺(0.940g，2.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.614g，4.44mmol)和2-溴乙基甲醚(0.313mL，3.33mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌3日。真空濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，通過Celite墊過濾。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到烷基化的胺，為灰白色固體(0.595g，56％)。
部分J向部分I的烷基化胺(0.595g，1.24mmol)的四氫呋喃(8.0mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(0.318g，2.48mmol)。室溫下攪拌17小時后，通過在反應(yīng)混合液中通入N2除去四氫呋喃。將殘留物溶于水中，將含水反應(yīng)混合液用1N HCl中和(pH＝7)。過濾收集沉淀，得到酸，為灰白色固體(0.475g，82％)。
部分K向部分J酸(0.475g，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入1-羥基苯并三唑(0.165g，1.22mmol)、N-甲基嗎啉(0.334mL，3.06mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.359g，3.06mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.274g，1.43mmol)。室溫下，將得到的反應(yīng)混合液攪拌17.5小時，然后加熱至60℃6小時。向反應(yīng)混合液中加入三乙胺(0.427mL，3.06mmol)，將得到的混合液加熱至60℃21小時。冷卻至室溫后，真空濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物混懸于水中，用1N HCl酸化(pH＝1)，然后真空濃縮。向得到的固體的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.119g，0.881mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.197g，1.03mmol)。室溫下攪拌1小時后，加入N-甲基嗎啉(0.400mL，3.67mmol)、O-(四氫吡喃基)羥胺(0.258g，2.20mmol)。室溫下攪拌2日后，將反應(yīng)混合液用水稀釋，中和(pH＝7)，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將該粗品保護的異羥肟酸酯用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(1.8mL)和甲醇(0.309mL)處理。室溫下攪拌1.5小時后，加入乙醚，過濾收集沉淀。將該固體用乙腈洗滌，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(0.188g，49％)。MS MH+C23H39O5N4S1計算值483，實測值483。實施例38制備4-[[4-(4-丁氧基苯基)-1-哌嗪基]磺?；鵠-N-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽 部分A向正丁氧基溴苯(5.00g，21.82mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入叔丁基哌嗪(4.88g，26.18mmol)和叔丁醇鈉(2.94g，30.55mmol)。室溫下攪拌數(shù)分鐘后，加入BINAP(0.408g，0.655mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.200g，0.218mmol)。將得到的混合液加熱至80℃21小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合液通過Celite墊過濾，用乙醚和二氯甲烷洗滌。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到苯基-哌嗪，為棕色固體(5.56g，76％)。
部分B將部分A的苯基-哌嗪(5.56g，16.62mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(42mL)處理。室溫下，將得到的混合液攪拌1.5小時，然后真空濃縮。將得到的固體用乙醚洗滌，得到胺鹽酸鹽，為灰白色固體(4.60g，＞100％)。
部分C向冷卻至0℃的部分B胺鹽酸鹽(2.24g，8.26mmol)和三乙胺(2.41mL，17.31mmol)的二氯甲烷溶液中，緩慢加入實施例37部分C的磺酰氯(2.50g，7.87mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下攪拌4小時，再加入三乙胺(1.25mL，8.97mmol)。室溫下將得到的混合液攪拌2.5小時，真空濃縮。將殘留物在5％KHSO4溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機層用飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺，為灰白色固體(3.21g，75％)。
部分D向冷卻至0℃的上述磺酰胺(3.18g，6.17mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(13.6mL，1.0M四氫呋喃液，13.6mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴，1小時后再加上冷卻浴。向得到的混合液中加入碳酸二甲酯(0.624mL，7.40mmol)。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下攪拌過夜(約18小時)，再加入碳酸二甲酯(0.260mL，3.09mmol)。室溫下攪拌2小時后，再加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(3.09mL，1.0M四氫呋喃液，3.09mmol)。室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合液冷卻至0℃，然后加入飽和NH4Cl猝滅。真空濃縮四氫呋喃，將反應(yīng)混合物水溶液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用5％KHSO4、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺酯，為淺黃色膠狀物(1.76g，50％)。
部分E向部分D的磺酰胺酯(1.76g，3.07mmol)和10％Pd/C(0.307g)的四氫呋喃(25mL)混懸溶液中，通入H2。待向反應(yīng)混合物中通入H223小時后，向混合液同通入N2，通過Celite墊過濾，用甲醇洗滌。真空濃縮濾液得到胺，為淺黃色膠狀物(1.19g，88％)。
部分F向部分E胺(1.19g，2.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碳酸鉀(0.749g，5.42mmol)和2-溴乙基甲醚(0.382mmol，4.07mmol)。室溫下，將得到的混合液攪拌21小時。真空濃縮反應(yīng)混合液，將殘留物溶于乙酸乙酯中，通過Celite墊過濾。層析(硅膠，帶有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)得到烷基化的胺，為棕色固體(0.770g，57％)。
部分G向部分F的烷基化胺(0.770g，1.55mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(0.398g，3.10mmol)。室溫下攪拌3小時后，再加入四氫呋喃(5.0mL)。室溫下，將得到的混合液攪拌24小時，然后通過在反應(yīng)混合液中通入N2除去四氫呋喃。向殘留物中加入乙腈(20mL)和1N HCl(5mL)。室溫下，將得到的混合液攪拌數(shù)分鐘，然后真空濃縮，得到粗品酸，為棕色固體(0.806g，＞100％)。
部分H向部分G粗品酸(0.806g，約1.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)混懸液中，加入1-羥基苯并三唑(0.251g，1.86mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.416g，2.17mmol)。室溫下攪拌1.5小時，然后加入N-甲基嗎啉(0.847mL，7.75mmol)和O-(四氫吡喃基)羥胺(0.545g，4.65mmol)。室溫下攪拌過夜(約18小時)，將反應(yīng)混合液用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。層析(硅膠，帶有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)得到保護的異羥肟酸酯，為黃色粘性油狀物(0.687g，76％)。
部分I將部分H保護的異羥肟酸酯(0.687g，1.18mmol)用4N HCl的二氧六環(huán)溶液(2.95mL)和甲醇(0.500mL)處理。室溫下，將得到的混合液攪拌1.5小時，然后加入乙醚。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(0.530g，79％)。MS MH+C23H39N4O6S1計算值499，實測值499。實施例39制備N-羥基-4-[[1’-(2-甲氧基苯基)[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基]磺?；鵠-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺，二鹽酸鹽
制備1制備 將N-(叔丁氧基羰基)-4，4’-聯(lián)哌啶(根據(jù)WO94/14776；制備22說明制備)(3.5g，30mmol)和叔丁醇鈉(Aldrich，1.8mL，110mmol)、2-溴苯甲醚(Aldrich，2g，mmol)、BINAP(Aldrich，150mg)、氯化鈀(Aldrich，50mg)在甲苯(22mL)中攪漿，然后加熱至80℃。待原料消失后，除去溶劑，將殘留物用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)溶解。分離后，將有機層用5％NaHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到N-芳基Boc聯(lián)哌啶，為油狀物(6.5g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分2制備 向部分1產(chǎn)物(6g)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(50mL，200mmol)。將混合液在室溫下攪拌，直至LC表明原料消失(約1小時)。然后除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿，過濾。將固體用乙醚(2x-50mL)洗滌，真空干燥，得到N-芳基聯(lián)哌啶，為白色固體(6g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物的HCl鹽。
部分3制備 將部分2的HCl鹽(5g，14mmol)和三乙胺(Aldrich，4.4mL，42mmol)在CH2Cl2(50mL)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，2g，50mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝?。待原料消失后，除去溶劑，將殘留物吸收于乙酸乙?100mL)和水(30mL)中。分離，將有機層用5％KHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到油狀固體，用乙醚重結(jié)晶，得到N-芳基甲磺酰胺聯(lián)哌啶，為灰白色固體(4g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分4制備 在烘箱干燥的玻璃儀器中，加入部分3化合物(3.5g，10mmol)和四氫呋喃(20mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，30mL，33mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.1mmol，11mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，期間再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)物用飽和NH4Cl猝滅，期間保持溫度低于-20℃。將水溶液部分加入到固體冰塊中冷凍。溫至5℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到N-芳基聯(lián)哌啶亞甲基，為棕色油狀物(4.0g，90％粗品收率)。1HNMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分5制備 向部分4化合物(3g，11mmol)和雙(2-氯乙基)芐胺(2.7mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)，接著加入碳酸鉀(Aldrich，5g，27.4mmol)。在60℃下，將混合液加熱16小時。倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分離產(chǎn)物。將有機相用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到氨基酯，為油狀物(3g)，放置固化。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分6制備 向部分5化合物(2g，7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，2g，18mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)，此時，經(jīng)LC表明剩余的原料不超過3％。處理包括除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH＝3。然后，將該酸性混合物用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機層用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到濕性固體。用五氧化二磷真空干燥該固體，得到氨基酸，為橙色固體(2.4g，72％收率)。1HNMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分7制備 向部分6的酸產(chǎn)物(3g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(Aldrich，3.0mL，15mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，5mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，7.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.5g，9.4mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到粘性油狀物。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
