專利名稱：可用于選擇性抑制凝血級聯(lián)的取代的多環(huán)芳基與雜芳基吡嗪酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗凝血療法領(lǐng)域，具體涉及用于預(yù)防和治療血栓形成性疾病、例如冠狀動脈和腦血管疾病的化合物、組合物和方法。更確切地說，本發(fā)明涉及取代的多環(huán)芳基與雜芳基吡嗪酮化合物，它們抑制凝血級聯(lián)的絲氨酸蛋白酶。
背景技術(shù)：
生理系統(tǒng)控制哺乳動物血液的流動性[Majerus，P.W.等“抗凝血藥、溶栓藥和抗血小板藥”(Anticoagulant，Thrombolytic，andAntiplplatelet Drugs).Hardman，J.G.和Limbird，L.E.編《Goodman & Gilman氏治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(Goodman & Gilman’sThe Pharmacological Basis of Therapeutics).第9版，New York，McGraw-Hill Book Co.，1996，pp.1341-1343]。血液必須在脈管系統(tǒng)內(nèi)保持流動的，還能夠經(jīng)歷迅速止血，即血液停止從受損害的血管中流失。止血或凝固開始于血小板首先粘著于受損傷和/或受損害的血管內(nèi)皮下區(qū)域中的大分子之時。這些血小板聚集形成初級的止血塞，刺激血漿凝血因子的局部活化，引起纖維蛋白凝塊的產(chǎn)生，進(jìn)而增強所聚集的血小板。
血漿凝血因子包括II、V、VII、VIII、IX、X、XI和XII因子；它們也稱為蛋白酶酶原。這些凝血因子或蛋白酶酶原被絲氨酸蛋白酶激活，引起所謂“凝血級聯(lián)”或鏈反應(yīng)中的凝血[Handin，R.I.“出血與止血”(Bleeding and Thrombosis).Wilson，J.等編《Harrison氏內(nèi)科學(xué)原理》(Harrison’s Principles of InternalMedicine).第12版，New York，McGraw-Hill Book Co.，1991，p.350]。凝血或凝固的發(fā)生有兩種方式，二者的途徑是不同的。內(nèi)在或接觸途徑引起從XII到XIIa到XIa到IXa以及到X到Xa的轉(zhuǎn)化。Xa與Va因子將凝血酶原(II)轉(zhuǎn)化為凝血酶(IIa)，引起纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化。纖維蛋白的聚合作用引起纖維蛋白凝塊。外在途徑是由凝血因子Xa將VII轉(zhuǎn)化為VIIa而引發(fā)的。在鈣離子和磷脂的存在下，組織因子和VIIa的存在加速Xa的生成。Xa的生成引起凝血酶、纖維蛋白和纖維蛋白凝塊，如上所述。一種或多種這些多種不同凝血因子和兩種不同凝固途徑的存在能夠有效地選擇性控制和更好地理解各部分凝血或凝固過程。
盡管作為血管損傷后果的凝固對哺乳動物、例如人來說是關(guān)鍵的生理過程，不過凝固也能夠引起疾病狀態(tài)。當(dāng)血小板聚集作用和/或纖維蛋白凝塊阻塞血管(即使之閉塞)時，導(dǎo)致稱為血栓形成的病理過程。動脈血栓形成可以導(dǎo)致由該動脈供給的組織的缺血性壞死。當(dāng)血栓形成發(fā)生在冠狀動脈中時，能夠?qū)е滦募」Ｈ蛐呐K病發(fā)作。發(fā)生在靜脈中的血栓形成可以導(dǎo)致該靜脈流經(jīng)的組織水腫和發(fā)炎。深靜脈的血栓形成可以并發(fā)肺栓塞。通過抑制血小板聚集物的形成、抑制纖維蛋白的生成、抑制血栓的形成、抑制栓子的形成，可以預(yù)防或治療血管中的凝塊，在治療學(xué)上可用于治療或預(yù)防不穩(wěn)定的絞痛、頑固性絞痛、心肌梗塞、暫時性局部缺血發(fā)作、心房纖維性顫動、血栓性中風(fēng)、栓子性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、播散性血管內(nèi)凝血、眼纖維蛋白堵塞和再穿通血管的再閉塞或再狹窄。
已有關(guān)于非肽類與肽類化合物充當(dāng)存在于凝血級聯(lián)或凝固過程中的凝血因子的抑制劑若干報道。Sanderson等在PCT專利申請WO97/40024中描述了烷基、環(huán)烷基與三氟甲基取代的吡嗪酮，據(jù)報道抑制凝血酶的活性。Duggan等在PCT專利申請WO 98/08840中描述了β-丙氨酸酯的2-雜環(huán)基乙?；苌铮瑩?jù)報道抑制αvβ3與αvβ5受體，具有在動脈硬化中的應(yīng)用。Suzuki等在PCT專利申請WO98/09949中描述了1，2-二酮的2-雜環(huán)基乙酰氨基衍生物，報道了它們抑制蛋白酶，尤其是胃促胰酶抑制劑。Isaacs等在PCT專利申請WO 98/42342中描述了另一些烷基、環(huán)烷基與三氟甲基取代的吡嗪酮，據(jù)報道抑制人凝血酶。Sanderson和Naylor-Olsen在PCT專利申請WO 99/61442中描述了在咪唑基部分沒有取代的1-(5-亞甲基羧酰氨基亞甲基咪唑并[1，2-a]吡啶基)吡嗪酮，報道了該化合物抑制凝血酶的活性。Sanderson等在PCT專利申請WO 99/59591中描述了1-((N-取代的氨基吡啶基與N-取代的苯基)酰氨基羰基亞甲基)吡嗪酮，據(jù)報道抑制凝血酶。Lu等在PCT專利申請WO 99/64446中描述了1-((N-脒基氨基氧基亞烷基與N-脒基肼基亞烷基)酰氨基羰基亞甲基)吡嗪酮，據(jù)報道抑制胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶和凝血酶。Black等在日本專利申請99/229491中描述了抑制凝血酶的鹵代與烷基取代的吡嗪酮乙酰胺，其中酰胺氮被含有苯并咪唑或吲哚環(huán)的基團(tuán)取代。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供有益于抗凝血療法并且具有式(I)一般結(jié)構(gòu)的化合物 本發(fā)明的另一個目的是提供預(yù)防和治療血栓形成性疾病的方法，例如冠狀動脈疾病、腦血管疾病和其他與凝血有關(guān)的病癥。通過將有效量的式(I)化合物對需要接受治療的患者給藥，預(yù)防和治療這些血栓形成性疾病。
本發(fā)明的各種其他目的和優(yōu)點將通過下列對發(fā)明的說明而變得顯而易見。
發(fā)明的說明本發(fā)明涉及一類包含取代的多環(huán)芳基與雜芳基吡嗪酮的化合物，它們在抗凝血療法中有益于治療和預(yù)防各種血栓形成性疾病，包括冠狀動脈與腦血管疾病，如式(I)所示 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中J選自O(shè)和S；J可選地選自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4個原子鏈長的直鏈間隔基部分，與選自R4a、R4b、R39、R40、R5、R14和R15的取代基的鍵合點連接構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；J可選地選自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4個原子鏈長的直鏈間隔基部分，與R4a和R4b的鍵合點連接構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；J可選地選自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4個原子鏈長的直鏈間隔基部分，與R39和R40的鍵合點連接構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；B是式(V) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N，其條件是R32、R33、R34、R35和R36是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、?；榛?、酰基烷氧基、芳?；檠趸㈦s環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺酰基、芳烷基磺酰烷基、芳烷基亞磺?；⒎纪榛鶃喕酋Ｍ榛?、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺?；h(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、烷氧基氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰烷基、鹵代烷基亞磺酰烷基、鹵代烷基磺酰烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、單芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；?、單烷基單芳基酰氨基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜環(huán)基磺?；?、雜環(huán)基硫代、烷酰基、烯酰基、芳?；㈦s芳?；⒎纪轷；?、雜芳烷?；?、鹵代烷?；?、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷酰基、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、烯基氨基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基羰基羧酰氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烯基、羧基、芳烷氧羰基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦?；?、膦酰烷基、二芳烷氧基膦酰和二芳烷氧基膦酰烷基；R16、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R32與R33、R33與R34、R34與R35和R35與R36獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基環(huán)、和芳基，其條件是R32與R33、R33與R34、R34與R35和R35與R36的至多一對間隔基對是同時使用的；R9與R10、R10與R11、R11與R12和R12與R13獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基環(huán)、和芳基，其條件是R9與R10、R10與R11、R11與R12和R12與R13的至多一對間隔基對是同時使用的；B可選地是式(VI) 其中D3、D4、J3和J4獨立地選自C、N、O和S，D3、D4、J3和J4的至多一個是O，D3、D4、J3和J4的至多一個是S，D1、D2、J1和J2的至多三個是N，其條件是R32、R33、R34和R35是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8亞烷基、C3-C8炔基、C2-C8鹵代烷基和C3-C8鹵代烯基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C15環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、C4-C12飽和的雜環(huán)基和C4-C9部分飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；A選自共價單鍵、(W7)rr-(CH(R15))pa和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至6的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)S、C(S)O、C(O)N(R7)、C(S)N(R7)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、(R7)NS(O)2、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R7)、(R7)NSe(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、C(NR7)N(R7)、(R7)NC(NR7)、(R7)NC(NR7)NR7和N(R7)，其條件是rr和pa的至多一個同時是0；R7和R8獨立地選自氫、羥基、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烯氧基、烷硫基、烷基氨基、芳硫基、芳基氨基、?；?、芳?；?、雜芳酰基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、雜芳烷基氨基和雜芳氧基烷基；R14、R15、R37、R38、R39、R40、R41和R42獨立地選自脒基、羥基氨基、氫、羥基、鹵代、氰基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氨基烷基、酰基、芳?；?、雜芳?；㈦s芳氧基烷基、巰基、酰基酰氨基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷氧基硫代烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、單烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰烷基、芳烷基亞磺?；⒎纪榛酋；h(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基亞磺酰烷基、芳烷基亞磺酰烷基、芳烷基磺酰烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、羧酰胺、羧酰氨基烷基、芳烷氧羰基、三烷基甲硅烷基、二烷氧基膦酰基、二芳烷氧基膦酰基、二烷氧基膦酰烷基和二芳烷氧基膦酰烷基，其條件是R37和R38獨立地選自除甲?；?-氧代?；酝獾幕鶊F(tuán)；R14和R14若與不同的碳鍵合則可選地一起構(gòu)成選自下組的基團(tuán)共價鍵、亞烷基、鹵代亞烷基，和直鏈部分間隔基，該間隔基選擇構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有5至8個相連成員的雜環(huán)基；R14和R15若與不同的碳鍵合則可選地一起構(gòu)成選自下組的基團(tuán)共價鍵、亞烷基、鹵代亞烷基，和直鏈部分間隔基，該間隔基選擇構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有5至8個相連成員的雜環(huán)基；R15和R15若與不同的碳鍵合則可選地一起構(gòu)成選自下組的基團(tuán)共價鍵、亞烷基、鹵代亞烷基，和直鏈部分間隔基，該間隔基選擇構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有5至8個相連成員的雜環(huán)基；Ψ選自NR5、O、C(O)、C(S)、S、S(O)、S(O)2、ON(R5)、P(O)(R8)和CR39R40；R5選自氫、羥基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基、烯氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、芳烷氧基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、單烷氧羰基烷基、單烷氧基、二烷氧羰基烷基、單羧酰氨基、單氰基烷基、二氰基烷基、烷氧羰基氰基烷基、?；⒎减；?、雜芳?；?、雜芳氧基烷基和二烷氧基膦酰烷基；R39和R40若與相同的碳鍵合則可選地一起構(gòu)成選自下組的基團(tuán)氧代、硫代羰基、R5-N、亞烷基、鹵代亞烷基和具有2至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；R2和R1獨立地選自Z0-Q、氫、烷基、烯基和鹵代，其條件是R2選自除氫、烷基、環(huán)烷基和三氟甲基以外的基團(tuán)，R1選自除氫和鹵代以外的基團(tuán)，除非E1不是C(O)NH，或者除非E0選自E2和E3，或者除非K不是(CR4aR4b)n，其中n是1，除非R4a和R4b之一獨立地選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Ψ選自除NR5以外的基團(tuán)，或者除非R5選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Y0選自除此以外的基團(tuán)，其中Qs是C1-4烷基、C3-4烯基或C3-4炔基，其中C1-4烷基、C3-4烯基或C3-4炔基同時與E1、其中E1是C(O)NH、和咪唑的4-位、噻唑的4-位或噻唑的5-位鍵合，或者除非所存在的間隔基對選自R2與R4a、R2與R4b、R2與R4a及R4b、R2與R14、R2與R15和R6與另一個基團(tuán)，該基團(tuán)選自R4a、R4b、R4a及R4b、R39、R40、R39及R40、R14、R15和R5；R2選自除烷基、芳基和雜芳基以外的基團(tuán)，R1選自除氫以外的基團(tuán)，除非E1不是C(O)NH，或者除非E0選自E2和E3，或者除非K不是(CR4aR4b)n，其中n是1，除非R4a和R4b之一獨立地選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Ψ選自除NR5以外的基團(tuán)，或者除非R5選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非R37和R38獨立地選自除甲酰基和2-氧代?；酝獾幕鶊F(tuán)；若Y0不是苯基、單取代的苯基、二取代的苯基、5-(2-氨基)吡啶基或4-(2-氨基)吡啶基，則R2選自除下組以外的基團(tuán)羥甲基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、甲基亞磺?；?、甲硫基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；h(huán)烷硫基、環(huán)烷基亞磺酰基和環(huán)烷基磺?；?；若Y0是亞甲基咪唑并(1，2-a)吡啶基、4，5-苯并咪唑-5-基或吲哚-5-基，則R2選自除氫、鹵代、烷基、環(huán)烷基以外的基團(tuán)，除非R1選自除氫或鹵代以外的基團(tuán)，或者除非E1不是C(O)NH，或者除非E0選自E2和E3，或者除非K不是(CR4aR4b)n，其中n是1，除非R4a和R4b之一獨立地選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Ψ選自除NR5以外的基團(tuán)，其中R5是氫；R1可選地選自氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、胍基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基、烷硫基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、雜芳基氨基、硝基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷酰基、烯?；⒎减；?、雜芳?；?、芳烷?；㈦s芳烷?；Ⅺu代烷?；?、羥基鹵代烷基、氰基和膦?；?；R2可選地選自脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、雜芳基氨基、氨基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳烷?；?、雜芳烷酰基、鹵代烷酰基、羥基鹵代烷基、氰基和膦?；籖2和R1可選地一起構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)；R2和R1間隔基對可選地選擇成為-W＝X-Y＝Z-，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至6個相連成員的雜芳基環(huán)和芳基，其中W、X、Y和Z獨立地選自C(R9)、N、N(R10)、O、S和共價鍵，其條件是若W、X、Y和Z之一選自O(shè)和S，則W、X、Y和Z之一獨立地選擇成為共價鍵，W、X、Y和Z的至多一個選自O(shè)和S，W、X、Y和Z的至多三個選自N和N(R10)，C(R9)、N、N(R10)、O和S是獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)、氧的二價性質(zhì)和環(huán)的芳香性；R2與R4a、R2與R4b、R2與R14和R2與R15可選地獨立地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有2至5個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接，構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)，其條件是R2與R4a、R2與R4b、R2與R14和R2與R15的至多一對間隔基對是同時使用的；R2是可選地獨立地選擇構(gòu)成具有2至5個相連原子的直鏈部分，與R4a和R4b的鍵合點連接，構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；
Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至6的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R41)、(R41)NC(O)、C(S)N(R41)、(R41)NC(S)、OC(O)N(R41)、(R41)NC(O)O、SC(S)N(R41)、(R41)NC(S)S、SC(O)N(R41)、(R41)NC(O)S、 OC(S)N(R41)、(R41)NC(S)O、N(R42)C(O)N(R41)、(R41)NC(O)N(R42)、N(R42)C(S)N(R41)、(R41)NC(S)N(R42)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R41)、N(R41)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R41)、N(R41)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R41)、ON(R41)和SiR28R29，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、CR41R42＝C、亞乙烯基、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是R41和R42若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R28和R29獨立地選自氫、羥基烷基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、?；⒎减；?、芳烷?；?、雜芳?；?、芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳基、全鹵代芳烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、氰基烷基、二氰基烷基、羧酰氨基烷基、二羧酰氨基烷基、氰基羧烷氧基烷基、羧烷氧基烷基、二羧烷氧基烷基、氰基環(huán)烷基、二氰基環(huán)烷基、羧酰氨基環(huán)烷基、二羧酰氨基環(huán)烷基、烷氧羰基氰基環(huán)烷基、烷氧羰基環(huán)烷基、二烷氧羰基環(huán)烷基、甲?；榛?、?；榛?、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、芳烷基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、芳烷基亞磺酰烷基、芳烷基磺酰烷基、羧基、二烷氧基膦?；?、二芳烷氧基膦?；?、二烷氧基膦酰烷基和二芳烷氧基膦酰烷基；R28和R29可選地一起構(gòu)成具有2至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；Q是式(II) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個可以是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個可以是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個可以是N，其條件是R9、R10、R11、R12和R13是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；Q可選地選自式(III) 其中D3、D4、J3和J4獨立地選自C、N、O和S，D3、D4、J3和J4的至多一個是O，D3、D4、J3和J4的至多一個是S，D1、D2、J1和J2的至多三個是N，其條件是R9、R10、R11和R12是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；Q可選地選自氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、鹵代烷硫基、烯基、炔基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、?；?、芳?；㈦s芳?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基烷基和鹵代環(huán)烯氧基烷基，其條件是若Q是氫，則Z0選自除共價單鍵以外的基團(tuán)；K是(CR4aR4b)n，其中n是選自1至4的整數(shù)；R4a和R4b獨立地選自鹵代、氫、羥基、氰基、羥基烷基、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、氰基烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、鹵代烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、芳烷基亞磺酰烷基和芳烷基磺酰烷基，其條件是鹵代、羥基和氰基若同時存在則與不同的碳鍵合，R4a和R4b若與直接鍵合到吡嗪酮氮上的碳鍵合則不是羥基或氰基；