將該粘性粗品油狀物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)攪拌2小時，LC表明不再有原料。在該溶液表面通入N2流除去乙腈，得到固體，收集，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥，得到產(chǎn)物，為棕色固體(950mg，60％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C30H42N4O5S-2HCl；M+H實測值＝570(M+H計算值＝570)。實施例40制備4-[[4-(4-溴苯基)-4-氟-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分1制備 向溶于CH2Cl2(75mL)中并冷卻至-78℃的4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-N-甲磺酰胺(Aldrich，3g，9mmol)中，加入DAST(Aldrich，1.9g，12mmol)。加入后，移去干冷卻浴，使反應(yīng)物升至室溫。待原料消失后，加入氯化銨水溶液(100mL)，分離兩相。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到白色固體的甲磺酰胺(3g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分2制備 向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分1化合物(4.0g，1.2mmol)和四氫呋喃(25mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，35mL，33mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.3mmol，1.3mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液，保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水溶液加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到亞甲基磺酰胺，為琥珀色油狀物(4.6g，90％粗品收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分3制備 向部分2化合物(3.5g，1mmol)和二溴乙醚(Lancaster，3g，1.4mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，順次加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)和碳酸鉀(Aldrich，5g，3.6mmol)。在60℃下，將混合液加熱16小時。將混合液倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分離產(chǎn)物。將有機相用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到油狀物。結(jié)晶，得到4.8g酯，為棕色固體。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分4制備 向部分3產(chǎn)物(2g，0.4mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，2g，1.5mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。LC表明遺留的原料小于3％。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。過濾產(chǎn)物，用水洗滌，得到酸，為白色固體(1.5g，72％收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分5制備 向部分4的酸產(chǎn)物(1g，0.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，2mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，0.7mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.1g，0.6mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到保護的異羥肟酸酯，為粘稠油狀物。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
將以上的粘稠粗品油狀物溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)一起攪拌2小時后，LC表明無原料。向溶液表面通入氮氣流除去乙腈，得到固體，收集，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥得到產(chǎn)物，為棕色固體(755mg)。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C17H22FN2O5SBrF；M+H實測值＝465(M+H計算值＝465)。實施例41制備4-[[4-[4-(3，5-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分1制備 向25℃、N2下的Cs2CO3(Aldrich，40g，12mmol)和3，5-二甲基苯酚(Aldrich，5g，4mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)的漿狀液中，加入4-氟苯甲醛(Aldrich，5g，4mmol)中。將混合液攪拌并加熱至90℃16小時。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物吸收入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分離兩相，將水層用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。將有機相用飽和K2CO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾，濃縮得到粗品油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠純化，得到8g醛，為澄清油狀物。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分2制備 向部分1醛(8g，35mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入間氯過苯甲酸(8g，52mmol)。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時。反應(yīng)完成后，過濾除去固體的間氯苯甲酸。減壓除去濾液的溶劑，得到油狀物。將該油狀物溶于甲醇(100mL)中，加入氫氧化鋰(2g)。4小時后，反應(yīng)完成。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到油狀物，將其溶于乙酸乙酯中，用10％鹽酸水溶液洗滌，分離，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到5.5g油狀物的苯酚。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分3制備 將氫化鈉(Aldrich，2g，50mmol)加入到25℃、N2下的溶于二甲基甲酰胺(60mL)中的實施例14B的4-(甲磺酰基)羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(10g，25mmol)和部分2苯酚(5.5g，50mmol)溶液中。將混合液攪拌并在80℃下加熱16小時。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物吸收入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分離兩相，將水層用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。將有機相用飽和K2CO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到粗品油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠純化，得到10g N-boc哌啶，為澄清油狀物。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的化合物一致。
部分4制備 向部分3產(chǎn)物(10g)的1，4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(50mL，200mmol)。室溫下攪拌混合物直至LC表明無原料存在(約1小時)。然后除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿，過濾。將該固體用乙醚(2x-50mL)洗滌，真空干燥得到白色固體(3g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物的鹽酸鹽。
部分5制備 將部分4的鹽酸鹽(3g，10mmol)和三乙胺(Aldrich，3mL，15mmol)在CH2Cl2(50mL)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，1.3g，13mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1小時，同時溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ舷Ш?，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙?100mL)和水(30mL)中。分離兩相，將有機層用5％KHSO4(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到油狀固體，用乙醚重結(jié)晶得到甲磺酰胺，為灰白色固體(1.2g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分6制備 向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分5的化合物(1.2g，3.2mmol)和四氫呋喃(25mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，9mL，6mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，350mg，3.5mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水溶液加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到亞甲基磺酰胺，為棕色油狀物(2.0g，90％粗品收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求化合物。
部分7制備 向部分6的化合物(2g，11mmol)和二溴乙醚(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，順次加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)和碳酸鉀(Aldrich，3.8g，27.4mmol)。在60℃下，將混合液加熱16小時。將反應(yīng)混合液倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中，接著用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分離產(chǎn)物。將有機相用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到油狀物的酯。將該油狀物用乙醚結(jié)晶(2g)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
部分8制備 向部分7產(chǎn)物(2g，7mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，2g，18mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。LC表明遺留的原料小于3％。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。再將該酸性溶液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機相用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到濕性固體。用五氧化二磷將該固體真空干燥，得到酸，為橙色固體(2g，92％收率)。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求化合物。
部分9制備 向部分8的酸產(chǎn)物(2g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.8g，9.4mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到粘稠油狀物。1H NMR和質(zhì)譜表明為所要求的化合物。
將以上的粘稠粗品油狀物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，與10％HCl水溶液(15mL)一起攪拌2小時后，LC表明無原料。向溶液表面通入氮氣流除去乙腈，收集得到固體，用水(1x-20mL)洗滌，真空干燥得到產(chǎn)物，為棕色固體(230mg，64％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C25H32F3N2O7SM+H實測值＝504(M+H計算值＝504)。實施例42制備1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分1制備 向?qū)嵤├?2部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸銨(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化劑)。將該黑色混合液回流30-45分鐘。待反應(yīng)完成后，將混合液冷卻，通過Celite墊過濾。減壓除去溶劑，得到哌啶甲酯，為油狀物，放置固化(34g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分2制備 向部分1化合物(5g，1mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]-三甲基硅烷(Aldrich，7g，4mmol)、乙酸(6g，10mmol)、氰基硼氫化鈉(1.8g，3mmol)和分子篩(2.5g)。將反應(yīng)混合液攪拌并加熱8小時。通過RPHPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。處理通過Celite墊過濾反應(yīng)混合液，然后濃縮甲醇，將殘留物在水(50mL)和乙酸乙酯(500mL)之間分配。將有機相用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到半固體的氨基甲酯(3g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分3制備 向部分2產(chǎn)物(3g，5mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，1.5g，10mmol)。室溫下，使反應(yīng)物反應(yīng)過夜(約18小時)。向該溶液表面通入氮氣流以濃縮混合液。然后加入水(20mL)，接著用10％HCl水溶液調(diào)至pH7。將該兩性離子過濾，用水(10mL)洗滌，經(jīng)五氧化二磷真空干燥得到固體(3g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分4制備 向部分3中的兩性離子產(chǎn)物(3g，5mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.8g，9.4mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，接著在50℃下加熱15分鐘。順次加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)。將混合液攪拌并加熱1小時，然后在室溫下攪拌過夜(約18小時)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x150mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到粘性油狀物。將該油狀物在SiO2上用乙酸乙酯的己烷液純化，得到1.8g THP-保護的異羥肟酸酯，為澄清油狀物，放置固化。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分5制備
將部分4固體(1.8g)在甲醇(600mg)和乙醚(10mL)中攪漿。向其中加入4N HCl二氧六環(huán)溶液(10mL)，攪拌2小時后，RPHPLC表明反應(yīng)完成。將該二氧六環(huán)液濃縮一半，加入乙醚(100mL)，過濾白色固體(1.6g，64％收率)，真空干燥。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C21H28F3N3O5S-HCl；M+H實測值＝527(M+H計算值＝527)。實施例43制備N-羥基-1-(亞氨基苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分1制備 向?qū)嵤├?2部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸銨(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化劑)。將該黑色混合液回流30-45分鐘。待反應(yīng)完成后，將混合液冷卻，通過Celite墊過濾。減壓除去溶劑，得到34g氨基甲酯，為油狀物，放置固化。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分2制備 向部分1化合物(5g，1mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入芐基亞胺酸(benzimidate)甲酯鹽酸鹽(Aldrich，2.5g，1.3mmol)，接著加入DMAP(100mg)。在60℃下，將反應(yīng)混合液攪拌并加熱8小時。通過RPHPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。處理減壓除去溶劑。將得到的固體用水研磨，過濾得到7g脒基酯。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分3制備 向部分2化合物(5g，1mmol)的四氫呋喃(45mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，2.5g，3mmol)。室溫下，使反應(yīng)物反應(yīng)過夜(約18小時)。向該溶液表面通入氮氣流以濃縮混合液。然后加入水(20mL)，接著用10％HCl水溶液調(diào)至pH7。將該兩性離子過濾，用水(10mL)洗滌，經(jīng)五氧化二磷真空干燥得到固體的脒基酸(3g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分4制備 向部分3中的兩性離子產(chǎn)物(2.7g，5mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，2.5g，9.4mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.9g，7.4mmol)，再在50℃下加熱15分鐘。然后，順次加入N-甲基嗎啉(Aldrich，4.0mL，18.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(2g，9.4mmol)。將混合液攪拌并加熱1小時，然后在室溫下攪拌過夜(約18小時)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x150mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到THP-保護的脒基異羥肟酸酯，為粉色固體(1.7g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分5制備
將部分4固體(2.5g)在甲醇(800mg)和乙醚(30mL)中攪漿。向其中加入4N HCl二氧六環(huán)溶液(10mL)，將反應(yīng)混合液攪拌2小時后，RPHPLC表明反應(yīng)完成。將該二氧六環(huán)溶液濃縮一半，加入乙醚(100mL)，過濾白色固體(1g，70％收率)，真空干燥。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C25H29F3N4O5S-HCl；M+H實測值＝591(M+H計算值＝591)。實施例44制備N-羥基-1-[(4-羥基苯基)亞氨基甲基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分1制備 向?qū)嵤├?2部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸銨(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化劑)。將該黑色混合液回流30-45分鐘。待反應(yīng)完成后，將混合液冷卻，通過Celite墊過濾。減壓除去溶劑，得到34g氨基酯，為油狀物，放置固化。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分2制備 向部分1化合物(6g，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入4-羥基芐基亞胺酸乙酯鹽酸鹽(Aldrich，3g，1.4mmol)，接著加入DMAP(150mg)。將反應(yīng)混合液攪拌并在50℃下加熱8小時。通過RPHPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。處理減壓除去溶劑。將得到的固體用水(50mL)研磨，過濾得到5g脒基酯產(chǎn)物。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分3制備 向部分2化合物(3g，5mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，1.5g，10mmol)。室溫下，使反應(yīng)物反應(yīng)過夜(約18小時)。向該溶液表面通入氮氣流以濃縮混合液。然后加入水(20mL)，接著用10％HCl水溶液調(diào)至pH7。將該兩性離子過濾，用水(10mL)洗滌，經(jīng)五氧化二磷真空干燥得到固體的脒基酸(2.4g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分4制備 向部分3中的兩性離子產(chǎn)物(1.1g，5mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.8g，9.4mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，再在50℃下加熱15分鐘。然后順次加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)。將混合液攪拌并加熱1小時，然后在室溫下攪拌過夜(約18小時)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x150mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到THP-保護的異羥肟酸酯，為粘稠油狀物。將該油放置固化(700mg)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分5制備
將部分4固體(700mg)在甲醇(800mg)和乙醚(30mL)中攪漿。向其中加入4N HCl二氧六環(huán)溶液(10mL)，將反應(yīng)混合液攪拌2小時后，RPHPLC表明反應(yīng)完成。將該二氧六環(huán)溶液濃縮一半，加入乙醚(100mL)，過濾白色固體(500mg，70％收率)，真空干燥。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C25H29F3N4O6S-HCl；M+H實測值＝607(M+H計算值＝607)。實施例45制備1-(2-呋喃基羰基)-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺 部分1制備 向?qū)嵤├?2部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸銨(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化劑)。將該黑色混合液回流30-45分鐘。待反應(yīng)完成后，將混合液冷卻，通過Celite墊過濾。減壓除去溶劑，得到34g氨基酯，為油狀物，放置固化(34g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分2制備 向部分1化合物(4g，0.8mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入糠基氯(Aldrich，1.2g，0.8mmol)，接著加入N-甲基嗎啉(4mL，2.3mmol)。將反應(yīng)混合液攪拌1小時。通過RPHPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。處理減壓除去溶劑。向得到的固體中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)提取產(chǎn)物。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，得到固體酰胺酯(6g產(chǎn)物)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分3制備 向部分2化合物(6g，5mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，5g，15mmol)。室溫下，使反應(yīng)物反應(yīng)過夜(約18小時)。向該溶液表面通入氮氣流以濃縮混合液。然后加入水(20mL)，接著用10％HCl水溶液調(diào)至pH7。用二氯甲烷(100mL)提取產(chǎn)物。將二氯甲烷層用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到酰胺酸，為棕色固體(3g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分4制備 向部分3中的產(chǎn)物(3g，5mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.8g，9.4mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，再在50℃下將混合液加熱15分鐘。然后順次加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.1g，9.4mmol)。將混合液攪拌并加熱1小時，然后在室溫下攪拌過夜(約18小時)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到THP-保護的異羥肟酸酯，為粘稠油狀物。將該油狀物放置固化(2.1g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求結(jié)構(gòu)一致。
部分5制備 將部分4固體(70mg)溶于乙腈(25mL)中。向其中加入10％HCl水溶液(25mL)，攪拌2小時，RPHPLC表明反應(yīng)完成。向該反應(yīng)液表面通入氮氣流，濃縮一半體積，得到沉淀。過濾白色固體。將該固體用甲醇結(jié)晶，得到白色固體(2.5g)，真空干燥。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C23H26F3N3O7S；M+H實測值＝545(M+H計算值＝545)。實施例46制備N-羥基-1-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分1制備 向?qū)嵤├?2部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸銨(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化劑)。將該黑色混合液回流30-45分鐘。待反應(yīng)完成后，將混合液冷卻，通過Celite墊過濾。減壓除去溶劑，得到34g氨基酯，為油狀物，放置固化。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分2制備 向部分1化合物(5g，0.8mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氯代-1-甲硫基哌嗪(Aldrich，1.2g，1.2mmol)，接著加入碳酸鉀(4g，2.3mmol)。將反應(yīng)混合液加熱至80℃，攪拌1小時，然后在室溫下攪拌12小時。通過RPHPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。減壓除去溶劑處理。向得到的固體中加入水(50mL)，過濾產(chǎn)物，得到固體的N-雜芳基酯(6.7g產(chǎn)物)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分3制備 向部分2化合物(6.5g，5mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，加入三甲硅醇鉀(Aldrich，5g，15mmol)。室溫下，使反應(yīng)物反應(yīng)過夜(約18小時)。向該溶液表面通入氮氣流以濃縮混合液。然后加入水(20mL)，接著用10％HCl水溶液調(diào)至pH7。用二氯甲烷(100mL)提取產(chǎn)物。二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到N-雜芳基酸，為棕色固體(4.2g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分4制備 向部分3產(chǎn)物(4.6g，5mmol)和二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，5g，9.4mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，在50℃下，將混合液加熱15分鐘。順次加入N-甲基嗎啉(Aldrich，4.0mL，18.6mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(6.1g，9.4mmol)。將混合液攪拌并加熱1小時，然后在室溫下攪拌過夜(約18小時)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于水(75mL)中，過濾得到N-雜芳基THP-保護的異羥肟酸酯，為粉色固體(4.1g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分5制備 將部分4的固體(5.1g)溶于乙腈(25mL)中。向其中加入10％HCl水溶液(25mL)，將混合液攪拌2小時后，RPHPLC表明反應(yīng)完成。向反應(yīng)物表面通入氮氣流，將體積濃縮一半，得到沉淀。過濾該白色固體。將該固體用甲醇結(jié)晶，得到2.5g白色固體，減壓干燥。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C23H28F3N5O5S2-HCl；M+H實測值＝612(M+H計算值＝612)。實施例47制備1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分1制備 向?qū)嵤├?5部分H的4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酸甲酯(14g，30mmol)的甲醇(80mL)溶液中，加入[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(Aldrich，21g，120mmol)、乙酸(18g，300mmol)、氰基硼氫化鈉(5.5g，90mmol)和分子篩(7g)。將反應(yīng)混合液攪拌并加熱8小時。通過RPHPLC監(jiān)測反應(yīng)進程。處理通過Celite墊過濾反應(yīng)混合液，然后濃縮甲醇，將殘留物在水(50mL)和乙酸乙酯(500mL)之間分配。將有機相用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，用甲醇重結(jié)晶后得到固體的氨基酯(8g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分2制備 向部分1化合物(8g，15mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，4g，30mmol)。室溫下，使反應(yīng)物反應(yīng)過夜(約18小時)。向該溶液表面通入氮氣流以濃縮混合液。然后加入水(20mL)，接著用10％HCl水溶液調(diào)至pH7。將該兩性離子過濾，用水(10mL)洗滌，用五氧化二磷真空干燥，得到固體的氨基酸(6.8g)。1H NMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分3制備 向部分2兩性離子產(chǎn)物(6.8g，14mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，5.2g，28mmol)和N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，3.7g，28mmol)，在50℃下，將混合液加熱15分鐘。順次加入N-甲基嗎啉(Aldrich，2.0mL，28mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(3.2g，28mmol)。將混合液攪拌并加熱1小時，然后在室溫下攪拌過夜(約18小時)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合液。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x150mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到粘性油狀物。將該油狀物在SiO2上用乙酸乙酯的己烷液純化，得到6.5g THP-保護的異羥肟酸酯，為澄清油狀物，加入甲醇固化。1HNMR和質(zhì)譜表明與所要求的結(jié)構(gòu)一致。
部分4制備 將部分3的固體(6.8g)在甲醇(4.5mL)中攪漿。向其中加入4N HCl的二氧六環(huán)溶液(60mL)，將混合液攪拌2小時后，RPHPLC表明反應(yīng)完成。將二氧六環(huán)濃縮一半，加入乙醚(100mL)，過濾白色固體(5.5g，90％收率)，真空干燥。1H NMR表明為所要求的化合物。質(zhì)譜表明C21H28F3N3O6S-HCl；M+H實測值＝543(M+H計算值＝543)。實施例48制備4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺酰基)四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A將1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(Aldrich，10.0g，69.8mmol)和三乙胺(Aldrich，14.6mL，105mmol)在二氯甲烷(150mL)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，8.1mL，105mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，攪拌反應(yīng)物1小時，同時使其升至室溫。原料消失后，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)中。分離兩相，將有機層用5％KHSO4水溶液(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到磺酰胺，為黃色固體(15.3g，99％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分B向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分A的磺酰胺(15.3g，69.1mmol)和四氫呋喃(70mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，140mL，140mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，5.4mL，69.1mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水溶液加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到黃色油狀物，慢慢固化。將該油狀固體用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶得到亞甲基酯(8.2g，44％收率)。1H NMR表明為帶有部分原料的所要求化合物。