R4a和R4b若與相同的碳鍵合則可選地一起構(gòu)成選自下組的基團(tuán)氧代、硫代羰基和具有2至7個相連原子的直鏈間隔基部分，連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)，其條件是若共用的碳直接與吡嗪酮氮鍵合，則R4a和R4b一起不是氧代或硫代羰基；若K是(CR4aR4b)n，則E0是E1，其中E1選自共價單鍵、O、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、C(S)N(R7)、(R7)NC(S)、OC(O)N(R7)、(R7)NC(O)O、SC(S)N(R7)、(R7)NC(S)S、SC(O)N(R7)、(R7)NC(O)S、OC(S)N(R7)、(R7)NC(S)O、N(R8)C(O)N(R7)、(R7)NC(O)N(R8)、N(R8)C(S)N(R7)、(R7)NC(S)N(R8)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)C(O)、C(O)N(R7)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R7)、N(R7)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R7)、ON(R7)、SiR28R29、CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b；K可選地選擇成為(CH(R14))j-T，其中j選自0至3的整數(shù)，T選自共價單鍵、O、S和N(R7)，其條件是若j是1，則R14不是羥基、氰基、鹵代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巰基，(CH(R14))j與吡嗪酮環(huán)鍵合；若K是(CH(R14))j-T，則E0可選地是E2，其中E2選自共價單鍵、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、C(S)N(R7)、(R7)NC(S)、(R7)NC(O)O、(R7)NC(S)S、(R7)NC(O)S、(R7)NC(S)O、N(R8)C(O)N(R7)、(R7)NC(O)N(R8)、N(R8)C(S)N(R7)、(R7)NC(S)N(R8)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(H)C(O)、C(O)N(H)S(O)2、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R7)、N(R7)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)和N(R7)；K可選地選擇成為G-(CH(R15))k，其中k選自1至3的整數(shù)，G選自O(shè)、S和N(R7)，其條件是若k是1，則R15不是羥基、氰基、鹵代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巰基；若K是G-(CH(R15))k，則E0可選地是E3，其中E3選自共價單鍵、O、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、C(S)N(R7)、(R7)NC(S)、OC(O)N(R7)、(R7)NC(O)O、SC(S)N(R7)、(R7)NC(S)S、SC(O)N(R7)、(R7)NC(O)S、OC(S)N(R7)、(R7)NC(S)O、N(R8)C(O)N(R7)、(R7)NC(O)N(R8)、N(R8)C(S)N(R7)、(R7)NC(S)N(R8)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、N(R7)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R7)、N(R7)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R7)、ON(R7)、SiR28R29、CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2獨立地選自C和N+，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，若K2是N+，則D5、D6、J5和J6的至多三個是N，若K2是碳，則D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16和R17獨立地可選地一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分間隔基，連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基、和芳基；R18和R19獨立地可選地一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分間隔基，連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基、和芳基；Qb選自NR20R21、+NR20R21R22、氧基、烷基、氨基亞烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基锍烷基、?；被蚎be，其中Qbe是氫，R20、R21和R22獨立地選自氫、氨基、烷基、羥基、烷氧基、氨基亞烷基、烷基氨基、二烷基氨基和羥基烷基，其條件是R20、R21和R22的至多一個同時是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基和二烷基氨基，若K2是N+，則R20、R21和R22必須不是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基和二烷基氨基；R20與R21、R20與R22和R21與R22獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有4至7個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接，構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)，其條件是R20與R21、R20與R22和R21與R22的至多一對間隔基對是同時使用的；Qb可選地選自N(R26)SO2N(R23)(R24)、N(R26)C(O)OR5、N(R26)C(O)SR5、N(R26)C(S)OR5和N(R26)C(S)SR5，其條件是若R23、R24和R26之二與相同的原子鍵合，則R23、R24和R26的至多一個可以是羥基、烷氧基、亞烷基氨基、烷基氨基、氨基或二烷基氨基；Qb可選地選自二烷基锍、三烷基鏻、C(NR25)NR23R24、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)C(O)N(R23)(R24)、N(R26)C(S)N(R23)(R24)、C(NR25)OR5、C(O)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、C(S)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、ON(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)N(R26)SO2N(R23)(R24)、C(NR25)SR5、C(O)NR23R24和C(O)NR23R24，其條件是若任意R23、R24和R26之二與相同的原子鍵合，則R23、R24和R26的至多一個可以是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基或二烷基氨基，所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、亞烷基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和羥基烷基；
R23和R24可選地一起構(gòu)成具有4至7個相連原子的直鏈間隔基部分，與鍵合點連接構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；R23與R25、R24與R25、R25與R26、R24與R26和R23與R26獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對與所選擇的間隔基對成員的鍵合點一起構(gòu)成基團(tuán)L-U-V，其中L、U和V獨立地選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(JH)2S(O)、SO2、OP(OR31)R30、P(O)R30、P(S)R30、C(R30)R31、C＝C(R30)R31、(O)2POP(O)2、R30(O)POP(O)R30、Si(R29)R28、Si(R29)R28Si(R29)R28、Si(R29)R28OSi(R29)R28、(R28)R29COC(R28)R29、(R28)R29CSC(R28)R29、C(O)C(R30)＝C(R31)、C(S)C(R30)＝C(R31)、S(O)C(R30)＝C(R31)、SO2C(R30)＝C(R31)、PR30C(R30)＝C(R31)、P(O)R30C(R30)＝C(R31)、P(S)R30C(R30)＝C(R31)、DC(R30)(R31)D、OP(OR31)R30、P(O)R30、P(S)R30、Si(R28)R29、N(R30)和共價鍵，其條件是L、U和V的至多任意兩個同時是共價鍵，由L、U和V組成的雜環(huán)基環(huán)具有5至10個相連成員；D選自氧、C＝O、C＝S、S(O)m，其中m是選自0至2的整數(shù)；JH獨立地選自O(shè)R27、SR27和N(R20)R21；R27選自氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、全鹵代芳氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、環(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、芳烷基亞磺酰烷基和芳烷基磺酰烷基；R30和R31獨立地選自氫、羥基、硫代羥基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、雜芳氧基烷基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳烷硫基烷基、雜芳烷氧基硫代烷基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、烯氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代芳烷基亞磺酰烷基、芳烷基磺酰烷基、氰基烷基、二氰基烷基、羧酰氨基烷基、二羧酰氨基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基環(huán)烷基、二氰基環(huán)烷基、羧酰氨基環(huán)烷基、二羧酰氨基環(huán)烷基、烷氧羰基氰基環(huán)烷基、烷氧羰基環(huán)烷基、二烷氧羰基環(huán)烷基、甲?；榛?、酰基烷基、二烷氧基膦酰烷基、二芳烷氧基膦酰烷基、膦酰烷基、二烷氧基膦酰烷氧基、二芳烷氧基膦酰烷氧基、膦酰烷氧基、二烷氧基膦酰烷基氨基、二芳烷氧基膦酰烷基氨基、膦酰烷基氨基、二烷氧基膦酰烷基、二芳烷氧基膦酰烷基、磺酰烷基、烷氧基磺酰烷基、芳烷氧基磺酰烷基、烷氧基磺酰烷氧基、芳烷氧基磺酰烷氧基、磺酰烷氧基、烷氧基磺酰烷基氨基、芳烷氧基磺酰烷基氨基和磺酰烷基氨基；R30和R31可選地一起構(gòu)成具有2至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；R23與R25、R24與R25、R25與R26、R24與R26和R23與R26獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對與所選擇的間隔基對成員的鍵合點一起構(gòu)成基團(tuán)L-U-V，其中L、U和V獨立地選自1，2-二取代的原子團(tuán)，它由環(huán)烷基原子團(tuán)、環(huán)烯基原子團(tuán)、芳基原子團(tuán)、雜芳基原子團(tuán)、飽和的雜環(huán)原子團(tuán)和部分飽和的雜環(huán)原子團(tuán)組成，其中環(huán)烷基和環(huán)烯基原子團(tuán)被一個或多個選自R30和R31的基團(tuán)取代，其中所述1，2-取代基獨立地選自C＝O、C＝S、C(R28)R32、S(O)、S(O)2、OP(OR31)R30、P(O)R30、P(S)R30和Si(R28)R29；R23與R25、R24與R25、R25與R26、R24與R26和R23與R26獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對與所選擇的間隔基對成員的鍵合點一起構(gòu)成基團(tuán)L-U-V，其中L、U和V獨立地選自1，2-二取代的亞烷基原子團(tuán)和1，2-二取代的亞烯基原子團(tuán)組成的原子團(tuán)，其中所述1，2-取代基獨立地選自C＝O、C＝S、C(R28)R29、S(O)、S(O)2、OP(OR31)R30、P(O)R30、P(S)R30和Si(R28)R29，所述亞烷基和亞烯基原子團(tuán)被一個或多個R30或R31取代基取代；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b-(W0)az、(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d和(CH(R14))e-W22-(CH(R15))h，其中az是選自0至1的整數(shù)，b是選自1至4的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、SC(S)N(R14)、SC(O)N(R14)、OC(S)N(R14)、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R17)、N(R14)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)、ON(R14)和SiR28R29，c和d是獨立地選自1至4的整數(shù)，W1選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、(R14)NC(O)O、SC(S)N(R14)、(R14)NC(S)S、SC(O)N(R14)、(R14)NC(O)S、OC(S)N(R14)、(R14)NC(S)O、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R14)、N(R14)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)、ON(R14)和SiR28R29，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、CR41R42＝C、亞乙烯基、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是R14和R15若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，(CR37R38)b、(CH(R14))c、(CH(R14))e與E0鍵合；R37和R37若與不同的碳鍵合則可選地一起構(gòu)成具有1至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；R37和R38若與不同的碳鍵合則一起構(gòu)成具有1至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；R38和R38若與不同的碳鍵合則一起構(gòu)成具有1至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；R37和R38若與相同的碳鍵合則一起構(gòu)成選自下組的基團(tuán)氧代、硫代羰基、亞烷基、鹵代亞烷基和具有2至7個相連原子的直鏈部分間隔基，構(gòu)成選自下組的環(huán)具有3至8個相連成員的環(huán)烷基環(huán)、具有3至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)和具有3至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；Y0可選地是Qb-Qss，其中Qss選自(CR37R38)f、(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d和(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中f是選自1至6的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至4的整數(shù)，W1選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、(R14)NC(O)O、SC(S)N(R14)、(R14)NC(S)S、SC(O)N(R14)、(R14)NC(O)S、OC(S)N(R14)、(R14)NC(S)O、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R14)、N(R14)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)、ON(R14)和SiR28R29，e和h是獨立地選自O(shè)至2的整數(shù)，W2選自CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b，其條件是R14和R15若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，若Qss是(CR37R38)f，其中f不是整數(shù)1，(CR37R38)f、(CH(R15))c和(CH(R15))e與E0鍵合，則Qb選自除N(R26)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)或ON(R26)C(NR25)N(R23)(R24)以外的基團(tuán)；Y0可選地是Qb-Qsss，其中Qsss是(CH(R38))r-W3，其中r是選自1至3的整數(shù)，W3選自1，1-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，4-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，5-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、1，4-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，5-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、1，4-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，5-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、3，5-哌啶基、3，6-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2H-2，3-吡喃基、2H-2，4-吡喃基、2H-2，5-吡喃基、4H-2，3-吡喃基、4H-2，4-吡喃基、4H-2，5-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-3，4-基、2H-吡喃-2-酮-4，5-基、4H-吡喃-4-酮-2，3-基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基、3，4-四氫呋喃基、2，3-四氫吡喃基、2，4-四氫吡喃基、2，5-四氫吡喃基、2，6-四氫吡喃基、3，4-四氫吡喃基和3，5-四氫吡喃基，除連接點以外，W3環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是(CH(R38))r與E0鍵合，Qb與每個W3的最低編號取代基位置鍵合；Y0可選地是Qb-Qsssr，其中Qsssr是(CH(R38))r-W4，其中r是選自1至3的整數(shù)，W4選自1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，4-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，5-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、1，4-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，5-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、1，4-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，5-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、3，5-哌啶基、3，6-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2H-2，3-吡喃基、2H-2，4-吡喃基、2H-2，5-吡喃基、4H-2，3-吡喃基、4H-2，4-吡喃基、4H-2，5-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-3，4-基、2H-吡喃-2-酮-4，5-基、4H-吡喃-4-酮-2，3-基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基、3，4-四氫呋喃基、2，3-四氫吡喃基、2，4-四氫吡喃基、2，5-四氫吡喃基、2，6-四氫吡喃基、3，4-四氫吡喃基和3，5-四氫吡喃基，除連接點以外，W4環(huán)的每個碳和含有氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是(CH(R38))r與E0鍵合，Qb與每個W4的最高編號取代基位置鍵合；Y0可選地是Qb-Qssss，其中Qssss是(CH(R38))r-W5，其中r是選自1至3的整數(shù)，W5選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除連接點以外，W5環(huán)的每個碳和含有氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W5的最低編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qssssr，其中Qssssr是(CH(R38))r-W6，其中r是選自1至3的整數(shù)，W6選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除連接點以外，W6環(huán)的每個碳和含有氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W6的最高編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合。
在式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種實施方案中，J選自O(shè)和S；J可選地選自CH-R6和N-R6，其中R6是具有1至4個原子鏈長的直鏈間隔基部分，與選自R4a、R4b、R39、R40、R5、R14和R15的取代基的鍵合點連接構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；B是式(V) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N，其條件是R32、R33、R34、R35和R36是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、?；榛?、?；檠趸?、芳?；檠趸㈦s環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺酰烷基、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺酰烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、烷氧基氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰烷基、鹵代烷基亞磺酰烷基、鹵代烷基磺酰烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、單芳基氨基磺?；⒎蓟酋０被?、二芳基酰氨基磺?；瓮榛鶈畏蓟被酋；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺?；㈦s芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基硫代、烷?；⑾；⒎减；㈦s芳?；?、芳烷?；?、雜芳烷酰基、鹵代烷?；?、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；?、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、烯基氨基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基羧酰氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烯基、羧基、羧基芳烷氧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦酰基、膦酰烷基、二芳烷氧基膦酰和二芳烷氧基膦酰烷基；R16、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R32與R33、R33與R34、R34與R35和R35與R36獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基環(huán)，和芳基，其條件是R32與R33、R33與R34、R34與R35和R35與R36的至多一對間隔基對是同時使用的；R9與R10、R10與R11、R11與R12和R12與R13獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基環(huán)，和芳基，其條件是R9與R10、R10與R11、R11與R12和R12與R13的至多一對間隔基對是同時使用的；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8亞烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C2-C8鹵代烷基和C3-C8鹵代烯基，其中基團(tuán)B的每個成員可以可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C15環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基、C4-C12飽和的雜環(huán)基和C4-C9部分飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；A選自共價單鍵、(W7)rr-(CH(R15))pa和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自O(shè)至6的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)S、C(S)O、C(O)N(R7)、C(S)N(R7)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、(R7)NS(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、C(NR7)N(R7)、(R7)NC(NR7)、(R7)NC(NR7)NR7和N(R7)，其條件是rr和pa的至多一個可以同時是0；R7和R8獨立地選自氫、羥基、烷基、?；?、芳?；㈦s芳?；屯檠趸榛籖14、R15、R37和R38獨立地選自氫、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基、烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基、羧酰胺和羧酰氨基烷基；R14和R38可以獨立地選自酰基、芳酰基和雜芳?；錀l件是?；x自除甲?；?-氧代酰基以外的基團(tuán)；Ψ選自NR5、O、C(O)、C(S)、S、S(O)、S(O)2、ON(R5)、P(O)(R8)和CR39R40；
R5選自氫、羥基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、?；?、芳?；碗s芳?；籖39和R40獨立地選自氫、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、?；⒎减；㈦s芳?；Ⅴ；被⑼檠趸?、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；Ⅳ然?、羧基烷基、烷氧羰基、羧酰胺和羧酰氨基烷基；R2和R1獨立地選自Z0-Q、氫、烷基、烯基和鹵代，其條件是R2選自除氫、烷基、環(huán)烷基和三氟甲基以外的基團(tuán)，R1選自除氫和鹵代以外的基團(tuán)，除非E1不是C(O)NH，或者除非E0選自E2和E3，或者除非K不是(CR4aR4b)n，其中n是1，除非R4a和R4b之一獨立地選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Ψ選自除NR5以外的基團(tuán)，或者除非R5選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Y0選自除此以外的基團(tuán)，其中Qs是C1-4烷基、C3-4烯基或C3-4炔基，其中C1-4烷基、C3-4烯基或C3-4炔基同時與E1、其中E1是C(O)NH、和咪唑的4-位、噻唑的4-位或噻唑的5-位鍵合，或者除非所存在的間隔基對選自R2與R4a、R2與R4b、R2與R4a及R4b、R2與R14、R2與R15和R6與另一個基團(tuán)，該基團(tuán)選自R4a、R4b、R4a及R4b、R39、R40、R39及R40、R14、R15和R5；若Y0不是苯基、單取代的苯基、二取代的苯基、5-(2-氨基)吡啶基或4-(2-氨基)吡啶基，則R2選自除下組以外的基團(tuán)羥甲基、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、甲基亞磺?；?、甲硫基、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；h(huán)烷硫基、環(huán)烷基亞磺?；铜h(huán)烷基磺?；?；若Y0是亞甲基咪唑并(1，2-a)吡啶基、4，5-苯并咪唑-5-基或吲哚-5-基，則R2選自除氫、鹵代、烷基、環(huán)烷基以外的基團(tuán)，除非R1選自除氫或鹵代以外的基團(tuán)，或者除非E1不是C(O)NH，或者除非E0選自E2和E3，或者除非K不是(CR4aR4b)n，其中n是1，除非R4a和R4b之一獨立地選自除氫以外的基團(tuán)，或者除非Ψ選自除NR5以外的基團(tuán)，其中R5是氫；R1可選地選自氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、胍基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基、烷硫基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、雜芳基氨基、硝基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷?；⑾；?、芳?；?、雜芳?；⒎纪轷；?、雜芳烷酰基、鹵代烷酰基、羥基鹵代烷基、氰基和膦酰基；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至6的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R41)、(R41)NC(O)、C(S)N(R41)、(R41)NC(S)、OC(O)N(R41)、(R41)NC(O)O、SC(S)N(R41)、(R41)NC(S)S、SC(O)N(R41)、(R41)NC(O)S、OC(S)N(R41)、(R41)NC(S)O、N(R42)C(O)N(R41)、(R41)NC(O)N(R42)、N(R42)C(S)N(R41)、(R41)NC(S)N(R42)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R41)、N(R41)S(O)2、Se、Se(O)、Se(O)2、Se(O)2N(R41)、N(R41)Se(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R41)、ON(R41)和SiR28R29，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、CR41R42＝C、亞乙烯基、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是R41和R42若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自脒基、羥基氨基、氫、羥基、氨基、鹵代、氰基、芳氧基、羥基烷基、?；⒎减；㈦s芳?；?、雜芳氧基烷基、烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基烷氧基、烷氧基烷基、雜芳氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烯基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳硫基烷基、雜芳烷硫基烷基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基磺酰烷基、芳烷基磺?；?、環(huán)烷基磺酰基、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、雜芳基磺?；头纪榛酋Ｍ榛籕是式(II) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N，其條件是R9、R10、R11、R12和R13是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；Q可選地選自式(III) 其中D3、D4、J3和J4獨立地選自C、N、O和S，D3、D4、J2和J4的至多一個是O，D3、D4、J3和J4的至多一個是S，D1、D2、J1和J2的至多三個是N，其條件是R9、R10、R11和R12是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；Q可選地選自氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、鹵代烷硫基、烯基、炔基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、?；⒎减；?、雜芳酰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、鹵代烷氧基烷基、鹵代烯氧基烷基、鹵代環(huán)烷氧基烷基和鹵代環(huán)烯氧基烷基，其條件是若Q是氫，則Z0選自除共價單鍵以外的基團(tuán)；K是(CR4aR4b)n，其中n是選自1至2的整數(shù)；R4a和R4b獨立地選自鹵代、氫、羥基、氰基、羥基烷基、烷基、烯基、烷氧基烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷硫基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基和氰基烷基；若K是(CR4aR4b)n，則E0是E1，其中E1選自共價單鍵、O、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、C(S)N(R7)、(R7)NC(S)、OC(O)N(R7)、(R7)NC(O)O、SC(S)N(R7)、(R7)NC(S)S、SC(O)N(R7)、(R7)NC(O)S、OC(S)N(R7)、(R7)NC(S)O、N(R8)C(O)N(R7)、(R7)NC(O)N(R8)、N(R8)C(S)N(R7)、(R7)NC(S)N(R8)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(R7)C(O)、C(O)N(R7)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R7)、ON(R7)、CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b；K可選地選擇成為(CH(R14))j-T，其中j選自0至2的整數(shù)，T選自共價單鍵、O、S和N(R7)，其條件是(CH(R14))j與吡嗪酮環(huán)鍵合；若K是(CH(R14))j-T，則E0可選地是E2，其中E2選自共價單鍵、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、C(S)N(R7)、(R7)NC(S)、(R7)NC(O)O、(R7)NC(S)S、(R7)NC(O)S、(R7)NC(S)O、N(R8)C(O)N(R7)、(R7)NC(O)N(R8)、N(R8)C(S)N(R7)、(R7)NC(S)N(R8)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、N(R7)S(O)2、S(O)2N(H)C(O)、C(O)N(H)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)和N(R7)；K可選地是G-(CH(R15))k，其中k選自1至2的整數(shù)，G選自O(shè)、S和N(R7)，其條件是若k是1，則R15不是羥基、氰基、鹵代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和巰基；若K是G-(CH(R15))k，則E0可選地是E3，其中E3選自共價單鍵、O、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、C(S)N(R7)、(R7)NC(S)、OC(O)N(R7)、(R7)NC(O)O、SC(S)N(R7)、(R7)NC(S)S、SC(O)N(R7)、(R7)NC(O)S、OC(S)N(R7)、(R7)NC(S)O、N(R8)C(O)N(R7)、(R7)NC(O)N(R8)、N(R8)C(S)N(R7)、(R7)NC(S)N(R8)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R7)、N(R7)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R7)、ON(R7)、SiR28R29、CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2獨立地選自C和N+，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，若K2是N+，則D5、D6、J5和J6的至多三個是N，若K2是碳，則D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16和R17獨立地可選地一起構(gòu)成具有3至6個相連原子的直鏈部分間隔基，連接構(gòu)成選自下組的環(huán)具有5至8個相連成員的環(huán)烯基環(huán)、具有5至8個相連成員的部分飽和的雜環(huán)基環(huán)、具有5至6個相連成員的雜芳基、和芳基；Qb選自NR20R21、+NR20R21R22、氧基、烷基、氨基亞烷基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基锍烷基、酰基氨基和Qbe，其中Qbe是氫，R20、R21和R22獨立地選自氫、氨基、烷基、羥基、烷氧基、氨基亞烷基、烷基氨基、二烷基氨基和羥基烷基，其條件是R20、R21和R22的至多一個同時是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基和二烷基氨基，若K2是N+，則R20、R21和R22必須不是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基和二烷基氨基；R20與R21、R20與R22和R21與R22獨立地可選地選擇構(gòu)成間隔基對，其中間隔基對一起構(gòu)成具有4至7個相連原子的直鏈部分，與所述間隔基對成員的鍵合點連接，構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)，其條件是R20與R21、R20與R22和R21與R22的至多一對間隔基對是同時使用的；Qb可選地選自N(R26)SO2N(R23)(R24)、N(R26)C(O)OR5、N(R26)C(O)SR5、N(R26)C(S)OR5和N(R26)C(S)SR5，其條件是若R23、R24和R26之二與相同的原子鍵合，則R23、R24和R26的至多一個可以是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基和二烷基氨基；Qb可選地選自二烷基锍、三烷基鏻、C(NR25)NR23R24、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)C(O)N(R23)(R24)、N(R26)C(S)N(R23)(R24)、C(NR25)OR5、C(O)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、C(S)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、ON(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)N(R26)SO2N(R23)(R24)、C(NR25)SR5、C(O)NR23R24和C(O)NR23R24，其條件是若R23、R24和R26之二與相同的原子鍵合，則R23、R24和R26的至多一個可以是羥基、烷氧基、烷基氨基、氨基或二烷基氨基，所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基亞烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基和羥基烷基；R23和R24可選地一起構(gòu)成具有4至7個相連原子的直鏈間隔基部分，與鍵合點連接構(gòu)成具有5至8個相連成員的雜環(huán)基環(huán)；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b-(W0)az、(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d和(CH(R14))e-W22-(CH(R15))h，其中az是選自0至1的整數(shù)，b是選自1至4的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、SC(S)N(R14)、SC(O)N(R14)、OC(S)N(R14)、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)和ON(R14)，c和d是獨立地選自1至4的整數(shù)，W1選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、(R14)NC(O)O、SC(S)N(R14)、(R14)NC(S)S、SC(O)N(R14)、(R14)NC(O)S、OC(S)N(R14)、(R14)NC(S)O、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)和ON(R14)，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、CR41R42＝C、亞乙烯基、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是R14和R15若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，(CR37R38)b、(CH(R14))c、(CH(R14))e直接與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qss，其中Qss選自(CR37R38)f、(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d和(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中f是選自1至6的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至4的整數(shù)，W1選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、(R14)NC(O)O、SC(S)N(R14)、(R14)NC(S)S、SC(O)N(R14)、(R14)NC(O)S、OC(S)N(R14)、(R14)NC(S)O、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)和ON(R14)，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W2選自CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b，其條件是R14和R15若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，(CR37R38)f、(CH(R15))c和(CH(R15))e與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qsss，其中Qsss是(CH(R38))r-W3，其中r是選自1至3的整數(shù)，W3選自1，1-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，4-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，5-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、1，4-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，5-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、1，4-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，5-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、3，5-哌啶基、3，6-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2H-2，3-吡喃基、2H-2，4-吡喃基、2H-2，5-吡喃基、4H-2，3-吡喃基、4H-2，4-吡喃基、4H-2，5-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-3，4-基、2H-吡喃-2-酮-4，5-基、4H-吡喃-4-酮-2，3-基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基、3，4-四氫呋喃基、2，3-四氫吡喃基、2，4-四氫吡喃基、2，5-四氫吡喃基、2，6-四氫吡喃基、3，4-四氫吡喃基和3，5-四氫吡喃基，除連接點以外，W3環(huán)的每個含有碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是(CH(R38))r與E0鍵合，Qb與每個W3的最低編號取代基位置鍵合；
Y0可選地是Qb-Qsssr，其中Qsssr是(CH(R38))r-W4，其中r是選自1至3的整數(shù)，W4選自1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，4-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，5-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、1，4-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，5-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、1，4-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，5-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、3，5-哌啶基、3，6-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2H-2，3-吡喃基、2H-2，4-吡喃基、2H-2，5-吡喃基、4H-2，3-吡喃基、4H-2，4-吡喃基、4H-2，5-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-3，4-基、2H-吡喃-2-酮-4，5-基、4H-吡喃-4-酮-2，3-基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基、3，4-四氫呋喃基、2，3-四氫吡喃基、2，4-四氫吡喃基、2，5-四氫吡喃基、2，6-四氫吡喃基、3，4-四氫吡喃基和3，5-四氫吡喃基，除連接點以外，W4環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是(CH(R38))r與E0鍵合，Qb與每個W4的最高編號取代基位置鍵合；Y0可選地是Qb-Qssss，其中Qssss是(CH(R38))r-W5，其中r是選自1至3的整數(shù)，W5選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除連接點以外，W4環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W5的最低編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qssssr，其中Qssssr是(CH(R38))r-W6，其中r是選自1至3的整數(shù)，W6選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除連接點以外，W6環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W5的最高編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合。
在式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的另一種實施方案中，J選自O(shè)和S；B是式(V) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N；R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R18、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、羧基、雜芳烷硫基、雜芳烷氧基、環(huán)烷基氨基、酰基烷基、?；檠趸⒎减；檠趸?、雜環(huán)氧基、芳烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜環(huán)基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺酰烷基、芳烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺酰烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺?；h(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、烷氧基氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰烷基、鹵代烷基亞磺酰烷基、鹵代烷基磺酰烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、單芳基氨基磺?；?、芳基磺酰氨基、二芳基氨基磺?；?、單烷基單芳基氨基磺酰基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；㈦s環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基硫代、烷酰基、烯酰基、芳?；?、雜芳?；⒎纪轷；㈦s芳烷?；Ⅺu代烷?；?、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；h(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、烯基氨基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基羧酰氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基烯基、羧基、羧基芳烷氧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氰基、鹵代烷氧羰基、膦?；?、膦酰烷基、二芳烷氧基膦酰和二芳烷氧基膦酰烷基；R16、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8亞烷基、C3-C8炔基、C2-C8鹵代烷基和C3-C8鹵代烯基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C12環(huán)烷基、C5-C10環(huán)烯基和C4-C9飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；A選自共價單鍵、(W7)rr-(CH(R15))pa和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至6的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、C(O)N(R7)、C(S)N(R7)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)，其條件是rr和pa的至多一個可以同時是0；R7和R8獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基烷基；
R14、R15、R37和R38獨立地選自氫、羥基、鹵代、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷氧基烷基；R14和R38可以獨立地選自芳?；碗s芳?；?；Ψ選自NR5、C(O)和S(O)2；R5選自氫、羥基、烷基和烷氧基；R39和R40獨立地選自氫、羥基、鹵代、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷氧基烷基；R1選自氫、烷基、烯基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、胍基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、巰基、烷硫基和膦?；?；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至3的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、S(O)、S(O)2、N(R41)和ON(R41)，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自脒基、羥基氨基、氫、羥基、氨基和烷基；Q選自氫，其條件是Z0不是共價單鍵；和式(II) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N，其條件是R9、R10、R11、R12和R13是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；K是(CR4aR4b)n，其中n是選自1至2的整數(shù)；R4a和R4b獨立地選自鹵代、氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；E0選自共價單鍵、C(O)、C(S)、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、S(O)2、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，若K2是碳，則D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；Qb選自NR20R21、+NR20R21R22、氨基亞烷基和Qbe，其中Qbe是氫，R20、R21和R22獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基、氨基亞烷基、二烷基氨基、烷基氨基和羥基烷基，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；Qb可選地選自 