部分C向部分B的亞甲基酯(3.5g，12.5mmol)和二溴乙醚(Lancaster，1.7mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，順次加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，1.9mmol)和碳酸鉀(Aldrich，6.0g，43.8mmol)。在60℃下，將混合液加熱4小時，然后再加入碳酸鉀(1.9g，13.7mmol)，在60℃下，使反應(yīng)繼續(xù)14小時。將混合液倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中處理反應(yīng)物。將得到膠狀固體用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。將有機相用鹽水(2x-200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到甲酯，9091-157，為暗棕色油狀物(2.2g，50％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分D向部分C的甲酯(2.2g，6.3mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，1.9g，15.1mmol)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(100mL)中。將該溶液用乙醚(50mL)洗滌。然后將水溶液冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。再將該酸性混合溶液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。將有機相用鹽水(1x-100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到深色油狀物的羧酸(1.5g，70％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分E向部分D的羧酸(1.5g，4.5mmol)和二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，1.5mL，13.5mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.73g，5.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.77g，6.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.3g，6.7mmol)。將混合液攪拌過夜(約18小時)，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(300mL)和水(20mL)中。分離兩相，將有機層用5％KHSO4水溶液(1x-200mL)、飽和碳酸鉀(1x-100mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到THP-保護的異羥肟酸酯，9091-161，為棕色泡沫物(1.6g，76％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分F將部分E的THP-保護的異羥肟酸酯(1.6g，3.7mmol)溶于乙腈(15mL)中，與10％HCl水溶液(20mL)一起攪拌2小時。通過N2流除去乙腈，得到油狀物，用叔丁基甲基醚結(jié)晶得到棕色固體的異羥肟酸酯(0.82g，63％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。C13H22N2O7S的HRMS為M+H實測值＝351(M+H計算值＝351)。實施例49制備4-[[4-[[(3R，5R)-rel-3，5-二甲基-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺以及4-[[4-[[(3R，5S)-rel-3，5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]磺?；鵠四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺
部分A向N-Boc-isoponic acid(4.0g，17.4mmol)的二甲基乙酰胺(30mL)溶液中，加入N-甲基嗎啉(Aldrich，5.7mL，52.2mmol)、3，5-二甲基哌啶(70％順式，Aldrich，3.5mL，26.1mmol)、N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，2.8g，20.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，5.0g，26.1mmol)。室溫下將混合液攪拌過夜(約18小時)。處理，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(300mL)中，然后用5％KHSO4水溶液(1x-100mL)、飽和K2CO3水溶液(1x100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，將有機層過濾，濃縮得到Boc-哌啶，為棕色油狀物，慢慢結(jié)晶(5.4g，96％收率)。1H NMR表明為同時存在順-和反-式異構(gòu)體的所要求的化合物。
部分B向部分A的Boc-哌啶(5.4g，16.6mmol)的1，4-二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六環(huán)(15mL)溶液，攪拌。45分鐘后，除去溶劑，將固體在乙醚中攪漿，過濾，用乙醚(2x20mL)洗滌。干燥得到白色固體的胺鹽(2.6g，60％收率)。1H NMR表明為順-和反-異構(gòu)體形式的所要求的產(chǎn)物。
部分C向部分B的胺鹽(2.2g，9.8mmol)和三乙胺(Aldrich，3.4mL，24.5mmol)的二氯甲烷(50mL)冷溶液(0℃)中，緩慢加入甲磺酰氯(Aldrich，1.1mL，14.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，期間保持溫度低于10℃。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌2小時，同時使其升至室溫。原料消失后，除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(25mL)中。分離兩相，將有機相用5％KHSO4水溶液(3x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到磺酰胺，為干燥的泡沫油狀物(2.5g，83％收率)。1H NMR表明為順-和反-異構(gòu)體形式的所要求的產(chǎn)物。
部分D向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分C的磺酰胺(2.5g，8.3mmol)和四氫呋喃(17mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，16.5mL，16.5mmol)，期間保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，0.64mL，8.3mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液，再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液(50ml)猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水相加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-100mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x-50mL)和鹽水(1x-50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到亞甲基酯，為棕色油狀物(2.7g，90％粗收率)。1H NMR表明為所要求的化合物(順-和反式)。
部分E向部分D的亞甲基酯(2.7g，7.5mmol)和二溴乙醚(Lancaster，1.0mL，8.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，順次加入18-冠醚-6(Aldrich，200mg，1.0mmol)和碳酸鉀(Aldrich，3.6g，26.2mmol)。在60℃下，將混合液加熱4小時，然后再加入碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)，在60℃下，將反應(yīng)繼續(xù)14小時。將混合液倒入攪拌的10％HCl水溶液(200mL)中處理反應(yīng)物。將生成的膠狀固體用乙酸乙酯(3x100mL)提取。將有機相用鹽水(1x50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾得到甲酯，為棕色油狀物(3.4g，定量收率)。1H NMR表明為所要求的化合物(順-和反式)。
部分F向部分E的甲酯(3.0g，7.0mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，2.2g，17.4mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(40mL)中。將溶液用乙醚(30mL)洗滌。然后將水性組合物冷卻至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。再將該酸性混合溶液用乙酸乙酯(3x-100mL)提取。將有機相用鹽水(1x-50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物(2.4g)。將該油狀物用丙酮/乙醚結(jié)晶，得到棕色固體的羧酸(2.2g，76％收率)。1H NMR表明為順和反式異構(gòu)體的所要求化合物。
部分G向部分F的酸(2.2g，5.3mmol)的二甲基乙酰胺(12mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，1.7mL，15.9mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.86g，6.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.94g，8.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.5g，8.0mmol)。將混合液攪拌過夜，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4水溶液(1x-150mL)、飽和碳酸鉀(1x-150mL)和鹽水(1x-150mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到THP-保護的異羥肟酸酯，為棕色油狀物(2.2g，81％收率)。1H NMR表明為兩種異構(gòu)體的所要求化合物。
部分H將部分G的THP-保護的異羥肟酸酯(2.2g，3.7mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(10mL)中，與4N HCl的1，4-二氧六環(huán)(15mL，60mmol)溶液攪拌2小時。除去溶劑，將殘留物溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中。將溶液過濾，通過制備型RPLC純化，得到白色固體的順式異構(gòu)體(0.40g，22％收率)和白色固體的反式異構(gòu)體(0.20g，11％)。1H NMR表明為所要求的化合物。兩種異構(gòu)體的C19H33N3O6S的HRMS顯示M+H實測值＝432(M+H計算值＝432)。實施例50制備N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向0℃下的二溴三苯基正膦(Aldrich，50g，118mmol)的二氯甲烷(200mL)混合液中，加入N，N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺(Fluka，10.5g，54mmol)。檢測出少量放熱。移去冷卻浴，室溫下，將反應(yīng)物攪拌18小時。完成后，蒸發(fā)溶劑得到油狀固體，經(jīng)硅膠(乙酸乙酯)純化，得到N，N-雙(2-溴乙基)-對甲苯胺，為白色固體(12.6g，73％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分B向?qū)嵤├?6的部分D的磺酰胺酯(12.0g，31.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(63mL)溶液中，加入碳酸鉀(Aldrich，13.0g，94.5mmol)、18-冠醚-6(Aldrich，500mg，2.0mmol)和部分A的N，N-雙(2-溴乙基)-對甲苯胺(10.0g，31.5mmol)。在80℃下，將混合液加熱18小時，然后再加入碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)，在80℃下，使反應(yīng)繼續(xù)3小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑處理反應(yīng)物。將殘留物在乙酸乙酯中攪漿，通過Celite墊過濾。濃縮濾液，將殘留物用熱甲醇結(jié)晶，得到黃色固體的甲酯(9.0g，53％收率)。1H NMR和19F NMR表明為所要求的化合物。
部分C向部分B的甲酯(9.0g，16.6mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，6.4g，50mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(5mL)中，冷卻至0℃，用6N HCl滴定至pH7。形成固體，收集，用乙醚洗滌。將固體真空干燥，得到白色固體的羧酸(8.7g，100％收率)。1HNMR和19F NMR表明為所要求的化合物。
部分D向部分C的羧酸(8.7g，16.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，5.4mL，49.5mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，2.7g，19.8mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(3.9g，33mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，4.7g，24.8mmol)。在40℃下，將混合液攪拌4小時，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯/水(300mL/50mL)中。分離兩相，將水層用乙酸乙酯(2x-50mL)提取。將合并的有機層用5％KHSO4水溶液(1x-30mL)和鹽水(1x-30mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到橙色油狀泡沫物，用甲醇重結(jié)晶得到THP-保護的異羥肟酸酯，為白色固體(0.74g，64％收率)。1H NMR和19F NMR表明為所要求的化合物。
部分E將部分D的THP-保護的異羥肟酸酯(8.9g，14.2mmol)用甲醇(3.6mL)潤濕，與4N HCl的二氧六環(huán)溶液(36mL)一起攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將油狀物在乙醚中攪漿得到固體，過濾，干燥。得到白色固體的異羥肟酸酯(8.0g，98％收率)。1H NMR和19F NMR表明為所要求的化合物。C25H30F3N3O5S的HRMS為M+H實測值＝542(M+H計算值＝542)。實施例51制備N-羥基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向N，N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺(Fluka，30g，154mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，慢慢加入亞硫酰氯(Aldrich，36mL，462mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液。室溫下，將反應(yīng)物攪拌2小時，然后加熱回流1小時。除去溶劑，然后將殘留物在乙酸乙酯中攪漿。傾出乙酸乙酯，然后將殘留物在己烷中攪漿，得到固體沉淀。將固體過濾，順次用己烷和乙醚洗滌。將固體干燥得到N，N-雙(2-二氯乙基)-對甲苯胺一氯化物鹽，為灰色固體(24g，58％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分B將部分A的N，N-雙(2-二氯乙基)-對甲苯胺一氯化物鹽混懸于水(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉中和(pH7)。然后用可溶解所有固體的乙醚(200mL)和乙酸乙酯(50mL)混合液提取。將有機層用鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到游離堿胺，為棕色油狀物(6.59g，28.39mmol)。將該油狀物溶于4-甲基-2-戊酮(50mL)中，加入溴化鋰(Aldrich，24.66g，283.90mmol)。將混合液加熱回流39小時。冷卻后，將深色混合液通過Celite墊過濾。洗滌該墊后，將所有的濾液濃縮。將殘留物在乙醚(100mL)和水(50mL)之間分配。將有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到二溴-胺，為棕色油狀物(7.82g，86％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。LCMS表明為二溴-和一氯/一溴化合物的混合物。
部分C向4-羥基哌啶(Aldrich，273g，2.7mol)的四氫呋喃(1.8L)漿狀液中，加入三乙胺(Aldrich，402mL，2.9mol)，接著慢慢加入二碳酸二叔丁酯(Aldrich，600g，2.7mol)的四氫呋喃(1.2L)溶液。監(jiān)視溫度，保持溫度低于32℃。將混合液攪拌4小時然后處理。處理包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，將殘留物溶于乙酸乙酯(300mL)中。將有機層用5％KHSO4水溶液(2x-1L)和鹽水(1x-1L)洗滌，然后用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到粗品棕色油狀物。將該油狀物用己烷結(jié)晶，得到N-Boc-4-羥基哌啶，為棕色固體(515g，95％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分D向冷卻至0℃、N2下的部分C的N-Boc-4-羥基哌啶(515g，2.6mol)和三乙胺(390mL，2.8mol)的二氯甲烷(1.9L)漿狀液中，慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，209mL，2.7mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。加入完畢后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌24小時。處理旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(2.0L)中，然后用水(2x-1L)和鹽水(1X-1L)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。將混合液過濾，濃縮得到哌啶甲磺酸酯，SC80998，為乳色固體(662g，91％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分E向烘箱干燥的玻璃容器中加入4-三氟甲氧基苯酚(Apollo，100.0g，561mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.12L)。冷卻至-5℃，慢慢加入NaH(Aldrich，60％油分散液，11.2g，281mmol)。移去冷卻浴，將反應(yīng)物攪拌1.5小時。然后加入部分D的哌啶甲磺酸酯(78.4g，281mmol)，在80℃下，將反應(yīng)物加熱2小時。重復(fù)該過程直至加入的哌啶甲磺酸酯和NaH兩者總量為2.5當(dāng)量(1.4mol)。處理通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物用乙醚(1L)和水(400mL)吸收。分離兩層，將有機層用水(1x-500mL)和鹽水(2x-500mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到Boc-哌啶，SC83075，為粗油狀物(315g，100+％粗品收率)。1H NMR表明為所要求的化合物，并帶有消除的副產(chǎn)物，1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶。
部分F向頂部攪拌的4N HCl的二氧六環(huán)(1.4L，5.6mol)溶液中倒入部分E的粗品油狀的Boc-哌啶(203g，561mmol)。然后除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿，過濾。將該固體溶于水(500mL)中，用飽和碳酸鉀水溶液滴定至pH10。將水溶液用二氯甲烷(3x-800ml)提取。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到哌啶，10507-054，為泡沫狀固體(136g，93％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分G將部分F哌啶(136g，520mmol)和三乙胺(Aldrich，110mL，781mmol)在二氯甲烷(1.6L)中攪漿，冷卻至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，60.2mL，781mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，保持溫度低于10℃。加入后，移去冷卻浴，將反應(yīng)物升至室溫。1小時后，原料消失。處理，除去溶劑，將殘留物用乙酸乙酯(1L)和水(1L)吸收。分離，將水層用乙酸乙酯(2x-400ml)提取。將合并有機相用5％KHSO4水溶液(2x-600mL)和鹽水(1x-600mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到哌啶甲磺酸酯，SC80766，為棕色固體(139g，79％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分H向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分G的哌啶甲磺酸酯(92g，271mmol)和四氫呋喃(600mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，705mL，705mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，27.4mL，325mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水溶液加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物。將該油狀物用甲醇結(jié)晶。收集固體，用己烷洗滌，得到該亞甲基酯，為棕色固體(78g，72％)。1H NMR表明為帶有一些原料的所要求的化合物。
部分I向部分H的亞甲基酯(4.0g，10.0mmol)、碳酸鉀(Aldrich，4.1g，30.0mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.1g，0.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合液中，加入部分B的二溴-胺(3.2g，10.0mmol)。在80℃下，將混合液加熱18小時，然后再加入碳酸鉀(1.5g，12mmol)，在80℃下，使反應(yīng)繼續(xù)14小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑處理反應(yīng)物。將殘留物在乙腈中攪漿，通過Celite墊過濾。濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠(乙酸乙酯/己烷)純化，得到橙色固體的甲酯(2.6g，46％收率)。1HNMR和19F NMR表明為所要求的化合物。
部分J向部分I的甲酯(2.1g，3.8mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，1.4g，11.3mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(5mL)中，冷卻至0℃，用6N HCl滴定至pH7。形成固體，收集，用乙腈洗滌。將固體真空干燥，得到羧酸，X14137，為棕色固體(1.0g，50％收率)。1H NMR和19F NMR表明為所要求的化合物。
部分K向部分J的羧酸(1.0g，1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，0.6mL，5.5mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.29g，2.2mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.42g，3.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，0.52g，2.7mmol)。在40℃下，將混合液攪拌8小時，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯/水(50mL/10mL)中。分離兩相后，將水層用乙酸乙酯(2x-20mL)提取。將合并的有機層用5％NaHSO4水溶液(1x-30mL)和鹽水(1x-30mL)洗滌。然后將有機層用Na2SO4干燥，濃縮得到橙色油狀泡沫物，用甲醇重結(jié)晶得到THP-保護的異羥肟酸酯，為白色固體(0.74g，64％收率)。1H NMR和19F NMR表明為所要求的化合物。
部分L將部分K的保護的異羥肟酸酯(0.7g，1.1mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，與4N HCl的二氧六環(huán)溶液(2.8mL)一起攪拌1小時。LC表明再無原料。蒸發(fā)溶劑，將油狀物在乙醚中攪漿得到固體，過濾，干燥。得到白色固體的異羥肟酸酯(0.6g，92％收率)。1H NMR和19FNMR表明為所要求的化合物。C25H30F3N3O6S的HRMS為M+H實測值＝558(M+H計算值＝558)。實施例52制備四氫-N-羥基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一鹽酸鹽 部分A向0℃的N-芐基哌嗪(Aldrich，10.0g，56.7mmol)的二氯甲烷(75mL)冷溶液中，加入三乙胺(Aldrich，11.9mL，85.1mmol)，接著慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，6.6mL，85.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。加入完畢后，移去冷卻浴，室溫下將反應(yīng)物攪拌1.5小時。完畢后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。分離兩相，將水相用1N NaOH水溶液(100mL)處理，然后用乙酸乙酯(2x-200mL)提取。將合并的有機層用5％KHSO4水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌。然后將乙酸乙酯層用Na2SO4干燥，濃縮得到該哌嗪甲磺酸酯，為橙色固體(13.0g，90％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分B向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分A的哌嗪甲磺酸酯(12.6g，50mmol)和四氫呋喃(160mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，165mL，165mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，3.9mL，94.5mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液，保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水溶液加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到該亞甲基酯，為棕色油狀物(19.6g，定量收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分C向部分B的亞甲基酯(10.0g，32.0mmol)、碳酸鉀(Aldrich，15.5g，112mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.5g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入二溴乙醚(Lancaster，4.4mL，35.3mmol)。在60℃下，將混合液反應(yīng)18小時，再加入碳酸鉀(1.5g，12mmol)，然后在60℃下繼續(xù)反應(yīng)4小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑來處理反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)中。分離兩相，將有機層用水(1x-100mL)和鹽水(2x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到黑色油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠(乙酸乙酯/己烷)純化，得到甲酯，為黃色油狀物(7.3g，60％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分D向部分C的甲酯(3.5g，9.2mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，3.5g，27.4mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(8mL)中，冷卻至0℃，用6N HCl滴定至pH7。形成固體，收集，然后順次用水和乙醚洗滌。將固體真空干燥，得到羧酸，為灰白色固體(0.75g，22％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分E向部分D的羧酸(0.75g，2.0mmol)的二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，0.66mL，6.0mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.32g，2.4mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.35g，3.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，0.57g，3.0mmol)。在40℃下將混合液攪拌13小時，然后除去溶劑。殘留物經(jīng)反相層析(碳-18，乙腈/水)純化。產(chǎn)物在該柱上水解，得到異羥肟酸酯，為白色固體(0.54g，57％收率)。1H和19F NMR表明為所要求的化合物，但是為三氟乙酸鹽。
部分F將部分E的異羥肟酸酯(0.5g，1.0mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(3.0mL)中，與4N HCl的二氧六環(huán)溶液(4mL)一起攪拌1小時。將溶劑體積降低一半，然后加入乙醚，得到固體，過濾，用過量乙醚洗滌。將固體干燥得到鹽酸鹽，為白色固體(0.4g，100％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。C17H25F3N3O5S的HRMS為M+H實測值＝384(M+H計算值＝384)。實施例53制備N-羥基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺?；鵠-4-哌啶-甲酰胺，雙(三氟乙酸鹽) 部分A向0℃的N-苯基哌嗪(Aldrich，10.0g，61.6mmol)的二氯甲烷(75mL)冷溶液中，加入三乙胺(Aldrich，12.9mL，92.4mmol)，接著慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，7.1mL，92.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下將反應(yīng)物攪拌1.5小時。完畢后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。分離兩相，將水相用1N NaOH水溶液(100mL)處理，然后用乙酸乙酯(2x-200mL)提取。將合并的有機層用5％KHSO4水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌。然后將乙酸乙酯層用Na2SO4干燥，濃縮得到該哌嗪甲磺酸酯，SC 80658，為固體(13.0g，88％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分B向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分A的哌嗪甲磺酸酯(12.6g，52.4mmol)和四氫呋喃(160mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，184mL，184mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，4.1mL，52.4mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液，再保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水溶液加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到該亞甲基酯，9091-195，為棕色油狀物(14.1g，90％)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分C向部分B的亞甲基酯(4.3g，14.4mmol)、碳酸鉀(Aldrich，6.0g，43.2mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.5g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入N，N-雙(2-氯乙基)-芐胺，SC 9275A(3.5mL，15.1mmol)。