C(NR25)NR23R24、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、C(O)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)、N(R26)N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和ON(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其條件是若R23、R24和R26之二與相同的原子鍵合，則R23、R24和R26的至多一個是羥基、烷基氨基、氨基或二烷基氨基；R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基、亞烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基和羥基烷基；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b-(W0)az、(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d和(CH(R14))e-W22-(CH(R15))h，其中az是選自0至1的整數(shù)，b是選自1至5的整數(shù)，W0選自O(shè)、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和ON(R14)，c和d是獨立地選自1至4的整數(shù)，W1選自O(shè)、S、C(O)、C(S)、C(O)O、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、C(S)N(R14)、(R14)NC(S)、OC(O)N(R14)、(R14)NC(O)O、SC(S)N(R14)、(R14)NC(S)S、SC(O)N(R14)、(R14)NC(O)S、OC(S)N(R14)、(R14)NC(S)O、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R15)C(S)N(R14)、(R14)NC(S)N(R15)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2、P(O)(R8)、N(R7)P(O)(R8)、P(O)(R8)N(R7)、N(R14)和ON(R14)，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、CR41R42＝C、亞乙烯基、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是R14和R15若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，(CR37R38)b、(CH(R14))c、(CH(R14))e與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qss，其中Qss選自(CR37R38)f、(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d和(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中f是選自1至4的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至2的整數(shù)，W1選自O(shè)、S、C(O)、C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、N(R15)C(O)N(R14)、(R14)NC(O)N(R15)、N(R14)和ON(R14)，e和h是獨立地選自0至2的整數(shù)，W2選自CR4a＝CR4b、亞乙炔基(C≡C；1，2-乙炔基)和C＝CR4aR4b，其條件是R14和R15若直接與N鍵合則選自除鹵代和氰基以外的基團(tuán)，(CR37R38)f、(CH(R14))c和(CH(R14))e與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qsss，其中Qsss是(CH(R38))r-W3，其中r是選自1至2的整數(shù)，W3選自1，1-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丙基、1，1-環(huán)丁基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，4-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，5-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、1，4-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，5-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、1，4-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，5-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、3，5-哌啶基、3，6-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2H-2，3-吡喃基、2H-2，4-吡喃基、2H-2，5-吡喃基、4H-2，3-吡喃基、4H-2，4-吡喃基、4H-2，5-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-3，4-基、2H-吡喃-2-酮-4，5-基、4H-吡喃-4-酮-2，3-基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基、3，4-四氫呋喃基、2，3-四氫吡喃基、2，4-四氫吡喃基、2，5-四氫吡喃基、2，6-四氫吡喃基、3，4-四氫吡喃基和3，5-四氫吡喃基，除連接點以外，W3環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是(CH(R38))r與E0鍵合，Qb與每個W3的最低編號取代基位置鍵合；Y0可選地是Qb-Qsssr，其中Qsssr是(CH(R38))r-W4，其中r是選自1至2的整數(shù)，W4選自1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，4-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，5-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、1，4-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，5-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、1，4-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，5-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、3，5-哌啶基、3，6-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2H-2，3-吡喃基、2H-2，4-吡喃基、2H-2，5-吡喃基、4H-2，3-吡喃基、4H-2，4-吡喃基、4H-2，5-吡喃基、2H-吡喃-2-酮-3，4-基、2H-吡喃-2-酮-4，5-基、4H-吡喃-4-酮-2，3-基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基、3，4-四氫呋喃基、2，3-四氫吡喃基、2，4-四氫吡喃基、2，5-四氫吡喃基、2，6-四氫吡喃基、3，4-四氫吡喃基和3，5-四氫吡喃基，除連接點以外，W4環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是(CH(R38))r與E0鍵合，Qb與每個W4的最高編號取代基位置鍵合；Y0可選地是Qb-Qssss，其中Qssss是(CH(R38))r-W5，其中r是選自1至2的整數(shù)，W5選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除連接點以外，W5環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W5的最低編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合；Y0可選地是Qb-Qssssr，其中Qssssr是(CH(R38))r-W6，其中r是選自1至2的整數(shù)，W6選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除連接點以外，W6環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W6的最高編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合。
在優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B是式(V) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N；R9、R10、R11、R12、R13、R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、羥基、氨基、烷氧基氨基、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；⑼轷；?、鹵代烷酰基、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基和氰基；R16、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8亞烷基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可以可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C12環(huán)烷基和C4-C9飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可以可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可以可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可以可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可以被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可以被R12取代，距離連接點三個原子且與R18位相鄰的環(huán)碳或氮原子可以被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可以被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可以被R34取代；A選自共價單鍵、(W7)rr-(CH(R15))pa和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至6的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)，其條件是rr和pa的至多一個同時是O；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、羥基、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ選自NH和NOH；R1選自氫、烷基、烯基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基和烷硫基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至3的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、S(O)、N(R41)和ON(R41)，e和h是獨立地選自0至1的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自脒基、羥基氨基、氫、羥基、氨基和烷基；Q選自氫，其條件是Z0不是共價單鍵；和式(II) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N，其條件是R9、R10、R11、R12和R13是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；K是(CR4aR4b)n，其中n是選自1至2的整數(shù)；R4a和R4b獨立地選自鹵代、氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；若K是(CR4aR4b)n，則E0是E1，其中E1選自共價單鍵、C(O)、C(S)、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、S(O)2、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼轷；Ⅺu代烷?；⑼榛?、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基、鹵代烷氧基烷基、烷氧羰基和氰基；Qb選自NR20R21、氨基亞烷基、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基亞烷基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基和羥基烷基；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b和(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d，其中b是選自1至4的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至3的整數(shù)，W1選自C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和N(R14)，其條件是R14若直接與N鍵合則選自除鹵代以外的基團(tuán)，(CR37R38)b和(CH(R14))c與E0鍵合；R14選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R37和R38獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R38可選地選自芳?；碗s芳?；?；Y0可選地是Qb-Qss，其中Qss是(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中e和h是獨立地選自1至2的整數(shù)，W2是CR4a＝CR4b，其條件是(CH(R15))e與E0鍵合；Y0可選地選自Qb-Qssss和Qb-Qssssr，其中Qssss是(CH(R38))r-W5，Qssssr是(CH(R38))r-W6，r是選自1至2的整數(shù)，W5和W6獨立地選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除W5和W6的連接點以外，W5和W6環(huán)的每個碳和含氫的氮成員都可選地被一個或多個由R9、R10、R11和R12組成的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W5的最低編號取代基位置鍵合，Qb與每個W6的最高編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合。
在更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、烷?；Ⅺu代烷?；⑾趸?、低級烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8亞烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可以可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C12環(huán)烷基和C4-C9飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R15取代，與R12位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R10、R11、R12和R13獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、烷氧基氨基、烷?；?、鹵代烷酰基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、羥基、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基和烷硫基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至2的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S和N(R41)，e和h是獨立地選自0至1的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自氫、羥基和氨基；Q選自氫，其條件是Z0不是共價單鍵；芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；K是CHR4a，其中R4a選自氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；E0選自共價單鍵、C(O)N(H)、(H)NC(O)、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼轷；?、鹵代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b和(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d，其中b是選自1至4的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至3的整數(shù)，W1選自C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和N(R14)，其條件是R14若直接與N鍵合則選自除鹵代以外的基團(tuán)，(CR37R38)b和(CH(R14))c與E0鍵合；R14選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R37和R38獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R38可選地選自芳?；碗s芳?；?；Y0可選地是Qb-Qss，其中Qss是(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中e和h是獨立地選自1至2的整數(shù)，W2是CR4a＝CH，其條件是(CH(R14))e與E0鍵合。
在進(jìn)而更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自(R7)NC(O)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；⑼榛?、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；⒘u基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；K是CH2；E0是C(O)N(H)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷酰基、鹵代烷?；⑼榛Ⅺu代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、烷基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
在另一種進(jìn)而更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B可選地選自氫、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自(R7)NC(O)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⑼榛⑼檠趸?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；⒘u基烷基、亞烷基氨基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；K是CH2；E0是C(O)N(H)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷?；?、鹵代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
在另一種仍然進(jìn)而更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B可選地選自C3-C7環(huán)烷基和C4-C6飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；瓮榛被酋；?、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、羥基烷基、亞烷基氨基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；R33和R34獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自(R7)NC(O)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；
Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；K是CH2；E0是C(O)N(H)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷?；?、鹵代烷?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、烷基和羥基；
Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
在最優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、氨基、羥基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7是N(R7)；R7選自氫和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷氧基、烷基亞磺?；⑼榛酋；被酋；?、單烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、羥基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧基酰氨基和氰基；K是CH2；E0是C(O)N(H)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷酰基、鹵代烷酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫和烷基；Qs是CH2。
在另一種最優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B可選地選自氫、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7是N(R7)；R7選自氫和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷氧基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、羥基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧基酰氨基和氰基；K是CH2；E0是C(O)N(H)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷?；?、鹵代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫和烷基；Qs是CH2。
在另一種仍然最優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實施方案中，J是O；B可選地選自C3-C7環(huán)烷基和C4-C6飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷氧基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；⒘u基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧基酰氨基和氰基；R33和R34獨立地選自氫、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基和氰基；R33可選地是Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7是N(R7)；
R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ是NH；R1選自氫、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；K是CH2；E0是C(O)N(H)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷?；?、鹵代烷?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫和烷基；Qs是CH2。
優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-S結(jié)構(gòu) 其中B選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-5-基、3-異噻唑基、5-異噻唑基、2-噁唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，3-三嗪-4-基和1，2，3-三嗪5-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、硝基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、乙?；?、丙?；?、三氟乙?；⑽宸；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基-1-羥基乙基、羧甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；B選自氫、三甲基甲硅烷基、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、1-戊基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-戊基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-丁炔基、3-戊基、1-乙基-2-丙烯基、2-甲基丁基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-己基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、3-己基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-丙基-2-丙烯基、1-乙基-2-丁炔基、1-庚基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-庚基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、1-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、3-庚基、1-乙基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、1-乙基-4-戊烯基、1-丁基-2-丙烯基、1-乙基-2-戊炔基、1-乙基-3-戊炔基、1-辛基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基、2-辛基、1-甲基-2-庚烯基、1-甲基-3-庚烯基、1-甲基-4-庚烯基、1-甲基-5-庚烯基、1-甲基-6-庚烯基、1-甲基-2-庚炔基、1-甲基-3-庚炔基、1-甲基-4-庚炔基、1-甲基-5-庚炔基、3-辛基、1-乙基-2-己烯基、1-乙基-3-己烯基、1-乙基-4-己烯基、1-乙基-2-己炔基、1-乙基-3-己炔基、1-乙基-4-己炔基、1-乙基-5-己烯基、1-戊基-2-丙烯基、4-辛基、1-丙基-2-戊烯基、1-丙基-3-戊烯基、1-丙基-4-戊烯基、1-丁基-2-丁烯基、1-丙基-2-戊炔基、1-丙基-3-戊炔基、1-丁基-2-丁炔基、1-丁基-3-丁烯基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟丙基、4-三氟甲基-5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基戊基、5，5，6，6，6-五氟己基和3，3，3-三氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括5個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-2-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、硫雜環(huán)丁烷-2-基、硫雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、降冰片基、3-三氟甲基降冰片基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-二噁烷基、4H-2-吡喃基、4H-3-吡喃基、4H-4-吡喃基、4H-吡喃-4-酮-2-基、4H-吡喃-4-酮-3-基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，與連接點上的碳原子相鄰的環(huán)碳和氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代；R9、R10、R11、R12和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、硝基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；⒁阴；⒈；?、三氟乙?；?、五氟丙?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基-1-羥基乙基、羧甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N二甲基氨基羰基和氰基；A選自共價單鍵、O、S、NH、N(CH3)、N(OH)、C(O)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CF3CC(O)、C(O)CCH3、C(O)CCF3、CH2C(O)、(O)CCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2、CF3CHCH2、CH3CC(O)CH2、CF3CC(O)CH2、CH2C(O)CCH3、CH2C(O)CCF3、CH2CH2C(O)和CH2(O)CCH2；A可選地選自CH2N(CH3)，CH2N(CH2CH3)，CH2CH2N(CH3)和CH2CH2N(CH2CH3)，其條件是B是氫；R1選自氫、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、CH2、CH2CH2、CH(OH)、CH(NH2)、CH2CH(OH)、CH2CHNH2、CH(OH)CH2和CH(NH2)CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-5-基、3-異噻唑基、5-異噻唑基、2-噁唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，3-三嗪-4-基和1，2，3-三嗪5-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R13取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；K是CHR4a，其中R4a選自甲基、乙基、丙基、異丙基、羥甲基、1-羥基乙基、甲氧基甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟甲基、甲硫基甲基和氫；E0是共價單鍵、C(O)N(H)、(H)NC(O)和S(O)2N(H)；Y0選自下式 R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙磺?；?、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、乙?；?、丙?；?、三氟乙?；?、五氟丙?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、N-甲基氨基和N，N-二甲基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、N-甲基氨基和N，N-二甲基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、羥基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基和2-(N，N-二甲基氨基)乙基；Qs選自共價單鍵、CH2、CH2CH2、CH3CH、CF3CH、CH3CHCH2、CF3CHCH2、CH2(CH3)CH、CH＝CH、CF＝CH、C(CH3)＝CH、CH＝CHCH2、CF＝CHCH2、C(CH3)＝CHCH2、CH2CH＝CH、CH2CF＝CH、CH2C(CH3)＝CH、CH2CH＝CHCH2、CH2CF＝CHCH2、CH2C(CH3)＝CHCH2、CH2CH＝CHCH2CH2、CH2CF＝CHCH2CH2和CH2C(CH3)＝CHCH2CH2。