在60℃下，將混合液加熱18小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑來處理反應(yīng)物。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用水(1x-100mL)和鹽水(2x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到橙色固體。該固體經(jīng)硅膠純化(乙酸乙酯/己烷)，得到甲酯，為黃色固體(5.6g，85％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分D向部分C的甲酯(2.0g，4.4mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，1.7g，13.2mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(8mL)中，冷卻至0℃并用6N HCl滴定至pH6。形成固體，收集，然后順次用水和乙醚洗滌。將固體真空干燥，得到羧酸，為灰白色固體(1.6g，84％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分E向部分D的羧酸(1.6g，3.6mmol)的二甲基乙酰胺(8mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，1.2mL，10.8mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.58g，4.3mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.84g，7.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，1.0g，5.4mmol)。室溫下將混合液攪拌過夜，然后除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x-50mL)和鹽水(3x-50mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到四氫吡喃-保護的異羥肟酸酯，為油狀泡沫物(1.9g，95％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分F將部分E的四氫吡喃-保護的異羥肟酸酯(1.6g，2.9mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(10.0mL)中，與4N HCl的二氧六環(huán)(12mL)溶液一起攪拌30分鐘。過濾形成的固體，用乙醚洗滌，干燥。然后將該固體經(jīng)反相層析(乙腈/水)純化，得到異羥肟酸酯，為棕色固體(1.4g，70％收率)。1H NMR和19F NMR表明為所要求的化合物。C23H30N4O4S的HRMS為M+H實測值＝439(M+H計算值＝439)。實施例54制備N-羥基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺?；鵠-4-哌啶-甲酰胺，二鹽酸鹽 部分A將實施例53的異羥肟酸酯溶于水(10mL)中，用1.0NNaOH滴定至pH 10。將混合液用乙酸乙酯(4x-20mL)提取。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到泡沫狀固體。將該固體溶于乙腈(5mL)中，然后慢慢滴加濃HCl(1mL)，將混合液攪拌10分鐘，然后濃縮得到棕色油狀物。將該油狀物用乙醚研磨，形成固體，真空干燥得到異羥肟酸酯的鹽酸鹽，為黃色固體(0.82g，53％收率)。1H NMR和19FNMR表明為所要求的化合物。C23H30N4O4S的HRMS為M+H實測值＝439(M+H計算值＝439)。實施例55制備4-[[4-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]磺?；鵠-四氫-N-羥基-2H-吡喃-4-甲酰胺 部分A向4-溴-2-甲基苯酚(Transworld，10.0g，53.5mmol)的丙酮(105mL)溶液中，加入碳酸鉀(Aldrich，16.6g，120mmol)，接著加入1-碘代丁烷(7.3mL，64.2mmol)?；亓飨拢瑢⒎磻?yīng)物攪拌12小時。冷卻至室溫后，將該混合液通過Celite墊過濾。濃縮濾液得到黃色油狀物，經(jīng)硅膠(乙酸乙酯/己烷)純化，得到溴苯基醚，SC 83965，為澄清油狀物(10.8g，83％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。C11H15BrO的HRMS為M+H實測值＝244(M+H計算值＝244)。
部分B向部分A的溴苯基醚(10.0g，41.1mmol)的甲苯(80mL)溶液中，加入1-叔丁基羰基哌嗪(Lancaster，9.2g，49.4mmol)和叔丁醇鈉(Fluka，5.5g，57.5mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌20分鐘。然后加入BINAP(Aldrich，0.8g，1.2mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(Aldrich，0.4g，0.4mmol)，在80℃下，將反應(yīng)物攪拌至溴化物消耗完全。處理將混合液冷卻至室溫，通過Celite墊過濾，然后濃縮濾液。得到的殘留物經(jīng)硅膠(乙酸乙酯/己烷)純化得到Boc-哌嗪，為黑色油狀物(6.4g，44％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分C將部分B的Boc-哌嗪油狀物(6.4g，18.4mmol)與4N HCl的二氧六環(huán)溶液(23mL，92mmol)一起攪拌20分鐘，攪拌中形成固體。過濾形成的固體，用乙醚洗滌，干燥得到苯基哌嗪，為灰白色固體，用甲醇重結(jié)晶得到白色固體(3.6g，69％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分D向0℃的部分C的苯基哌嗪(3.5g，12.3mmol)的二氯甲烷(15mL)冷溶液中，加入三乙胺(Aldrich，4.3mL，30.8mmol)，接著慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，1.4mL，18.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。加入完畢后，移去冷卻浴。室溫下將反應(yīng)物攪拌3小時。完畢后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。分離兩相，將水相用1N NaOH水溶液(100mL)處理，然后用乙酸乙酯(2x-200mL)提取。將合并的有機層用水(1x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌。然后將乙酸乙酯層用Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物，經(jīng)硅膠(乙酸乙酯/己烷)純化得到哌嗪甲磺酸酯，為棕色固體(3.1g，78％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分E向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分D的哌嗪甲磺酸酯(3.1g，9.5mmol)和四氫呋喃(20mL)，冷卻至-75℃。慢慢加入雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(Aldrich，1.0M四氫呋喃液，28.5mL，28.5mmol)，保持溫度低于-60℃。加入完畢后，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，0.8mL，10mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，保持溫度低于-60℃。在-75℃下攪拌1小時后，用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)物，保持溫度低于-20℃。將該水相加入到冰塊中冷凍。溫?zé)嶂?℃后，將混合液用乙酸乙酯(3x-100mL)提取。將有機層用飽和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和鹽水(1x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到棕色固體，用甲醇重結(jié)晶得到亞甲基酯，為黃色固體(1.3g，36％)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分F向部分E的亞甲基酯(1.3g，3.4mmol)、碳酸鉀(Aldrich，1.4g，10.2mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.08g，8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二溴乙醚(Lancaster，0.5mL，3.6mmol)。在60℃下，將混合液加熱18小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑處理。將殘留物溶于乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)中。分層，將水溶液用乙酸乙酯(2x-100mL)提取。合并有機層，用5％HCl水溶液(1x-50mL)、水(1x-100mL)和鹽水(2x-100mL)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物，用己烷洗滌，得到甲酯，為油狀物(1.5g，定量收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分G向部分F的甲酯(1.5g，3.3mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇鉀(Aldrich，1.3g，9.9mmol)。室溫下，將反應(yīng)物攪拌過夜(約18小時)。處理除去四氫呋喃，將殘留物溶于水(8mL)中。將水溶液用乙醚洗滌，得到乳化液。將該乳化液過濾，得到膠狀固體，在丙酮中攪漿，得到羧酸，為白色粉末(0.71g，51％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分H向部分G的羧酸(0.7g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(Aldrich，0.5mL，4.8mmol)，接著加入N-羥基苯并三唑水合物(Aldrich，0.27g，2.0mmol)、O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(0.37g，3.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Sigma，0.46g，2.4mmol)。40℃下將混合液攪拌8小時，然后除去溶劑。殘留物經(jīng)反相層析(碳-18，乙腈/水)純化。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從所要求的部分中除去乙腈后，將水層用乙酸乙酯(2x-100mL)提取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到四氫吡喃(THP)-保護的異羥肟酸酯，為白色固體(0.57g，66％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。
部分F向部分E的四氫吡喃-保護的異羥肟酸酯(0.6g，1.0mmol)中，加入甲醇(0.2mL)和4N HCl的二氧六環(huán)(2.5mL)溶液，將混合液攪拌1小時。除去溶劑，將殘留物在乙醚中攪漿，得到固體，過濾，用過量乙醚洗滌。將該固體干燥，得到異羥肟酸酯，為白色固體(0.12g，26％收率)。1H NMR表明為所要求的化合物。C21H33N3O6S的HRMS為M+H實測值＝456(M+H計算值＝456)。實施例56體外金屬蛋白酶抑制作用對按以上實施例中說明的方法制備的化合物進行體外活性試驗。按Knight等，F(xiàn)EBS Lett.296(3)263(1992)的方法試驗。簡單地講，室溫下，將4-氨基苯基醋酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs與各種濃度的抑制劑化合物一起孵育5分鐘。
更詳細(xì)地講，按一般實驗室方法，在受讓人實驗室中制備重組人體MMP-13和MMP-1酶。采用J.L.Cleland等編輯，Wiley-Liss，Inc.，(1996)出版的Protein EngineeringPrinciples and Practice.中V.A.Luckow，Insect Cell Expression Technology，第183-218頁討論的桿狀病毒，將來自全長的cDNA克隆中的MMP-13表達作酶原。有關(guān)桿狀病毒表達系統(tǒng)應(yīng)用的更詳細(xì)內(nèi)容還可見Luckow等，J.Virol.，674566-4579(1993)；O’Reilly等，Baculovirus Expression VectorsA Laboratory Manual，W.H.Freeman and Company，New York，(1992)；以及King等，The Baculovirus Expression SystemA Laboratory Guide，Chapman & Hall，London(1992)。將表達酶先經(jīng)肝素瓊脂糖柱純化，然后經(jīng)螯合氯化鋅柱純化。用APMA激活該酶原以供本試驗使用。
華盛頓大學(xué)，St.Louis，MO.的Harold Welgus博士提供表達于轉(zhuǎn)染的HT-1080細(xì)胞中的MMP-1。也用APMA激活該酶，然后經(jīng)異羥肟酸柱純化。有關(guān)這些酶的制備及應(yīng)用的更詳細(xì)內(nèi)容可見說明這些酶的科學(xué)文獻。例如，見Enzyme Nomenclature，Academic Press，SanDiego，Ca(1992)及其中引文以及Frije等，J.Biol.Chem.，26(24)16766-16773(1994)。
該酶底物為含具有以下序列的多肽的甲氧基香豆素MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA是甲氧基香豆素，Dpa是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。該底物由Baychem市售提供，產(chǎn)品為M-1895。
試驗所用的緩沖液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mMCaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH值為7.5。試驗在室溫下進行，用于溶解抑制劑化合物的二甲亞砜(DMSO)的終濃度為1％。
用MicrofluorTMWhite Plates(Dynatech)將DMSO/緩沖液溶液中的試驗抑制化合物與作為對照的等量無抑制劑的DMSO/緩沖液相對比。將抑制劑或?qū)φ杖芤涸诘味ò逯斜３?0分鐘，加入底物使終濃度為4μM。
在不存在抑制劑活性下，熒光肽在gly-leu肽鍵處斷裂，從2，4-二硝基苯基猝滅劑分離出高熒光肽，而使熒光密度(在328nm處激發(fā)/在415nm處發(fā)射)增加。用Perkin Elmer L550平板讀數(shù)器測定熒光密度的降低，將其作為抑制劑濃度函數(shù)下的抑制作用。從這些值中計算出IC50值。以下抑制作用表中給出結(jié)果，適當(dāng)時，以三個有效數(shù)字表達IC50值。
抑制作用表ED50nM