更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-MPS結(jié)構(gòu)，其中B是芳族取代基 其中B選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；
R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、N(OH)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2和CF3CHCH2；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
另一種更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-MPS結(jié)構(gòu)，其中B是非環(huán)族取代基 其中B選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、1-戊基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-戊基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-丁炔基、3-戊基、1-乙基-2-丙烯基、2-甲基丁基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-己基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、3-己基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-丙基-2-丙烯基、1-乙基-2-丁炔基、1-庚基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-庚基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、1-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、3-庚基、1-乙基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、1-乙基-4戊烯基、1-丁基-2-丙烯基、1-乙基-2-戊炔基、1-乙基-3-戊炔基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟丙基、4-三氟甲基-5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基戊基、5，5，6，6，6-五氟己基和3，3，3-三氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括5個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、N(OH)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2和CF3CHCH2；A可選地選自CH2N(CH3)，CH2N(CH2CH3)，CH2CH2N(CH3)和CH2CH2N(CH2CH3)，其條件是B是氫；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
另一種仍然更優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-MPS結(jié)構(gòu)，其中B是非芳族環(huán)族取代基 其中B可選地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、硫雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基、環(huán)庚基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-二噁烷基、4H-2-吡喃基、4H-3-吡喃基、4H-4-吡喃基、4H-吡喃-4-酮-2-基、4H-吡喃-4-酮-3-基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，與連接點上的碳原子相鄰的環(huán)碳和氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、N(OH)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2和CF3CHCH2；R33和R34獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案(I-MPS)具有下式結(jié)構(gòu) 它們具有共同的結(jié)構(gòu)單元，其中R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、2羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲磺酰氨基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下式 R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、羧基、脒基、胍基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；?、乙磺?；⑷谆?、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe。
最優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-EMPS結(jié)構(gòu)，其中B是芳族取代基 其中B選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基和5-異噁唑基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、羥甲基、氨基羰基、羧基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH和CH2CH2；
Qb選自NR20R21和C(NR25)NR23R24，所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基和乙基；Qs是CH2。
另一種最優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-EMPS結(jié)構(gòu)，其中B是非環(huán)族取代基 其中B選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、1-戊基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-己基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、3-己基、1-乙基-2丁烯基、1-庚基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-庚基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、3-庚基、1-乙基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、1-乙基-2-戊炔基、1-乙基-3-戊炔基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟丙基、4-三氟甲基-5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基戊基、5，5，6，6，6-五氟己基和3，3，3-三氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括5個原子的任意碳上被一個或多個基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、羥甲基、氨基羰基、羧基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH和CH2CH2；A可選地選自CH2N(CH3)，CH2N(CH2CH3)，CH2CH2N(CH3)和CH2CH2N(CH2CH3)，其條件是B是氫；Qb選自NR20R21、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其條件是所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基和乙基；Qs是CH2。
另一種仍然最優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案具有式I-EMPS結(jié)構(gòu)，其中B是非芳族環(huán)族取代基 其中B可選地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、硫雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，與連接點上的碳原子相鄰的環(huán)碳和氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代；R33獨立地選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、羥甲基、氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH和CH2CH2；Qb選自NR20R21和C(NR25)NR23R24，其條件是所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基和乙基；Qs是CH2。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的具體實施方案(I-EMPS)具有下式結(jié)構(gòu) 它們具有共同的結(jié)構(gòu)單元，其中R1選自氫、三氟甲基、五氟乙基、氟和氯；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、羧基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羧基、羧甲基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、N-甲基氨基、二甲基氨基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；?、甲氧基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下式 R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、脒基、胍基、甲氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；⑷谆?、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、氟、氯、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；⒘u甲基、羧基和氰基。
本發(fā)明化合物可以用于抗凝血療法，用于各種血栓形成性疾病的治療和預(yù)防，包括冠狀動脈和腦血管的疾病。本發(fā)明化合物可以用于抑制參與凝血級聯(lián)的絲氨酸蛋白酶，和II、VII、VIII、IX、X、XI或XII因子。本發(fā)明化合物能夠在哺乳動物、血液、血液產(chǎn)品和哺乳動物器官內(nèi)抑制血小板聚集物的形成、抑制纖維蛋白的生成、抑制血栓的形成和抑制栓子的形成。這些化合物也可以用于治療或預(yù)防哺乳動物不穩(wěn)定的絞痛、頑固性絞痛、心肌梗塞、暫時性局部缺血發(fā)作、心房纖維性顫動、血栓性中風(fēng)、栓子性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、播散性血管內(nèi)凝血、眼纖維蛋白堵塞和再穿通血管的再閉塞或再狹窄。這些化合物也可以用于面臨發(fā)展為這些病癥危險的受治療者的預(yù)防性治療。這些化合物可以用于降低動脈粥樣硬化的危險。式(I)化合物在腦血管意外(CVA)或中風(fēng)的預(yù)防中也將是有用的。
除了可用于人的治療以外，這些化合物也可用于寵物、外來動物和牲畜的獸醫(yī)治療，包括哺乳動物、嚙齒動物等。更優(yōu)選的動物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明還有另一種實施方案，新穎的化合物選自實施例1至實施例109和表1至表7所列化合物。
為清楚起見，這里定義化合物的一般術(shù)語在說明書中的用法。
標(biāo)準(zhǔn)的單字母元素符號用于代表原子的具體種類，另有定義除外。符號“C”代表碳原子。符號“O”代表氧原子。符號“N”代表氮原子。符號“P”代表磷原子。符號“S”代表硫原子。符號“H”代表氫原子。雙字母元素符號用于定義周期表中的元素(即，Cl代表氯，Se代表硒等)。
這里所用的術(shù)語“烷基”單獨或者在其他術(shù)語、例如“鹵代烷基”和“烷硫基”中表示無環(huán)族烷基原子團(tuán)，含有1至約10個碳原子，優(yōu)選為3至約8個碳原子，更優(yōu)選為3至約6個碳原子。所述烷基原子團(tuán)可以可選地被如下所定義的基團(tuán)取代。這類原子團(tuán)的實例包括甲基、乙基、氯乙基、羥基乙基、正丙基、氧代丙基、異丙基、正丁基、氰基丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、氨基戊基、異戊基、己基、辛基等。
術(shù)語“烯基”指的是不飽和的無環(huán)族烴原子團(tuán)，它含有至少一條雙鍵。這類烯基原子團(tuán)含有約2至約10個碳原子，優(yōu)選為約3至約8個碳原子，更優(yōu)選為3至約6個碳原子。所述烯基原子團(tuán)可以可選地被如下所定義的基團(tuán)取代。適合的烯基原子團(tuán)的實例包括丙烯基、2-氯丙烯基、丁烯-1-基、異丁烯基、戊烯-1-基、2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、3-羥基己烯-1-基、庚烯-1-基和辛烯-1-基等。
術(shù)語“炔基”指的是不飽和的無環(huán)族烴原子團(tuán)，它含有至少一條叁鍵。這類原子團(tuán)含有約2至約10個碳原子，優(yōu)選為約3至約8個碳原子，更優(yōu)選為3至約6個碳原子。所述炔基原子團(tuán)可以可選地被如下所定義的基團(tuán)取代。適合的炔基原子團(tuán)的實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基原子團(tuán)等。
術(shù)語“氫”表示單一的氫原子(H)。該氫原子團(tuán)例如可以與氧原子連接形成“羥基”原子團(tuán)，一個氫原子團(tuán)可以與碳原子連接形成“次甲基”原子團(tuán)-CH＝，或者兩個氫原子團(tuán)可以與碳原子連接形成“亞甲基”(-CH2-)原子團(tuán)。
術(shù)語“碳”原子團(tuán)表示沒有任何共價鍵并且能夠形成四條共價鍵的碳原子。
術(shù)語“氰基”原子團(tuán)表示四條共價鍵中的三條與氮原子共享的碳原子團(tuán)。
術(shù)語“羥基烷基”涵蓋任意一個或多個烷基碳原子被如上所定義的羥基取代的原子團(tuán)。具體涵蓋一羥基烷基、二羥基烷基和多羥基烷基原子團(tuán)。
術(shù)語“烷?；焙w其中一個或多個末端烷基碳原子被一個或多個如下所定義的羰基原子團(tuán)取代的原子團(tuán)。具體涵蓋一羰基烷基和二羰基烷基原子團(tuán)。一羰基烷基原子團(tuán)的實例包括甲?；?、乙?；臀祯；?。二羰基烷基原子團(tuán)的實例包括草酰基、丙二?；顽牾；?。
術(shù)語“亞烷基”原子團(tuán)表示具有1至約10個碳原子并且具有兩個或更多共價鍵連接點的直鏈或支鏈原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例是亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基和亞異丙基。
術(shù)語“亞烯基”原子團(tuán)表示具有2至約10個碳原子、至少一條雙鍵并且具有兩個或更多共價鍵連接點的直鏈或支鏈原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例是1，1-亞乙烯基(CH2＝C)、1，2-亞乙烯基(-CH＝CH-)和1，4-丁二烯基(-CH＝CH-CH＝CH-)。
術(shù)語“鹵代”表示鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“鹵代烷基”涵蓋其中任意一個或多個烷基碳原子被如上所定義的鹵代取代的原子團(tuán)。具體涵蓋一鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基原子團(tuán)。一鹵代烷基原子團(tuán)例如可以在原子團(tuán)內(nèi)具有一個溴、氯或氟原子。二鹵代烷基可以具有兩個或更多相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合，多鹵代烷基原子團(tuán)可以具有兩個以上相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合。更優(yōu)選的鹵代烷基原子團(tuán)是具有一至約六個碳原子的“低級鹵代烷基”原子團(tuán)。這類鹵代烷基原子團(tuán)的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
術(shù)語“羥基鹵代烷基”涵蓋其中任意一個或多個鹵代烷基碳原子被如上所定義的羥基取代的原子團(tuán)。“羥基鹵代烷基”原子團(tuán)的實例包括六氟羥基丙基。
術(shù)語“鹵代亞烷基原子團(tuán)”表示其中任意一個或多個亞烷基碳原子被如上所定義的鹵代取代的亞烷基原子團(tuán)。二鹵代亞烷基可以具有兩個或更多相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合，多鹵代亞烷基原子團(tuán)可以具有兩個以上相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合。更優(yōu)選的鹵代亞烷基原子團(tuán)是具有一至約六個碳原子的“低級鹵代亞烷基”原子團(tuán)?！胞u代亞烷基”原子團(tuán)的實例包括二氟亞甲基、四氟亞乙基、四氯亞乙基、烷基取代的一氟亞甲基和芳基取代的三氟亞甲基。
術(shù)語“鹵代烯基”表示具有1至約10個碳原子并且具有一條或更多雙鍵的直鏈或支鏈原子團(tuán)，其中任意一個或多個烯基碳原子被如上所定義的鹵代取代。二鹵代烯基原子團(tuán)可以具有兩個或更多相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合，多鹵代烯基原子團(tuán)可以具有兩個以上相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合。
術(shù)語“烷氧基”和“烷氧基烷基”涵蓋直鏈或支鏈含氧原子團(tuán)，各自具有一至約十個碳原子的烷基部分，例如甲氧基原子團(tuán)。術(shù)語“烷氧基烷基”也涵蓋與一個或多個烷氧基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，也就是形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基原子團(tuán)是具有一至六個碳原子的“低級烷氧基”原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基和叔丁氧基烷基。“烷氧基”原子團(tuán)可以進(jìn)一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到“鹵代烷氧基”和“鹵代烷氧基烷基”原子團(tuán)。這類鹵代烷氧基原子團(tuán)的實例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基和氟丙氧基。這類鹵代烷氧基烷基原子團(tuán)的實例包括氟甲氧基甲基、氯甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基和三氟乙氧基甲基。
術(shù)語“烯氧基”和“烯氧基烷基”涵蓋直鏈或支鏈含氧原子團(tuán)，各自具有二至約十個碳原子的烯基部分，例如乙烯氧基或丙烯氧基原子團(tuán)。術(shù)語“烯氧基烷基”也涵蓋與一個或多個烯氧基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，也就是形成一烯氧基烷基和二烯氧基烷基原子團(tuán)。更優(yōu)選的烯氧基原子團(tuán)是具有二至六個碳原子的“低級烯氧基”原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基和異丙烯氧基烷基。“烯氧基”原子團(tuán)可以進(jìn)一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到“鹵代烯氧基”原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括三氟乙烯氧基、氟乙烯氧基、二氟乙烯氧基和氟丙烯氧基。
術(shù)語“鹵代烷氧基烷基”也涵蓋與一個或多個鹵代烷氧基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，也就是形成一鹵代烷氧基烷基和二鹵代烷氧基烷基原子團(tuán)。術(shù)語“鹵代烯氧基”也涵蓋與一個或多個鹵代烯氧基原子團(tuán)連接的氧原子團(tuán)，也就是形成一鹵代烯氧基和二鹵代烯氧基原子團(tuán)。術(shù)語“鹵代烯氧基烷基”也涵蓋與一個或多個鹵代烯氧基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，也就是形成一鹵代烯氧基烷基和二鹵代烯氧基烷基原子團(tuán)。
術(shù)語“亞烷二氧基”原子團(tuán)表示至少兩個氧與單一的亞烷基鍵合的亞烷基原子團(tuán)?！皝喭槎趸痹訄F(tuán)的實例包括亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷基取代的亞甲二氧基和芳基取代的亞甲二氧基。術(shù)語“鹵代亞烷二氧基”原子團(tuán)表示至少兩個氧基與單一的鹵代烷基鍵合的鹵代亞烷基原子團(tuán)?！胞u代亞烷二氧基”原子團(tuán)的實例包括二氟亞甲二氧基、四氟亞乙二氧基、四氯亞乙二氧基、烷基取代的一氟亞甲二氧基和芳基取代的一氟亞甲二氧基。
術(shù)語“芳基”單獨或者在組合中表示含有一、二或三個環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以按懸掛方式連接在一起或者可以是稠合的。術(shù)語“稠合”表示第二個環(huán)是通過與第一個環(huán)共用(即共享)兩個相鄰原子而存在(即連接或生成)的。術(shù)語“稠合”等于術(shù)語“縮合”。術(shù)語“芳基”涵蓋芳族原子團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯。
術(shù)語“全鹵代芳基”涵蓋其中芳基原子團(tuán)被3個或更多如下所定義的鹵代原子團(tuán)取代的芳族原子團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯。
術(shù)語“雜環(huán)基”涵蓋飽和與部分飽和的含雜原子環(huán)狀原子團(tuán)，具有4至15個選自碳、氮、硫和氧的環(huán)成員，這里稱之為“C4-C15雜環(huán)基”，其中至少一個環(huán)原子是雜原子。雜環(huán)基原子團(tuán)可以含有一、二或三個環(huán)，其中這些環(huán)可以按懸掛方式連接或者可以是稠合的。飽和雜環(huán)原子團(tuán)的實例包括含有1至4個氮原子的飽和3至6元單雜環(huán)基團(tuán)(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等)；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至6元單雜環(huán)基團(tuán)(例如嗎啉基等)；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至6元單雜環(huán)基團(tuán)(例如噻唑烷基等)。部分飽和的雜環(huán)基原子團(tuán)的實例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。雜環(huán)原子團(tuán)的非限制性實例包括2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基等。