從以上可以看出，在不背離本發(fā)明新概念的真實精神和范圍下，可進行多種修飾和改變。需清楚的是，以上給出的特定實施例并不限制本發(fā)明。附帶的權(quán)利要求書概括了本公開內(nèi)容，所有改變均在該權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種以下式II結(jié)構(gòu)對應(yīng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2與其結(jié)合的碳原子一起形成任選被1、2或3個RX取代基取代的雜環(huán)基或環(huán)烷基，或者R1和R2獨立選自氫，烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基或雙環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷基或雙環(huán)烷基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷硫基烷基或雙環(huán)烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX的基團取代，環(huán)烷基烷硫基烷基或雙環(huán)烷基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雙芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷硫基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，和雜芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代；其中RX取代基選自氨基烷基、硝基、亞硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基鏈烷?；?、羥基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺?；⒎蓟酋；?Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺?；?Rc)氨基、雜芳基磺?；?Rc)氨基、烷基磺?；?、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺?；?Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺?；约巴榛酋；?Rc)氨基羰基取代基；其中Rc和Rd獨立選自氫、鏈烷?；?、芳基烷基、芳?；?、雙烷氧基烷基、烷基、鹵代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、雜芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亞氨基羰基、芳基亞氨基羰基、雜環(huán)亞氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基鏈烯基、烷硫基鏈烯基、雜芳基烷基、鹵代鏈烷?；⒘u基鏈烷?；?、硫代鏈烷酰基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羥基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺?；?、氨基磺酰基，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)獨立被1或2個Ry基團取代，或者氨基上的取代基與氨基氮一起形成飽和或部分不飽和的任選被1、2或3個獨立選自RW取代基的基團取代的雜環(huán)基或者任選被1、2或3個獨立選自RV取代基的基團取代的雜芳基；其中Ry選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；?、芳?；?、取代或未取代的氨基鏈烷酰基、鹵代鏈烷?；土u基烷基，其各自可任選被1或2個獨立選自RU取代基的基團取代，取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷?；娜〈踩绱?；其中RV選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳酰基、鏈烷?；?、雜芳?；?、鹵素、氰基、醛基、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷?；⒘u基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺?；?RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；其中RW選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷?；?、雜芳?；Ⅺu素、氰基、醛基、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷?；⒘u基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺?；?RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺?；?RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；RZ選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；⒎减；?、取代或未取代的氨基鏈烷?；Ⅺu代鏈烷?；土u基烷基，其各自可任選被1或2個RU取代基取代；其中RU選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；?、芳酰基、取代或未取代的氨基鏈烷?；?、鹵代鏈烷?；土u基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷?；娜〈x自烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；其中R3a和R3b獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基和烷氧基烷基，其各自任選被-AREY取代基取代；在AREY取代基中，A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-N(Re)-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與R3a或R3b或者與R3a和R3b兩者連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E基團選自(1)-CO(RW)-或-(RW)-CO-；(2)-CON(Re)-或-(Re)-NCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW或-RWSO2-；(5)-SO2-；(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；和Y不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、腈基、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代；其中Re選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺?；?、RcRd氨基鏈烷?；蚏cRd氨基烷基磺酰基，Rc、Rd和RW定義同前；或者R3a和R3b與其結(jié)合的氮原子一起形成基團-GAREY，其中G是N-雜環(huán)基；取代基A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NRe-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與G連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷酰基氨基和烷氧基羰基的基團取代；E部分選自(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CONH-或-HNCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；以及Y部分不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代；和R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和藥學(xué)上可接受的陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是選擇性可移去的保護基，如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、藥學(xué)上可接受的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S，R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-鏈烷?；娜〈〈蛘?iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相連的兩個取代基形成5-至8-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R21是氫，該化合物與下式I的結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式III或式IIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R1、R2、R20和-GAREY定義同上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式IV或式IVA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R1、R2、R20和-AREY定義同上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式V或式VA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R20和-AREY定義同上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式VI或式VIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R1、R2、R20和-EY定義同上，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式VII或式VIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R20和-EY定義同上，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式VIII或式VIIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中R3a、R3b和R20定義同上；m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；m+n+p總和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z其中之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起組成選自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余的一個是CR8R9，或(c)n是0，X、Y和Z一起組成選自以下的部分 其中波浪線為與所說明環(huán)的原子結(jié)合的鍵；R6和R6’獨立選自氫、C1-C6-鏈烷?；6-芳基-C1-C6-烷基、芳?；?、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、C5-C6-雜芳磺?；?、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亞氨基羰基、C6-芳基亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)亞氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-鏈烷?；?、羥基-C1-C6-鏈烷?；?、硫醇基-C1-C6-鏈烷酰基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，羥基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺?；獮?i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺?；獮?i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；R8和R9以及R10和R11獨立選自氫、羥基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，或者其中R8和R9或R10和R11與和其相結(jié)合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10與和其相結(jié)合的原子一起形成5-至8-元碳環(huán)或者形成含有1或2個為氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代；以及R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。 11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
20.一種下式XI或XIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；m+n+p總和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z其中之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起組成選自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余一個是CR8R9，或(c)n是0，X、Y和Z一起組成選自以下的部分 其中波浪線為與所說明環(huán)的原子結(jié)合的鍵；R6和R6’獨立選自氫、C1-C6-鏈烷?；6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺?；1-C6-烷基磺?；5-C6-雜芳磺?；Ⅳ然?C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亞氨基羰基、C6-芳基亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)亞氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-鏈烷?；⒘u基-C1-C6-鏈烷?；⒘虼蓟?C1-C6-鏈烷?；3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，羥基氨基羰基、氨基磺?；?，其中氨基磺?；獮?i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺?；獮?i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；R8和R9以及R10和R11獨立選自氫、羥基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，或者其中R8和R9或R10和R11與和其相結(jié)合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10與和其相結(jié)合的原子一起形成5-至8-元碳環(huán)或者形成含有1或2個為氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代；R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基；以及R20是(a)-O-R21，其中R21選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和藥學(xué)上可接受的陽離子，(b)-NH-O-R22，其中R22是選擇性可移去的保護基，如2-四氫吡喃基、芐基、對甲氧基芐基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者鄰硝基苯基、肽合成樹脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氫、藥學(xué)上可接受的陽離子或C(W)R15，其中W是O或S，R15選自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-鏈烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其相連的兩個取代基形成5-至8-元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式XII或式XIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R6、R20、A和EY定義同上。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式XIII或式XIIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R20、A和EY定義同上。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
26.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
27.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
28.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
30.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或鹽，其與下式結(jié)構(gòu)對應(yīng)。
32.治療患有與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性相關(guān)的癥狀的宿主哺乳動物的方法，該方法包括給予患有此種癥狀的哺乳動物宿主有效量的金屬蛋白酶抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該金屬蛋白酶抑制劑抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中之一或多個的活性，同時對MMP-1呈現(xiàn)出很小的抑制活性，該化合物與下式I結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中R1和R2與其結(jié)合的碳原子一起形成任選被1、2或3個RX取代基取代的雜環(huán)基或環(huán)烷基，或者R1和R2獨立選自氫，烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基或雙環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷基或雙環(huán)烷基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷氧基烷基或雙環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷硫基烷基或雙環(huán)烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，環(huán)烷基烷硫基烷基或雙環(huán)烷基烷硫基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雙芳基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，芳基鏈炔基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷硫基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜環(huán)烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基鏈烯基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代，雜芳基烷氧基烷基，其任選被1、2或3個獨立選自RX取代基的基團取代；其中RX取代基選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；㈡溚轷；?、雜芳?；?、鹵素、氰基、醛基、羥基、RcRd-氨基(-NRcRd)、RcRd-氨基烷基、硝基、亞硝基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基鏈烷?；⒘u基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺?；?、芳基磺?；?Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺?；?Rc)氨基、雜芳基磺?；?Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺?；?Rc)氨基羰基、烷基磺?；?Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺?；约巴榛酋；?Rc)氨基羰基取代基；其中Rc和Rd獨立選自氫、鏈烷酰基、芳基烷基、芳酰基、雙烷氧基烷基、烷基、鹵代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺?；?、雜芳基磺?；?、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亞氨基羰基、芳基亞氨基羰基、雜環(huán)亞氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基鏈烯基、烷硫基鏈烯基、雜芳基烷基、鹵代鏈烷酰基、羥基鏈烷?；?、硫代鏈烷?；?、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羥基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺?；被酋；?，其中氨基氮是(i)為未取代或(ii)獨立被1或2個Ry基團取代，或者氨基上的取代基與氨基氮一起形成飽和或部分不飽和的任選被1、2或3個獨立選自RW取代基的基團取代的雜環(huán)基或者任選被1、2或3個獨立選自RV取代基的基團取代的雜芳基；其中Ry選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷酰基、芳?；?、取代或未取代的氨基鏈烷酰基、鹵代鏈烷酰基和羥基烷基，其各自可任選被1或2個獨立選自RU取代基的基團取代，取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷?；娜〈踩绱?；其中RV選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷?；?、雜芳?；Ⅺu素、氰基、醛基、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷酰基、羥基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺?；?RY)氨基、雜芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；其中RW選自氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳?；?、鏈烷酰基、雜芳?；?、鹵素、氰基、醛基、羥基、氨基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亞烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基鏈烷酰基、羥基氨基羰基、RYRZ-氨基磺?；?、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺?；?RY)氨基、雜芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺?；?RY)氨基羰基、烷基磺?；?RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺?；约巴榛酋；?RY)氨基羰基取代基；RZ選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷?；⒎减；?、取代或未取代的氨基鏈烷酰基、鹵代鏈烷酰基和羥基烷基，其各自可任選被1或2個RU取代基取代；其中RU選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基、鏈炔基、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、鹵代烷基、鏈烷酰基、芳?；⑷〈蛭慈〈陌被溚轷；?、鹵代鏈烷酰基和羥基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基鏈烷酰基的取代基選自烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；其中R3a和R3b獨立選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基和烷氧基烷基，其各自任選被-AREY取代基取代；在AREY取代基中，A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-N(Re)-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與R3a或R3b或者與R3a和R3b兩者連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E基團選自(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CON(Re)-或-(Re)NCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW或-RWSO2-；；(5)-SO2-；(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；和Y不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、腈基、鹵代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代；其中Re選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基鏈烷?；蚏cRd氨基烷基磺?；?，Rc、Rd和RW定義同前；或者R3a和R3b與其結(jié)合的氮原子一起形成基團-GAREY，其中G是N-雜環(huán)基；取代基A選自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NRe-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接與G連接；R部分選自烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基和雜環(huán)烷硫基烷基，其中芳基或雜芳基或環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基為(i)未被取代或(ii)被1或2個選自鹵素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亞烷二氧基、羥基羰基烷基、羥基羰基烷基氨基、硝基、羥基、羥基烷基、鏈烷?；被屯檠趸驶幕鶊F取代；E部分選自(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CONH-或-HNCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW或-RW-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者(7)E不存在，R直接與Y連接；以及Y部分不存在或者選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、羥基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或雜芳基或雜環(huán)烷基為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自鏈烷?；?、鹵素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基團取代，其中氨基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自氫、烷基和芳基烷基的基團取代。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式IIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R1、R2和-GAREY定義同上。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式IVA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R1、R2和-AREY定義同上。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式VA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基-AREY定義同上。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式VIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R1、R2和-EY定義同上，A是-CH2、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式VIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基-EY按以上定義，其為-AREY或-GAREY基團的一部分，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式VIIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中R3a、R3b定義同上；和m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；m+n+p總和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z其中之一選自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余兩個是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起組成選自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余的一個是CR8R9，或(c)n是0，X、Y和Z一起組成選自以下的部分 其中波浪線為與所說明環(huán)的原子結(jié)合的鍵；R6和R6’獨立選自氫、C1-C6-鏈烷?；?、C6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、雙(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-雜環(huán)基、C5-C6-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺?；1-C6-烷基磺?；?、C5-C6-雜芳磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亞氨基羰基、C6-芳基亞氨基羰基、C5-C6-雜環(huán)亞氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-鏈烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-鏈烯基、C5-C6-雜芳基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-鏈烷酰基、羥基-C1-C6-鏈烷酰基、硫醇基-C1-C6-鏈烷?；?、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羥基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，羥基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，氨基-C1-C6-烷基磺?；?，其中氨基-C1-C6-烷基磺?；獮?i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷酰基的基團取代；R7選自芳基烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈炔基、C3-C6-鏈烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羥基烷基；R8和R9以及R10和R11獨立選自氫、羥基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代，或者其中R8和R9或R10和R11與和其相結(jié)合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10與和其相結(jié)合的原子一起形成5-至8-元碳環(huán)或者形成含有1或2個為氮、氧或硫的雜原子的5-至8-元雜環(huán)，條件是R8和R9或R10和R11中只有一個是羥基；R12和R12’獨立選自氫、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基、雜芳基烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基、硫醇-C1-C6-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、羥基羰基-C1-C6-烷基、羥基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、雜芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、雜芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亞砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中該氨基烷基氮為(i)未被取代或(ii)被1或2個獨立選自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基和C1-C6-鏈烷?；幕鶊F取代；以及R13選自氫、芐基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈炔基、C2-C6-鏈烯基和C1-C6-羥基烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式XIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中X、Y、Z、m、n、p、A、E、Y和R20的定義同上。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中A不存在。
41.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式XIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基R6、A和EY定義同上。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中A不存在。
43.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該化合物或鹽與下式XIIIA的結(jié)構(gòu)對應(yīng)， 其中取代基A和EY定義同上。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中A不存在。
全文摘要
公開特別用于抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的氨基磺酸基異羥肟酸化合物、該類化合物的制備方法、其合成中有用的中間體化合物以及治療方法,該方法包括給予患有與病理性基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)的癥狀的宿主抑制－MMP酶有效量的所設(shè)計的氨基磺酸基異羥肟酸化合物。
文檔編號C07D405/14GK1362954SQ00806033
公開日2002年8月7日 申請日期2000年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月8日
發(fā)明者G·A·德克雷森佐, J·G·里科, T·L·貝姆, J·N·卡洛, D·J·卡薩布, D·A·米施克 申請人:G·D·瑟爾公司