術(shù)語“雜芳基”涵蓋完全不飽和的含雜原子環(huán)狀芳族原子團(tuán)，具有4至15個選自碳、氮、硫和氧的環(huán)成員，其中至少一個環(huán)原子是雜原子。雜芳基原子團(tuán)可以含有一、二或三個環(huán)，其中這些環(huán)可以按懸掛方式連接或者可以是稠合的。“雜芳基”原子團(tuán)的實例包括含有1至4個氮原子的不飽和5至6元單雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1至5個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如四唑并[1，5-b]噠嗪基等)等；含有氧原子的不飽和3至6元單雜環(huán)基團(tuán)，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不飽和5至6元單雜環(huán)基團(tuán)，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和5至6元單雜環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和5至6元單雜環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。該術(shù)語也涵蓋其中雜環(huán)原子團(tuán)與芳基原子團(tuán)稠合的原子團(tuán)。這類稠合二環(huán)原子團(tuán)的實例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“雜環(huán)基”可以具有1至3個如下所定義的取代基。優(yōu)選的雜環(huán)原子團(tuán)包括五至十二元稠合或非稠合的原子團(tuán)。雜芳基原子團(tuán)的非限制性實例包括吡咯基、吡啶基、吡啶氧基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、四唑基等。
術(shù)語“磺酰基”無論單用還是與其他術(shù)語聯(lián)用，例如烷基磺?；?，都分別表示二價原子團(tuán)-SO2-?！巴榛酋；焙w與磺?；訄F(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，其中烷基是如上定義的?！巴榛酋Ｍ榛焙w與烷基原子團(tuán)連接的烷基磺酰基原子團(tuán)，其中烷基是如上定義的?！胞u代烷基磺?；焙w與磺?；訄F(tuán)連接的鹵代烷基原子團(tuán)，其中鹵代烷基是如上定義的。“鹵代烷基磺酰烷基”涵蓋與烷基原子團(tuán)連接的鹵代烷基磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。術(shù)語“氨基磺?；北硎九c磺?；訄F(tuán)連接的氨基原子團(tuán)。
術(shù)語“亞磺?；睙o論單用還是與其他術(shù)語聯(lián)用，例如烷基亞磺?；挤謩e表示二價原子團(tuán)-S(O)-?！巴榛鶃喕酋；焙w與亞磺?；訄F(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，其中烷基是如上定義的?！巴榛鶃喕酋Ｍ榛焙w與烷基原子團(tuán)連接的烷基亞磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的?！胞u代烷基亞磺酰基”涵蓋與亞磺?；訄F(tuán)連接的鹵代烷基原子團(tuán)，其中鹵代烷基是如上定義的?！胞u代烷基亞磺酰烷基”涵蓋與烷基原子團(tuán)連接的鹵代烷基亞磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。
術(shù)語“芳烷基”涵蓋芳基-取代的烷基原子團(tuán)。優(yōu)選的芳烷基原子團(tuán)是“低級芳烷基”原子團(tuán)，其中的芳基原子團(tuán)與具有一至六個碳原子的烷基原子團(tuán)連接。這類原子團(tuán)的實例包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。術(shù)語芐基和苯甲基是可互換的。
術(shù)語“雜芳烷基”涵蓋雜芳基-取代的烷基原子團(tuán)，其中雜芳烷基原子團(tuán)可以另外被三個或更多如上關(guān)于芳烷基原子團(tuán)所定義的取代基取代。術(shù)語“全鹵代芳烷基”涵蓋芳基取代的烷基原子團(tuán)，其中芳烷基原子團(tuán)被三個或更多如上定義的鹵代原子團(tuán)取代。
術(shù)語“芳烷基亞磺酰基”涵蓋與亞磺?；訄F(tuán)連接的芳烷基原子團(tuán)，其中芳烷基是如上定義的?！胺纪榛鶃喕酋Ｍ榛焙w與烷基原子團(tuán)連接的芳烷基亞磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。
術(shù)語“芳烷基磺?；焙w與磺酰基原子團(tuán)連接的芳烷基原子團(tuán)，其中芳烷基是如上定義的?！胺纪榛酋Ｍ榛焙w與烷基原子團(tuán)連接的芳烷基磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。
術(shù)語“環(huán)烷基”涵蓋具有3至15個碳原子的原子團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基原子團(tuán)是具有三至七個碳原子的“低級環(huán)烷基”原子團(tuán)。實例包括諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基等原子團(tuán)。術(shù)語環(huán)烷基涵蓋具有7至15個碳原子并且具有二至四個環(huán)的原子團(tuán)。實例包括諸如降冰片基(即二環(huán)[2.2.1]庚基)和金剛烷基等原子團(tuán)。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”涵蓋環(huán)烷基-取代的烷基原子團(tuán)。優(yōu)選的環(huán)烷基烷基原子團(tuán)是“低級環(huán)烷基烷基”原子團(tuán)，其中的環(huán)烷基原子團(tuán)與具有一至六個碳原子的烷基原子團(tuán)連接。這類原子團(tuán)的實例包括環(huán)己基己基。術(shù)語“環(huán)烯基”涵蓋具有三至十個碳原子和一條或更過碳-碳雙鍵的原子團(tuán)。優(yōu)選的環(huán)烯基原子團(tuán)是具有三至七個碳原子的“低級環(huán)烯基”原子團(tuán)。實例包括諸如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基等原子團(tuán)。術(shù)語“鹵代環(huán)烷基”涵蓋其中任意一個或多個環(huán)烷基碳原子被如上定義的鹵代取代的原子團(tuán)。具體涵蓋一鹵代環(huán)烷基、二鹵代環(huán)烷基和多鹵代環(huán)烷基原子團(tuán)。一鹵代環(huán)烷基例如可以在原子團(tuán)內(nèi)具有一個溴、氯或氟原子。二鹵代原子團(tuán)可以具有兩個或更多相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合，多鹵代原子團(tuán)可以具有兩個以上相同鹵原子或者不同鹵代原子團(tuán)的組合。更優(yōu)選的鹵代環(huán)烷基原子團(tuán)是具有三至約八個碳原子的“低級鹵代環(huán)烷基”原子團(tuán)。這類鹵代環(huán)烷基原子團(tuán)的實例包括氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丁基、三氟環(huán)戊基、四氟環(huán)己基和二氯環(huán)丙基。術(shù)語“鹵代環(huán)烯基”涵蓋其中任意一個或多個環(huán)烯基碳原子被如上定義的鹵代取代的原子團(tuán)。具體涵蓋一鹵代環(huán)烯基、二鹵代環(huán)烯基和多鹵代環(huán)烯基原子團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷氧基”涵蓋與氧基原子團(tuán)連接的環(huán)烷基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括環(huán)己氧基和環(huán)戊氧基。術(shù)語“環(huán)烷氧基烷基”也涵蓋與一個或多個環(huán)烷氧基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，也就是形成一環(huán)烷氧基烷基和二環(huán)烷氧基烷基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括環(huán)己氧基乙基?！碍h(huán)烷氧基”原子團(tuán)可以進(jìn)一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到“鹵代環(huán)烷氧基”和“鹵代環(huán)烷氧基烷基”原子團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基烷氧基”涵蓋與烷氧基原子團(tuán)連接的環(huán)烷基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括環(huán)己基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
術(shù)語“環(huán)烯氧基”涵蓋與氧基原子團(tuán)連接的環(huán)烯基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括環(huán)己烯氧基和環(huán)戊烯氧基。術(shù)語“環(huán)烯氧基烷基”也涵蓋與一個或多個環(huán)烯氧基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)，也就是形成一環(huán)烯氧基烷基和二環(huán)烯氧基烷基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括環(huán)己烯氧基乙基?！碍h(huán)烯氧基”原子團(tuán)可以進(jìn)一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到“鹵代環(huán)烯氧基”和“鹵代環(huán)烯氧基烷基”原子團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)亞烷二氧基”原子團(tuán)表示至少兩個氧與單一環(huán)亞烷基鍵合的環(huán)亞烷基原子團(tuán)?！碍h(huán)亞烷二氧基”原子團(tuán)的實例包括1，2-二氧環(huán)亞己基。
術(shù)語“環(huán)烷基亞磺?；焙w與亞磺?；訄F(tuán)連接的環(huán)烷基原子團(tuán)，其中環(huán)烷基是如上定義的?！碍h(huán)烷基亞磺酰烷基”涵蓋與烷基原子團(tuán)連接的環(huán)烷基亞磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。術(shù)語“環(huán)烷基磺酰基”涵蓋與磺?；訄F(tuán)連接的環(huán)烷基原子團(tuán)，其中環(huán)烷基是如上定義的。“環(huán)烷基磺酰烷基”涵蓋與烷基原子團(tuán)連接的環(huán)烷基磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。
術(shù)語“環(huán)烷基烷?；焙w其中一個或多個環(huán)烷基碳原子被一個或多個如下定義的羰基原子團(tuán)取代的原子團(tuán)。具體涵蓋一羰基環(huán)烷基和二羰基環(huán)烷基原子團(tuán)。一羰基環(huán)烷基原子團(tuán)的實例包括環(huán)己基羰基、環(huán)己基乙?；铜h(huán)戊基羰基。二羰基環(huán)烷基原子團(tuán)的實例包括1，2-二羰基環(huán)己烷。
術(shù)語“烷硫基”涵蓋含有與二價硫原子連接的、一至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團(tuán)的原子團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基原子團(tuán)是具有一至六個碳原子的“低級烷硫基”原子團(tuán)?！暗图壨榱蚧钡膶嵗羌琢蚧?CH3-S-)?！巴榱蚧痹訄F(tuán)可以進(jìn)一步被一個或多個鹵原子取代，例如氟、氯或溴，得到“鹵代烷硫基”原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括氟甲硫基、氯甲硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟乙硫基、氟乙硫基、四氟乙硫基、五氟乙硫基和氟丙硫基。
術(shù)語“烷基芳基氨基”涵蓋含有一至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團(tuán)和一個芳基原子團(tuán)的原子團(tuán)，二者都與氨基原子團(tuán)連接。實例包括N-甲基-4-甲氧基苯胺、N-乙基-4-甲氧基苯胺和N-甲基-4-三氟甲氧基苯胺。
術(shù)語烷基氨基表示“單烷基氨基”和“二烷基氨基”，分別含有一個或兩個與氨基原子團(tuán)連接的烷基原子團(tuán)。
術(shù)語芳基氨基表示“單芳基氨基”和“二芳基氨基”，分別含有一個或兩個與氨基原子團(tuán)連接的芳基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括N-苯基氨基和N-萘基氨基。
術(shù)語“芳烷基氨基”涵蓋與氨基原子團(tuán)連接的芳烷基原子團(tuán)，其中芳烷基是如上定義的。術(shù)語芳烷基氨基表示“單芳烷基氨基”和“二芳烷基氨基”，分別含有一個或兩個與氨基原子團(tuán)連接的芳烷基原子團(tuán)。術(shù)語芳烷基氨基進(jìn)一步表示“單芳烷基單烷基氨基”，含有與氨基原子團(tuán)連接的一個芳烷基原子團(tuán)和一個烷基原子團(tuán)。
術(shù)語“芳基亞磺?；焙w含有與二價S(O)原子連接的、如上定義的芳基原子團(tuán)的原子團(tuán)。術(shù)語“芳基亞磺酰烷基”表示與一至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團(tuán)連接的芳基亞磺?；訄F(tuán)。
術(shù)語“芳基磺?；焙w與磺?；訄F(tuán)連接的芳基原子團(tuán)，其中芳基是如上定義的?！胺蓟酋Ｍ榛焙w與烷基原子團(tuán)連接的芳基磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。
術(shù)語“雜芳基亞磺?；焙w含有與二價S(O)原子連接的、如上定義的雜芳基原子團(tuán)的原子團(tuán)。術(shù)語“雜芳基亞磺酰烷基”表示與一至十個碳原子的直鏈或支鏈烷基原子團(tuán)連接的雜芳基亞磺酰基原子團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基磺?；焙w與磺?；訄F(tuán)連接的雜芳基原子團(tuán)，其中雜芳基是如上定義的?！半s芳基磺酰烷基”涵蓋與烷基原子團(tuán)連接的雜芳基磺?；訄F(tuán)，其中烷基是如上定義的。
術(shù)語“芳氧基”涵蓋與氧原子連接的、如上定義的芳基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括苯氧基、4-氯-3-乙基苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-氯-4-乙基苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲氧基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、4-氟苯氧基、3，4-二甲基苯氧基、5-溴-2-氟苯氧基、4-溴-3-氟苯氧基、4-氟-3-甲基苯氧基、5，6，7，8-四氫萘氧基、3-異丙基苯氧基、3-環(huán)丙基苯氧基、3-乙基苯氧基、3-五氟乙基苯氧基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯氧基和4-叔丁基苯氧基。
術(shù)語“芳?；焙w與如上定義的羰基原子團(tuán)連接的、如上定義的芳基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括苯甲酰基和甲苯甲?；?。
術(shù)語“芳烷?；焙w與如上定義的羰基原子團(tuán)連接的、如上定義的芳烷基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例例如包括苯乙酰基。
術(shù)語“芳烷氧基”涵蓋通過氧原子與其他原子團(tuán)連接的含氧芳烷基原子團(tuán)。更優(yōu)選的芳烷氧基原子團(tuán)是苯基原子團(tuán)與上述低級烷氧基原子團(tuán)連接的“低級芳烷氧基”原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括芐氧基、1-苯基乙氧基、3-三氟甲氧基芐氧基、3-三氟甲基芐氧基、3，5-二氟芐氧基、3-溴芐氧基、4-丙基芐氧基、2-氟-3-三氟甲基芐氧基和2-苯基乙氧基。
術(shù)語“芳氧基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的芳氧基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括苯氧基甲基。
術(shù)語“鹵代芳氧基烷基”涵蓋如上定義的芳氧基烷基，其中一至五個鹵代原子團(tuán)與芳氧基連接。
術(shù)語“雜芳酰基”涵蓋與如上定義的羰基原子團(tuán)連接的、如上定義的雜芳基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括糠酰基和煙?；?br> 術(shù)語“雜芳烷?；焙w與如上定義的羰基原子團(tuán)連接的、如上定義的雜芳烷基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例例如包括吡啶乙?；瓦秽□；?。
術(shù)語“雜芳烷氧基”涵蓋通過氧原子與其他原子團(tuán)連接的含氧雜芳烷基。更優(yōu)選的雜芳烷氧基原子團(tuán)是雜芳基原子團(tuán)與上述低級烷氧基原子團(tuán)連接的“低級雜芳烷氧基”原子團(tuán)。
術(shù)語“鹵代雜芳氧基烷基”涵蓋如上定義的雜芳氧基烷基原子團(tuán)，其中一至四個鹵代原子團(tuán)與雜芳氧基連接。
術(shù)語“雜芳基氨基”涵蓋與氨基連接的、如上定義的雜環(huán)基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括吡啶氨基。
術(shù)語“雜芳基氨基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的雜芳基氨基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括吡啶甲基氨基。
術(shù)語“雜芳氧基”涵蓋與氧基連接的、如上定義的雜環(huán)基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括2-噻吩氧基、2-嘧啶氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基和4-吡啶氧基。
術(shù)語“雜芳氧基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的雜芳氧基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括2-吡啶氧基甲基、3-吡啶氧基乙基和4-吡啶氧基甲基。
術(shù)語“芳硫基”涵蓋與硫原子連接的、如上定義的芳基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括苯硫基。
術(shù)語“芳硫基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的芳硫基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括苯硫基甲基。
術(shù)語“烷硫基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的烷硫基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括甲硫基甲基。術(shù)語“烷氧基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的烷氧基原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例包括甲氧基甲基。
術(shù)語“羰基”表示四條共價鍵之二與氧原子共享的碳原子團(tuán)。術(shù)語“羧基”涵蓋與羰基中兩條未共享鍵之一連接的、如上定義的羥基原子團(tuán)。術(shù)語“羧酰胺”涵蓋與羰基中兩條未共享鍵之一連接的氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、一環(huán)烷基氨基、烷基環(huán)烷基氨基和二環(huán)烷基氨基原子團(tuán)。術(shù)語“羧酰氨基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的羧酰胺原子團(tuán)。術(shù)語“羧基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的羧基原子團(tuán)。術(shù)語“烷氧羰基”涵蓋與羰基中兩條未共享鍵之一連接的、如上定義的烷氧基原子團(tuán)。術(shù)語“羧芳烷氧基”涵蓋與羰基中兩條未共享鍵之一連接的、如上定義的芳烷氧基原子團(tuán)。術(shù)語“一烷氧羰基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的一個烷氧羰基原子團(tuán)。術(shù)語“二烷氧羰基烷基”涵蓋與亞烷基連接的、如上定義的二個烷氧羰基原子團(tuán)。術(shù)語“單氰基烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的一個氰基原子團(tuán)。術(shù)語“二氰基亞烷基”涵蓋與烷基連接的、如上定義的二個氰基原子團(tuán)。術(shù)語“烷氧羰基氰基烷基”涵蓋與烷氧羰基烷基連接的、如上定義的一個氰基原子團(tuán)。
術(shù)語“?；眴为毣蛘咴诮M合中表示與例如選自下列的原子團(tuán)鍵合的羰基或硫代羰基氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基亞磺酰烷基、烷基磺酰烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷氧基、芳硫基和烷硫基烷基。“?；钡膶嵗羌柞；?、乙?；?、苯甲?；?、三氟乙?；?、鄰苯二甲?；⒈；燉；?。術(shù)語“鹵代烷酰基”涵蓋一個或多個與如上定義的烷?；訄F(tuán)連接的、如上定義的鹵代原子團(tuán)。這類原子團(tuán)的實例例如包括氯乙?；?、三氟乙酰基、溴丙酰基和七氟丁?；?。
術(shù)語“膦?；焙w與氧原子團(tuán)連接的、具有兩條共價鍵的五價磷。術(shù)語“二烷氧基膦?；北硎九c具有兩條共價鍵的膦酰基原子團(tuán)連接的、如上定義的兩個烷氧基原子團(tuán)。術(shù)語“二芳烷氧基膦?；北硎九c具有兩條共價鍵的膦酰基原子團(tuán)連接的、如上定義的兩個芳烷氧基原子團(tuán)。術(shù)語“二烷氧基膦酰基烷基”表示與烷基原子團(tuán)連接的、如上定義的二烷氧基膦酰基原子團(tuán)。術(shù)語“二芳烷氧基膦?；榛北硎九c烷基原子團(tuán)連接的、如上定義的二芳烷氧基膦?；訄F(tuán)。
術(shù)語“氨基”表示這樣的氮原子，含有兩個取代基，例如氫、羥基或烷基，并且具有一條共價鍵，用于鍵合單一的原子，例如碳。這類氨基原子團(tuán)的實例例如包括-NH2、-NHCH3、-NHOH和-NHOCH3。術(shù)語“亞氨基”表示這樣的氮原子，含有一個取代基，例如氫、羥基或烷基，并且具有兩條共價鍵，用于鍵合單一的原子，例如碳。這類亞氨基原子團(tuán)的實例例如包括＝NH、＝NCH3、＝NOH和＝NOCH3。術(shù)語“亞氨基羰基”表示四條共價鍵位之二與亞氨基共享的碳原子團(tuán)。這類亞氨基羰基原子團(tuán)的實例例如包括C＝NH、C＝NCH3、C＝NOH和C＝NOCH3。術(shù)語“脒基”涵蓋與兩條可利用的亞氨基羰基原子團(tuán)鍵之一鍵合的、取代或未取代的氨基。這類脒基原子團(tuán)的實例例如包括NH2-C＝NH、NH2-C＝NCH3、NH2-C＝NOH和NH2-C＝NOCH3。術(shù)語“胍基”表示與如上定義的氨基鍵合的脒基，其中所述氨基可以與第三個基團(tuán)鍵合。這類胍基原子團(tuán)的實例例如包括NH2-C(NH)-NH-、NH2-C(NCH3)-NH-、NH2-C(NOCH3)-NH-和CH3NH-C(NOH)-NH-。
術(shù)語“锍”表示帶正電的三價硫原子，其中所述硫被三個碳類基團(tuán)取代，例如烷基、烯基、芳烷基或芳基。術(shù)語“二烷基锍”表示其中所述硫被兩個烷基取代的锍基。這類二烷基锍原子團(tuán)的實例例如包括(CH3)2S+-。術(shù)語“二烷基锍烷基”表示二烷基锍基，其中所述基團(tuán)與一條如上定義的亞烷基鍵鍵合。這類二烷基锍烷基原子團(tuán)的實例包括(CH3)2S+-CH2CH2-。
術(shù)語“鏻”表示帶正電的四價磷原子，其中所述磷被四個碳類基團(tuán)取代，例如烷基、烯基、芳烷基或芳基。術(shù)語“三烷基鏻”表示其中所述磷被三個烷基取代的鏻基。這類三烷基鏻原子團(tuán)的實例例如包括(CH3)3P+-。
如上定義的所述“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷?；?、“亞烷基”、“亞烯基”、“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“鹵代亞烷基”、“鹵代烯基”、“烷氧基”、“烯氧基”、“烯氧基烷基”、“烷氧基烷基”、“芳基”、“全鹵代芳基”、“鹵代烷氧基”、“鹵代烷氧基烷基”、“鹵代烯氧基”、“鹵代烯氧基烷基”、“亞烷二氧基”、“鹵代亞烷二氧基”、“雜環(huán)基”、“雜芳基”、“羥基鹵代烷基”、“烷基磺?；?、“鹵代烷基磺?；?、“烷基磺酰烷基”、“鹵代烷基磺酰烷基”、“烷基亞磺酰基”、“烷基亞磺酰烷基”、“鹵代烷基亞磺酰烷基”、“芳烷基”、“雜芳烷基”、“全鹵代芳烷基”、“芳烷基磺?；薄ⅰ胺纪榛酋Ｍ榛?、“芳烷基亞磺?；?、“芳烷基亞磺酰烷基”、“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷?；?、“環(huán)烷基烷基”、“環(huán)烯基”、“鹵代環(huán)烷基”、“鹵代環(huán)烯基”、“環(huán)烷基亞磺?；?、“環(huán)烷基亞磺酰烷基”、“環(huán)烷基磺?；?、“環(huán)烷基磺酰烷基”、“環(huán)烷氧基”、“環(huán)烷氧基烷基”、“環(huán)烷基烷氧基”、“環(huán)烯氧基”、“環(huán)烯氧基烷基”、“環(huán)亞烷二氧基”、“鹵代環(huán)烷氧基”、“鹵代環(huán)烷氧基烷基”、“鹵代環(huán)烯氧基”、“鹵代環(huán)烯氧基烷基”、“烷硫基”、“鹵代烷硫基”、“烷基亞磺?；?、“氨基”、“氧基”、“硫代”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“芳基亞磺酰基”、“芳基亞磺酰烷基”、“芳基磺?；薄ⅰ胺蓟酋Ｍ榛?、“雜芳基亞磺?；?、“雜芳基亞磺酰烷基”、“雜芳基磺?；薄ⅰ半s芳基磺酰烷基”、“雜芳基氨基”、“雜芳基氨基烷基”、“雜芳氧基”、“雜芳氧基烷基”、“芳氧基”、“芳?；?、“芳烷?；?、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”、“鹵代芳氧基烷基”、“雜芳?；?、“雜芳烷?；薄ⅰ半s芳烷氧基”、“雜芳烷氧基烷基”、“芳硫基”、“芳硫基烷基”、“烷氧基烷基”、“?；?、“脒基”、“胍基”、“二烷基锍”、“三烷基鏻”和“二烷基锍烷基”可以可選地具有一個或多個非氫取代基，例如脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；?、芳烷基磺酰烷基、芳烷基亞磺酰基、芳烷基亞磺酰烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺酰基、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰烷基、鹵代烷基亞磺酰烷基、鹵代烷基磺酰烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、單芳基酰氨基磺?；⒎蓟酋０被?、二芳基酰氨基磺?；?、單烷基單芳基酰氨基磺?；⒎蓟鶃喕酋；⒎蓟酋；?、雜芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、烷?；?、烯?；⒎减；?、雜芳?；⒎纪轷；?、雜芳烷?；?、鹵代烷?；?、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷?；?、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、氨基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧基羰基、羧芳烷氧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氰基、羧鹵代烷氧基、膦?；?、膦酰基烷基、二芳烷氧基膦?；投纪檠趸Ⅴ；榛?br> 術(shù)語“間隔基”可以包括共價鍵和具有1至7個相連原子的主鏈的直鏈部分。間隔基可以具有1至7個原子的一價或多價鏈。一價鏈可以由選自下列的原子團(tuán)構(gòu)成＝C(H)-、＝C(R2a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-N(R2a)-、-N＝、-CH(OH)-、＝C(OH)-、-CH(OR2a)-、＝C(OR2a)-和-C(O)-，其中R2a選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基烷基、全鹵代芳烷基、雜芳基烷基、雜芳氧基烷基、雜芳硫基烷基和雜芳基烯基。多價鏈可以由1或2或3或4或5或6或7原子直鏈或者帶有側(cè)鏈的1或2或3或4或5或6原子直鏈組成。鏈可以由一個或多個選自下列的原子團(tuán)構(gòu)成低級亞烷基，低級烯基，-O-，-O-CH2-，-S-CH2-，-CH2CH2-，乙烯基，-CH＝CH(OH)-，-OCH2O-，-O(CH2)2O-，-NHCH2-，-OCH(R2a)O-，-O(CH2CHR2a)O-，-OCF2O-，-O(CF2)2O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(H)-，-N(H)O-，-N(R2a)O-，-N(R2a)-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)NR2a-，-N＝，-OCH2-，-SCH2-，S(O)CH2-，-CH2C(O)-，-CH(OH)-，＝C(OH)-，-CH(OR2a)-，＝C(OR2a)-，S(O)2CH2-和-NR2aCH2-，以及如上定義的或者本領(lǐng)域技術(shù)人員公知或確定的很多其他原子團(tuán)。側(cè)鏈可以包括一個或多個非氫取代基，例如脒基、胍基、二烷基锍、三烷基鏻、二烷基锍烷基、全鹵代芳烷基、芳烷基磺?；⒎纪榛酋Ｍ榛?、芳烷基亞磺酰基、芳烷基亞磺酰烷基、鹵代環(huán)烷基、鹵代環(huán)烯基、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺酰烷基、環(huán)烷基磺?；?、環(huán)烷基磺酰烷基、雜芳基氨基、N-雜芳基氨基-N-烷基氨基、雜芳基氨基烷基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯氧基、環(huán)烷氧基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯氧基烷基、環(huán)亞烷二氧基、鹵代環(huán)烷氧基、鹵代環(huán)烷氧基烷基、鹵代環(huán)烯氧基、鹵代環(huán)烯氧基烷基、羥基、氨基、硫代、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、芳硫基烷基、雜芳烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、烷基亞磺酰烷基、芳基亞磺酰烷基、芳基磺酰烷基、雜芳基亞磺酰烷基、雜芳基磺酰烷基、烷基磺?；⑼榛酋Ｍ榛?、鹵代烷基亞磺酰烷基、鹵代烷基磺酰烷基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；畏蓟０被酋；?、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺?；?、單烷基單芳基酰氨基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺?；㈦s芳硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；?、烷酰基、烯?；⒎减；㈦s芳?；?、芳烷?；?、雜芳烷?；?、鹵代烷?；?、烷基、烯基、炔基、烯氧基、烯氧基烷基、亞烷二氧基、鹵代亞烷二氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、低級環(huán)烷基烷基、低級環(huán)烯基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基芳烷基、羥基烷基、氨基烷基、羥基雜芳烷基、鹵代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、飽和的雜環(huán)基、部分飽和的雜環(huán)基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、羧基烷基、烷氧羰基、羧芳烷氧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氰基、羧鹵代烷氧基、膦?；?、膦?；榛?、二芳烷氧基膦?；头纪檠趸Ⅴ；榛?。
本發(fā)明化合物能夠以互變異構(gòu)、幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明的意圖在于所有這樣的化合物，包括順式與反式幾何異構(gòu)體、E與Z幾何異構(gòu)體、R與S對映體、非對映體、d-異構(gòu)體、l-異構(gòu)體、它們的外消旋混合物和其他混合物，這些都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些互變異構(gòu)、幾何異構(gòu)或立體異構(gòu)形式的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
術(shù)語“順式”和“反式”表示幾何異構(gòu)現(xiàn)象的形式，其中通過一條雙鍵連接的兩個碳原子將各自有一個氫原子在雙鍵的同側(cè)(“順式”)或雙鍵的對側(cè)(“反式”)。
所述有些化合物含有烯基，這意味著包括順式與反式或“E”與“Z”幾何異構(gòu)形式。
所述有些化合物含有一個或多個立體中心，這意味著對于存在的每一個立體中心包括R、S和R與S型的混合物。
單獨或作為雜環(huán)體系的一部分，本文所述有些化合物可以含有一個或多個酮羰基或醛羰基或者其組合。這樣的羰基可以部分地或主要地以每種醛與酮基的“酮”形式存在和部分地或主要地以一個或多個“烯醇”形式存在。具有醛羰基或酮羰基的本發(fā)明化合物意味著包括“酮”與“烯醇”互變異構(gòu)形式。
單獨或作為雜環(huán)體系的一部分，本文所述有些化合物可以含有一個或多個酰胺羰基或者其組合。這樣的羰基可以部分地或主要地以每種酰胺基的“酮”形式存在和部分地或主要地以一個或多個“烯醇”形式存在。具有酰胺羰基的本發(fā)明化合物意味著包括“酮”與“烯醇”互變異構(gòu)形式。所述酰胺羰基在類型上可以是羰基(C＝O)和硫代羰基(C＝S)。
本文所述有些化合物可以含有一個或多個亞胺或烯胺基團(tuán)或其組合。這樣的基團(tuán)可以部分地或主要地以每種基團(tuán)的“亞胺”形式存在和部分地或主要地以一個或多個“烯胺”形式存在。具有所述亞胺或烯胺基團(tuán)的本發(fā)明化合物意味著包括“亞胺”與“烯胺”互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明也包括在抗凝血療法中的治療和預(yù)防，用于受治療者各種血栓形成性疾病的治療和預(yù)防，包括冠狀動脈和腦血管疾病，包括對患有這些病癥的受治療者施用治療學(xué)上有效量的式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
作為進(jìn)一步的實施方案，本發(fā)明如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括受治療者冠狀動脈疾病、腦血管疾病和其他與凝血級聯(lián)有關(guān)的病癥的治療和預(yù)防，包括對患有這些病癥的受治療者施用治療學(xué)上有效量的本發(fā)明式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于要求抑制血液凝固之時，以便防止所貯存的全血凝固，防止其他用于試驗或貯存的生理樣本凝固。因而，本發(fā)明的凝血抑制劑可以加入到所貯存的全血和任何含有或懷疑含有血漿凝血因子的介質(zhì)中或者與之接觸，其中抑制血液凝固是所要求的，例如當(dāng)使哺乳動物血液與選自下組的材料接觸之時血管移植物、移植物固定模、矯形假體、心臟假體和體外循環(huán)系統(tǒng)。
式(I)化合物能夠抑制與凝血級聯(lián)有關(guān)的絲氨酸蛋白酶的活性，因而能夠用于藥物的生產(chǎn)，用于由凝血級聯(lián)絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的疾病的預(yù)防或治療，例如在哺乳動物、血液、血液制品和哺乳動物器官內(nèi)抑制血小板聚集物的形成、抑制纖維蛋白的生成、抑制血栓的形成和抑制栓子的形成?；衔镆部梢杂糜谥委熁蝾A(yù)防哺乳動物不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、心肌梗塞、暫時性局部缺血發(fā)作、心房纖維性顫動、血栓性中風(fēng)、栓子性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、播散性血管內(nèi)凝血、眼纖維蛋白堵塞和再穿通血管的再閉塞或再狹窄?；衔镆部梢杂糜谘芯磕壜?lián)絲氨酸蛋白酶的作用機理，以便設(shè)計更好的抑制劑，發(fā)展更好的測定法。式(I)化合物在腦血管意外(CVA)或中風(fēng)的預(yù)防中也將是有用的。
也包括在式(I)化合物家族中的是其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”涵蓋一般用于生成堿金屬鹽和生成游離酸或游離堿加成鹽的鹽。鹽的性質(zhì)不是關(guān)鍵，只要它是藥學(xué)上可接受的即可。適合的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以從無機酸或有機酸制備。這類無機酸的實例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C酸可以選自脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)族、羧酸和磺酸類有機酸，它們的實例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸(glucoronic)、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、對-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、硬脂酸、環(huán)己氨基磺酸、藻酸、半乳糖醛酸。適合的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括從鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽，或從N，N’-二芐基乙二胺、膽堿、氯普魯卡因、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機鹽。所有這些鹽都可以通過常規(guī)方法從相應(yīng)的式(I)化合物制備，例如使適當(dāng)?shù)乃峄驂A與式(I)化合物反應(yīng)。
本發(fā)明也包括藥物組合物，其中包含治療學(xué)上有效量的式(I)化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、助劑或稀釋劑。本發(fā)明的藥物組合物可以包含活性式(I)化合物以及一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或助劑(本文統(tǒng)稱為“載體”材料)，如果需要的話還包含其他活性成分。本發(fā)明的活性化合物可以通過任何適合的途徑給藥，優(yōu)選地是適合于這樣一種途徑的藥物組合物的形式，給藥劑量對于預(yù)期治療是有效的。
活性化合物和組合物例如可以口服、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、眼用或局部給藥。對于治療眼纖維蛋白堵塞，化合物可以眼內(nèi)或局部給藥，以及口服或腸胃外給藥。
化合物可以以藥庫注射劑或植入制劑的形式給藥，它們可以按這樣一種方式配制，以便允許活性成分的持續(xù)釋放?；钚猿煞挚梢员粔嚎s成顆粒狀物或小圓柱體，作為藥庫注射劑或植入物皮下或肌內(nèi)植入。植入物可以采用惰性材料，例如生物可降解聚合物或合成有機硅氧烷，例如Silastic、硅橡膠、硅酮橡膠或其他含硅聚合物。
化合物也可以以脂質(zhì)體釋放系統(tǒng)的形式給藥，例如小的單層囊、大的單層囊和多層囊。脂質(zhì)體可以從各種磷脂生成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
化合物也可以利用單克隆抗體作為獨立的載體進(jìn)行釋放，化合物分子是與之偶聯(lián)的?；衔镆部梢耘c可溶性聚合物偶聯(lián)，后者是可定向的藥物載體。這類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-異丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。此外，化合物可以與一類可用于實現(xiàn)藥物控制釋放的生物可降解聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
關(guān)于口服給藥，藥物組合物例如可以是片劑、膠囊劑(各自包括持續(xù)釋放或定時釋放的制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸液、包括糖漿劑在內(nèi)的液體、和乳劑。藥物組合物優(yōu)選地制成劑量單位的形式，其中含有特定量的活性成分。這類劑量單位的實例是片劑或膠囊劑。活性成分也可以通過注射給藥，其中例如可以使用鹽水、葡萄糖或水作為適合的載體。
治療活性化合物的給藥量和利用本發(fā)明化合物和/或組合物治療疾病的劑量方案取決于各種因素，包括受治療者的年齡、體重、性別與體格條件、疾病的嚴(yán)重性、給藥的途徑與頻率和所采用的特定化合物，因而可以各不相同。
藥物組合物含有活性成分的量可以在約0.1至2000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在約0.5至500mg的范圍內(nèi)。約0.01至100mg/kg體重、優(yōu)選地在約0.5與約20mg/kg體重之間的每日劑量可以是適當(dāng)?shù)?。每日劑量可以在每天中分一至四次給藥。
化合物可以配制成局部軟膏劑或霜劑或者栓劑，其中含有活性成分的總量例如為0.075至30％w/w，優(yōu)選為0.2至20％w/w，最優(yōu)選為0.4至15％w/w。當(dāng)配制成軟膏劑時，活性成分可以采用石蠟類或水混溶性軟膏基質(zhì)。
或者，活性成分可以與水包油型霜劑基質(zhì)配制成霜劑。如果需要的話，霜劑基質(zhì)的水相例如可以包括至少30％w/w多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制劑可以可取地包括促進(jìn)活性成分吸收或穿透進(jìn)入皮膚或其他作用區(qū)域的化合物。這類皮膚穿透促進(jìn)劑的實例包括二甲基亞砜和有關(guān)類似物。本發(fā)明化合物也可以通過透皮藥具給藥。優(yōu)選地，將利用貯備與多孔膜類型或固體基底種類的貼劑實現(xiàn)局部給藥。在兩者情況下，活性劑從藥庫或微囊中連續(xù)釋放，穿過膜進(jìn)入活性劑可滲透性橡皮膏，后者與受藥者的皮膚或粘膜接觸。如果活性劑被吸收穿過皮膚，將控制與預(yù)定流量的活性劑對受藥者給藥。在微囊的情況下，包封劑可以起到膜的作用。
本發(fā)明乳劑的油相可以從已知成分并且按已知方式構(gòu)成。油相可以僅包含乳化劑，不過也可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油或脂肪和油的混合物。優(yōu)選地，包括親水性乳化劑以及充當(dāng)穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。也優(yōu)選的是包括油和脂肪。含有或不含穩(wěn)定劑的乳化劑一起組成所謂的乳化蠟，蠟與油和脂肪一起組成所謂的乳化軟膏基質(zhì)，形成霜劑的油分散相。適用于本發(fā)明制劑的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑尤其包括吐溫60、司盤80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。
適用于制劑的油或脂肪的選擇基于實現(xiàn)所需的美容性質(zhì)，因為活性化合物在多數(shù)適合用于藥物乳劑的油中的溶解度是非常低的。因而，霜劑應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地是非油膩的、非著色的和可洗滌的產(chǎn)品，具有適合的稠度，以避免從管子或其他容器中滲漏。可以使用直鏈或支鏈的一元或二元烷基酯，例如二異己二酸酯、異鯨蠟基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇酯、異丙基肉豆蔻酸酯、癸基油酸酯、異丙基棕櫚酸酯、丁基硬脂酸酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或支鏈酯的摻合物。它們可以單獨使用，也可以聯(lián)合使用，這取決于所需的性質(zhì)?；蛘撸梢允褂酶叻悬c脂質(zhì)，例如白軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。
出于治療目的，本發(fā)明的活性化合物通常與一種或多種助劑結(jié)合，這些助劑適合于所示給藥途徑。如果經(jīng)口給藥，化合物可以與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸與硫酸的鈉鹽與鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后為了方便給藥而壓片或包封。這類膠囊劑或片劑可以含有控釋制劑，這可由活性化合物在羥丙基甲基纖維素中的分散系提供。用于腸胃外給藥的制劑可以是水性或非水性等滲的無菌注射溶液或混懸液。這些溶液和混懸液可以從無菌粉末或顆粒制備，并且具有關(guān)于口服給藥制劑提到的一種或多種載體或稀釋劑?？梢詫⒒衔锶苡谒⒕垡叶?、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑。其他助劑和給藥方式都是藥學(xué)領(lǐng)域普遍熟知的。
關(guān)于各種血栓形成性疾病的治療和預(yù)防，包括冠狀動脈和腦血管疾病，在實施本發(fā)明的方法時，本發(fā)明的化合物和藥物組合物是單獨給藥、彼此結(jié)合給藥或者與其他治療劑或體內(nèi)診斷劑結(jié)合給藥的。本發(fā)明的凝血級聯(lián)抑制劑也可以與適合的下列成分共同給藥抗血小板聚集劑，包括但不限于噻氯匹定或clopidrogel；纖維蛋白原受體拮抗劑(例如用于治療或預(yù)防不穩(wěn)定的絞痛或者用于預(yù)防血管成形術(shù)后再閉塞和再狹窄)；抗凝劑，例如阿司匹林、華法令或肝素；血栓溶解劑，例如纖溶酶原激活物或鏈激酶，以在各種病變的治療中實現(xiàn)協(xié)同作用；脂質(zhì)降低劑，包括抗高膽固醇血劑(例如HMG CoA還原酶抑制劑，例如美伐他汀、洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀，HMG CoA合成酶抑制劑等)；抗糖尿病藥；或其他心血管劑(袢利尿劑、噻嗪型利尿劑、硝酸酯、醛固酮拮抗劑(例如螺內(nèi)酯和epoxymexlerenone)、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(例如ACE)抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、β-阻滯劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑和鈣通道阻滯劑)，以治療或預(yù)防動脈粥樣硬化。例如，患有冠狀動脈疾病的患者和接受血管成形術(shù)的患者將從纖維蛋白原受體拮抗劑和本發(fā)明的凝血級聯(lián)抑制劑的共同給藥中獲益。而且，凝血級聯(lián)抑制劑能夠提高組織纖溶酶原激活物-介導(dǎo)的血栓溶解性再灌注的效率。
本發(fā)明的凝血級聯(lián)抑制劑與其他適合的抗血小板劑、抗凝血劑、心血管治療劑或血栓溶解劑的典型劑量可以等于凝血級聯(lián)抑制劑在沒有與另外的抗血小板劑、抗凝血劑、心血管治療劑或血栓溶解劑共同給藥時的劑量，或者可以大體上小于凝血級聯(lián)抑制劑在沒有與另外的抗血小板劑、抗凝血劑、心血管治療劑或血栓溶解劑共同給藥時的劑量，這取決于患者的治療需要。
如果這里述及，所有提到的參考文獻(xiàn)均結(jié)合作為參考。
盡管已經(jīng)就具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，不過這些實施方案的細(xì)節(jié)不應(yīng)被解釋為是對本發(fā)明限制。下列實施例闡述本發(fā)明，但無意限制其范圍。無需贅述，利用前文的說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠最大程度地利用本發(fā)明。因此，下列優(yōu)選的具體實施方案被解釋為僅供例證，無論如何也不是對其余公開內(nèi)容的限制。含有流程或下列實施例中闡述的多種結(jié)構(gòu)修飾變體的化合物也是意圖所在。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解的是，下列制備方法條件和過程的已知變例可以用于制備這些化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用這些一般方法制備下列具體實施例，它們已經(jīng)或者可以通過1H NMR、質(zhì)譜、元素分析和類似方法加以特征鑒定。這些化合物也可以是體內(nèi)生成的。下列實施例含有式(I)化合物制備方法的詳細(xì)說明。這些詳細(xì)說明在發(fā)明的范圍之內(nèi)，僅供例證，無意限制發(fā)明的范圍。所有份數(shù)均按重量計，溫度為攝氏度，另有指示除外。
下列通用合成順序可用于實施本發(fā)明。流程和表中所用縮寫包括“AA”代表氨基酸，“AcCN”代表乙腈，“AcOH”代表乙酸，“BINAP”代表2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘，“BnOH”代表苯甲醇，“BnCHO”代表2-苯基乙醛，“BnSO2Cl”代表芐基磺酰氯，“Boc”代表叔丁氧基羰基，“BOP”代表苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)，“bu”代表丁基，“dba”代表二亞芐基丙酮，“DCC”代表1，3-二環(huán)己基碳二亞胺，“DCM”代表二氯甲烷或亞甲基氯，“DIBAH”或“DIBAL”代表二異丁基氫化鋁，“DMF”代表二甲基甲酰胺，“DMSO”代表二甲基亞砜，“DPPA”代表二苯基磷?；B氮化物，“EDC”代表1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“實施例號”代表實施例編號，“Fmoc”代表9-芴基甲氧基羰基，“HOBt”代表羥基苯并三唑，“LDA”代表二異丙氨基化鋰，“MW”代表分子量，“NMM”代表N-甲基嗎啉，“Ph”代表苯基或芳基，“PHTH”代表鄰苯二甲?；?，“pnZ”代表4-硝基芐氧基羰基，“PTC”代表相轉(zhuǎn)移催化劑，“py”代表吡啶，“RNH2”代表有機伯胺，“p-TsOH”代表對甲苯磺酸，“TBAF”代表四丁基氟化銨，“TBTU”代表2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，“TEA”代表三乙胺，“TFA”代表三氟乙酸，“THF”代表四氫呋喃，“TMS”代表三甲基甲硅烷基，“TMSCN”代表三甲基甲硅烷基氰，“Cbz”或“Z”代表芐氧基羰基。
通用合成方法和具體實施例本發(fā)明化合物例如可以按照下列方法和下文給出的流程加以合成。
取代吡嗪酮的通用合成方法如下流程1和2所示。在斯特雷克反應(yīng)條件下處理芐基甘氨酸，再與草酰氯進(jìn)行環(huán)縮合作用，得到吡嗪酮雜環(huán)核，在N-1處帶有乙酸酯。在過量胺的存在下加熱吡嗪酮的乙酸乙酯溶液，導(dǎo)致C-3氯原子被胺親核取代。在氫氧化鋰的存在下攪拌取代后的吡嗪酮，導(dǎo)致酸官能團(tuán)的去屏蔽。或者，在氫氣氛下用氫氧化鉀和催化性鈀-碳處理吡嗪酮，導(dǎo)致C-5氯原子的還原性脫氯作用以及酸官能團(tuán)的去屏蔽。這些酸然后在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)條件下與各種胺偶聯(lián)。這些胺通常是多官能的，以被保護(hù)的形式引入。按任意若干方法除去這些保護(hù)基團(tuán)，得到用于篩選的化合物。本文公開的具體實施例舉例說明了這些合成流程。流程1通用的吡嗪酮合成 流程2通用的吡嗪酮合成(續(xù)) 實施例1 將芐基甘氨酸鹽酸鹽(78.00g，386.8mmol)的1.2L乙酸乙酯溶液用鹽水和飽和Na2CO3洗滌(1∶1，3×1L)。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。將所得淺黃色油放在高真空下大約15分鐘，以除去殘留溶劑。黃色的油然后用137.0ml二氯甲烷(2.82M)稀釋，在室溫下通過注射器緩慢加入苯甲醛(39.30ml，386.6mmol)。反應(yīng)變得輕微放熱和渾濁。然后歷經(jīng)10分鐘，經(jīng)由注射器向混合物中滴加三甲基甲硅烷基腈(51.60ml，386.9mmol)，一旦加入即發(fā)生輕微的放熱，反應(yīng)變?yōu)槌吻搴忘S褐色。反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮。所得褐色的油用乙酸乙酯(500.0ml)稀釋，用鹽水洗滌(3×150ml)，干燥(MgSO4)，濃縮，得到黃色的油。將油用乙酸乙酯(80ml)稀釋，加入9.9M HCl(406.4mmol)的乙醇溶液(通過向41.0ml冷乙醇中加入28.90ml乙酰氯而制備)。即有白色沉淀生成，并放熱。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到純的芐基-N-(1-氰基芐基)甘氨酸鹽酸鹽(EX-1A)，收率35％1H NMR(300 MHz，DMSO)δ9.13-9.00(br s，1H)7.68-7.60(m，2H)，7.55-7.32(m，8H)5.70(s，1H)，5.19(s，2H)，3.81(d，J＝5.4 Hz，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO)d 168.6，136.1，130.7，129.78，129.49，129.17，128.99，128.92，127.10，67.3，51.7，47.1；HRMS(ES)calcd for C17H17N2O2281.1290，found 281.1311.
在室溫和攪拌下，將芐基-N-(1-氰基芐基)甘氨酸鹽酸鹽(EX-1A)(42.90g，135.4mmol)的135.0ml無水1，2-二氯苯懸液(1.0M)加入到草酰氯(47.50ml，544.5mmol)中。所得淺褐色懸液加熱至100℃達(dá)大約18小時。一旦加熱至100℃，混合物即變?yōu)榫鶆蚝蜕詈稚?，并有氣態(tài)HCl放出。使反應(yīng)冷卻至室溫，在減壓下除去揮發(fā)物。剩余溶液通過硅膠柱(1L己烷、再用2L 50％乙酸乙酯/己烷洗脫)。濃縮溶液，得到深褐色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過MPLC純化(2L己烷至25％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到純的1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-苯基吡嗪酮(EX-1B)，收率60％，為黃色固體1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.58-7.37(m，6H)，7.31-7.26(m，4H)，5.18(s，2H)，4.53(s，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ166.4，152.4，146.0，138.3，134.9，131.1，130.0，129.8，129.1，129.0，128.8，1243，68.2，49.5；HRMS(ES)calcd for C19H15Cl2N2O3389.0460，found 389.0475.
在室溫下，向1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-苯基吡嗪酮(EX-1B)(10.19g，26.19mmol)的103.0ml乙酸乙酯溶液(0.255M)中一次性加入9.90ml苯乙胺。所得溶液加熱至回流18小時。使溶液冷卻至室溫，導(dǎo)致渾濁的沉淀生成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(750.0ml)稀釋，用0.5N HCl(1×250ml)、飽和NaHCO3(1×250ml)和鹽水(1×250ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到純的3-(2-苯基乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-芐氧基羰基甲基吡嗪酮(EX-1C)，為淺黃色晶體，收率96％1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.46-7.28(m，15H)，6.39(br s，1H)，5.25(s，2H)，4.54(s，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.04-3.00(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ167.2，151.3，149.2，138.9，135.2，131.9，130.7，129.9，129.3，129.0，128.95，128.86，128.83，128.7，126.9，123.3，67.7，47.9，42.5，35.4；HRMS(EI)calcd forC27H25ClN3O3474.1584，found 474.1591.
向3-(2-苯基乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-芐氧基羰基甲基吡嗪酮(EX-1C)(1.26g，2.66mmol)在27.0ml四氫呋喃與乙醇中的懸浮液的(1∶1，0.12M)中加入氫氧化鉀(463.1mg，8.25mmol)的4.0ml水溶液。所得溶液(經(jīng)由高真空)脫氣三次。然后向溶液中一次性加入421.1mg 5％Pd/C。所得混合物然后在氫氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過Celite 545墊過濾，然后在減壓下濃縮至原始體積的一半。溶液然后用鹽水稀釋，用20％(w/w)KHSO4酸化至pH 1。所得渾濁溶液用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。合并后的有機溶液用鹽水洗滌(1×25ml)，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到純的3-(2-苯基乙基氨基)-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮(EX-1D)，收率97％，為白色固體1H NMR(300 MHz，DMSO)δ7.49-7.48(m，3H)，7.40-7.23(m，7H)，6.77(s，1H)，4.52(s，1H)，4.40(s，2H)，3.64-3.57(m，2H)，2.93(t，J＝7.4 Hz，2H)；13C NMR(75 MHz，DMSO)δ169.6，151.8，150.6，150.5，143.2，140.3，133.2，130.2，129.6，129.4，129.3，129.1，128.8，128.7，127.3，127.1，126.8，122.3，63.6，47.5，42.5，35.2；HRMS(EI)calcd for C20H20N3O3350.1505，found 350.1502.
在0℃和氮氣氛下，將對-氰基苯甲醛(38.13mmol，5g)在50ml四氫呋喃中攪拌，同時歷經(jīng)10分鐘滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(83.89mmol，84ml 1.0M四氫呋喃溶液)。加入后，使混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?小時。然后加入水(50ml)，繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加入2.5N氫氧化鈉(763mmol，305ml)和二碳酸二叔丁基酯(83.89mmol，18.309g)以及四氫呋喃(100ml)，混合物攪拌3小時。然后分離各層。四氫呋喃層用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。水層用乙酸乙酯萃取2次。合并后的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物經(jīng)過中壓液體色譜純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.03g所需的4-(叔丁氧基羰基脒基)苯甲醛，收率43％1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，7.97(d，2H)7.89(d，2H)，1.53(s，9H).
在室溫和氮氣氛下，將4-(叔丁氧基羰基脒基)苯甲醛(4.03mmol，1.0g)在四氫呋喃(20ml)中攪拌，同時滴加烯丙胺(6.05mmol，453μl)。加入后，混合物攪拌6小時。混合物用甲醇(20ml)稀釋，冷卻至0℃。然后分少量加入硼氫化鈉(6.04mmol，22.8mg)，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，用水結(jié)束反應(yīng)，用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中除去溶劑。油性殘余物放置后固化。N-烯丙基-4-(叔丁氧羰基脒基)芐胺產(chǎn)物在使用時無需進(jìn)一步純化。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.79(d，2H)，737(d，2H)，5.90-6.10(m，1H)，5.19(dd，2H)，3.81(s，2H)，3.24(d，2H)，1.53(s，9H)在氮氣氛下，將N-烯丙基-4-(叔丁氧羰基脒基)芐胺(3.97mmol，1.15g)和氯三(三苯膦)合銠(I)(0.21mmol，195mg)在乙腈/水(84∶16，92ml)中攪拌?；旌衔锘亓?小時，冷卻至室溫?；旌衔锶缓笸ㄟ^Celite墊過濾，在真空中除去溶劑。殘余物在高真空泵上干燥，得到橙色玻璃狀產(chǎn)物。HPLC/MS證實為4-(叔丁氧羰基脒基)芐胺產(chǎn)物，使用時無需進(jìn)一步純化。
向3-(2-苯基乙基氨基)-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮(EX-1D)(521.1mg，1.491mmol)的15.0ml四氫呋喃與二甲基甲酰胺溶液(1∶1，0.1M)中加入N，N-二異丙基乙胺(1.30ml，7.463mmol)、N-羥基苯并三唑(610.5mg，4.518mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(855.3mg，4.461mmol)。所得混合物攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)混合物中一次性加入如上制備的4-(叔丁氧羰基脒基)芐胺(763.1mg，3.061mmol)。所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用5％檸檬酸(1×25ml)、飽和NaHCO3(1×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過MPLC純化(75％乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物(EX-1E)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.06(br s，1H)，8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.47-7.40(m，6H)，7.35-7.21(m，8H)，6.75(s，1H)，4.41(s，2H)，4.36-4.34(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，2.93(t，J＝7.3 Hz，2H)，1.48(s，9H)；13CNMR(75 MHz，DMSO)δ167.3，151.9，150.7，143.7，140.4，133.8，133.4，130.3，129.4，129.34，129.29，129.15，129.10，128.3，127.6，126.8，122.2，78.5，48.7，42.6，35.2，28.7；HRMS(EI)calcd for C33H37N6O4581.2876，found 581.2871.
在燒瓶內(nèi)，向被保護(hù)的吡嗪酮(260.7mg，0.449mmol)中加入5.0ml 4M HCl的二噁烷溶液。所得溶液攪拌過夜(大約18小時)。將溶液濃縮，粗產(chǎn)物從乙醚中研制。過濾收集所得白色固體，用乙醚洗滌，干燥，得到純產(chǎn)物1HNMR(300MHz，DMSO)δ9.57(br s，2H)，9.38(br s，2H)，9.06(br s，1H)，7.88(d，J＝7.9 Hz，2H)，7.55-7.52(m，3H)，7.42-7.24(m，9H)，6.66(s，1H)，4.43(s，2H)，4.38-4.37(m，2H)，3.83(br s，2H)，3.03-2.98(m，2H)；HRMS(EI)calcd forC28H29N6O2481.2352，found 481.2348.實施例2 按照實施例1的方法，用苯乙醛代替苯甲醛，制備該化合物1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.43(s，2H)，9.25(s，2H)，8.84(br s，1H)，7.79(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.40-7.16(m，12H)，6.61(s，1H)，4.47(s，2H)，4.27(s，2H)，3.86(s，2H)，3.75(br s，2H)，2.94-2.90(m，2H)；HRMS(EI)calcd for C29H30N6O2494.2430，found 494.2438.實施例3 向3-(2-苯基乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-芐氧基羰基甲基吡嗪酮(1.35g，2.85mmol)的28.0ml四氫呋喃、甲醇與水懸液(3∶3∶1，0.10M)中加入氫氧化鉀(0.50g，8.93mmol)?；旌衔锶缓髷嚢?小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至原始體積的一半。溶液然后用鹽水稀釋，用20％(w/w)KHSO4酸化至pH 1。所得渾濁溶液用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。合并后的有機溶液用鹽水洗滌(1×25ml)，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到純的EX-3A(3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮)，收率88％，為白色固體1H NMR(300 MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，7.84(br s，1H)，7.51-7.50(br m，3H)，7.33-7.24(m，7H)，4.24(s，2H)，3.58(br s，2H)，2.94(brs，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO)δ169.2，151.0，149.6，140.1，132.4，131.1，130.2，129.6，129.3，129.1，126.9，125.4，123.4，48.1，42.8，34.8；HRMS(EI)cacd for C20H19ClN3O3384.1115，found 384.1118.
向(S)-N-[[[4-氨基-5-氧代-5-(噻唑基)戊基]氨基]亞氨基甲基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽(1.664g，3.161mmol)的29.0ml四氫呋喃與二甲基甲酰胺溶液(1∶1，0.10M)中加入N，N-二異丙基乙胺(5.00ml，28.70mmol)。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后向溶液中加入3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮(1.104g，2.877mmol)、N-羥基苯并三唑(466.8mg，3.454mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(673.1mg，3.511mmol)。加入完全后，溶液攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。有機溶液用5％檸檬酸(1×25ml)、飽和NaHCO3(1×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過MPLC純化(75％乙酸乙酯/己烷)，得到純產(chǎn)物EX-3B1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝3.0Hz，1H)，7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.42-7.21(m，11H)，6.54(s，2H)，6.31(s，2H)，5.63(br s，1H)，4.60(d，J＝16.2 Hz，1H)，4.21(d，J＝16.5 Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.77-3.66(m，2H)，3.17(br s，1H)，2.96(d，J＝7.2 Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.60(s，3H)，2.14(s，3H)，1.79-1.66(m，3H)；HRMS(EI)calcd for C39H44ClN8O6S2819.2514，found 819.2512.
在室溫和攪拌下，將EX-3B(928.1mg，1.133mmol)的11.3ml三氟乙酸溶液(0.1M)加入到茴香硫醚(0.400ml，3.407mmol)中。所得混合物攪拌6小時。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過從乙醚中研制加以純化。過濾收集黃色粉末，用乙醚洗滌，得到純產(chǎn)物1H NMR(300MHz，DMF)δ8.76(d，J＝7.2 Hz，1H)，8.51-8.50(m，1H)，8.42-8.41(m，1H)，8.17(br s，1H)，7.92-7.45(m，10 H)，5.74(br s，1H)，4.67-4.65(m，2H)，3.89-3.87(m，2H)，3.52(br s，2H)，3.23-3.20(m，2H)，2.73(s，2H)，2.19(br s，1H)，1.88(br s，3H)；HRMS(EI)calcd for C29H32ClN8O3S 607.2007，found 607.2000.實施例4 按照實施例3的方法，用3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-芐基-1-亞甲基羧基吡嗪酮代替3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮，制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C30H34ClN8O3S 621.2163，found621.2171.
實施例5 按照實施例3的方法，用3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-(2-苯基乙基)-1-亞甲基羧基吡嗪酮代替3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮，制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C31H36ClN8O3S 635.2320，found 635.2330.實施例6 按照實施例3的方法，用3-(2-苯乙基氨基)-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮代替3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮，制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C29H33N6O3S 573.2396，found573.2399.
實施例7 按照實施例3的方法，用3-(2-苯乙基氨基)-6-芐基-1-亞甲基羧基吡嗪酮代替3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮，制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C30H35N8O3S 587.2553，found587.2564.
實施例8
按照實施例3的方法，用3-(2-苯乙基氨基)-6-(2-苯基乙基)-1-亞甲基羧基吡嗪酮代替3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮，制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C31H37N8O3S 601.2709，found 601.2714.
實施例9 將2-氨基-5-氨甲基吡啶的1.60ml四氫呋喃溶液(0.13M)加入到N，N-二異丙基乙胺(0.145ml，0.832mmol)中。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后向溶液中加入3-(2-苯基乙基氨基)-6-芐基-5-氯-1-亞甲基羧基吡嗪酮(81.6mg，0.2051mmol)、N-羥基苯并三唑(38.1mg，0.2819mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(49.6mg，3.511mmol)。反應(yīng)混合物然后攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋。有機溶液用5％檸檬酸(1×25ml)、飽和NaHCO3(1×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過MPLC純化(乙酸乙酯)，得到純產(chǎn)物1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.50(brs，1H)，7.83(s，1H)，7.68(br s，1H)，7.34-7.19(m，13H)，6.46-6.43(m，1H)，5.90(br s，1H)，4.42(s，2H)，4.09(br s，2H)，3.98(brs，2H)，3.56(br s，3H)，2.94(br s，3H)；HRMS(EI)calcd for C27H28ClN6O2503.1962，found 503.1968.
實施例103-(2-苯基乙基氨基)-5-氯-6-苯乙基-1-(2-氨基-5-甲基羧酰氨基甲基吡啶基)吡嗪酮 按照實施例9的方法，用3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-(2-苯基乙基)-1-亞甲基羧基吡嗪酮代替3-(2-苯乙基氨基)-5-氯-6-芐基-1-亞甲基羧基吡嗪酮，制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C28H30N6O2517.2119，found 517.2127.
實施例11 向3-(2-苯乙基氨基)-6-苯基-1-亞甲基羧基吡嗪酮(217.6mg，0.6228mmol)的6.3ml四氫呋喃與二甲基甲酰胺溶液(1∶1，0.1M)中加入N，N-二異丙基乙胺(1.00ml，5.741mmol)、N-羥基苯并三唑(171.1mg，1.266mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(240.0mg，1.252mmol)。所得混合物攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物一次性加入到3-(二-Boc-胍基)丙胺(1.30mg，3.684mmol)中。所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用5％檸檬酸(1×25ml)、飽和NaHCO3(1×25ml)和鹽水(1×25ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過MPLC純化(75％乙酸乙酯/己烷)，得到產(chǎn)物EX-11A1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.42(s，1H)，8.46(t，J＝6.3 Hz，1H)，7.92(t，J＝6.0 Hz，1H)，7.46-7.41(m，5H)，7.37-7.23(m，5H)，6.86(s，1H)，6.24(br s，
1H)，4.49(s，2H)，3.79-3.72(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.31-3.25(m，2H)，3.00(t，J＝7.1Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.40(s，9H)；HRMS(EI)calcd forC34H45N7O6648.3510，found 648.3498.
在燒瓶內(nèi)，將被保護(hù)的胍EX-11A(260.7mg，0.449mmol)加入到5.0ml 4M HCl的二噁烷溶液中。所得溶液攪拌4小時。將溶液濃縮，粗產(chǎn)物從乙醚中研制。過濾收集所得白色固體，用乙醚洗滌，干燥，得到純產(chǎn)物1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.65(brs，1H)，8.48(t，J＝5.1Hz，1H)，7.96(t，J＝5.4Hz，1H)，7.60-7.22(m，13H)，6.66(s，1H)，4.32(s，2H)，3.82(br s，2H)，3.13-3.09(m，2H)，3.03-2.98(m，2H)，1.59-1.54(m，2H)；HRMS(EI)calcd for C24H29N7O2448.2461，found448.2425.
實施例12 按照實施例11的方法，利用適當(dāng)?shù)亩“分苽錁?biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C25H31N7O2462.2617，found 462.2575.
實施例13 按照實施例11的方法，利用適當(dāng)?shù)奈彀分苽錁?biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C26H33N7O2476.2774，found 476.2783.
實施例14 按照實施例11的方法，利用適當(dāng)?shù)亩“泛?-(2-苯乙基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-亞甲基羧基吡嗪酮制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C26H34N7O3492.2723，found 492.2693.
實施例15 按照實施例11的方法，利用適當(dāng)?shù)亩“泛?-(2-苯乙基氨基)-6-(4-聯(lián)苯)-1-亞甲基羧基吡嗪酮制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C31H36N7O2538.2930，found 538.2918.
實施例16
按照實施例11的方法，利用適當(dāng)?shù)亩“泛?-(2-苯乙基氨基)-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-亞甲基羧基吡嗪酮制備標(biāo)題化合物HRMS(EI)calcd for C26H32N7O4.506.2516，found 506.2506. 利用流程1與2和實施例1的方法，制備2-{5-氯-6-(3-溴苯基)-3-[(甲基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸。
將2-{5-氯-6-(3-溴苯基)-3-[(甲基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(7.4g，18.47mmol)與氰化銅(I)(1.75g，19.55mmol)的75.0ml二甲基亞砜溶液在150℃下加熱20小時。然后冷卻燒瓶，將內(nèi)容物倒在500ml水與100ml 1M HCl的溶液中?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ポ腿?2×1L)。分離乙酸乙酯層，合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下汽提溶劑。經(jīng)過HPLC純化(含25％乙酸乙酯的己烷)，得到足夠純度的2-{5-氯-6-(3-氰基苯基)-3-[(甲基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(EX-17A)1H NMR(400MHz，CDCl3)d 7.8-7.4(br，4H)，4.4(br，2H)，2.2(br，1H)，13(br d，6H)；MS(ES)calcd for C15H15ClN4O3346，found 347(M+H).
如實施例1所述將2-{5-氯-6-(3-氰基苯基)-3-[(甲基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(EX-17A)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。質(zhì)譜分析得到m/z+1為478。 將3.90g(10mmol)EX-1B于50ml CH3NO2中的溶液用4.5ml 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)處理。30分鐘后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒在300ml乙酸乙酯中，用2×25ml 1N HCl(aq.)洗滌。在減壓下除去過量有機溶劑。所得的油用25ml H2O和25ml CH3OH處理。溶液用2.8g KOH處理。60分鐘后，反應(yīng)產(chǎn)物用300ml乙腈稀釋。所得固體用100ml乙腈洗滌。將固體溶于50ml 1N HCl(aq.)，用2×100ml CH2Cl2萃取。有機層用MgSO4干燥，在減壓下除去過量溶劑。所得固體用乙醚洗滌，在環(huán)境條件下干燥，得到2.1g(6.4mmol；收率64％)所需產(chǎn)物(EX-18A)。LC/MS顯示在254nm處有一單峰，M+Na為346。1H-NMR(dmso-d6)4.4ppm(2H，s)；5.6ppm(2H，s)；7.3-7.5ppm(5H，m)利用標(biāo)準(zhǔn)的偶聯(lián)條件和去保護(hù)方法，在實施例1的還原條件下得到所需產(chǎn)物(經(jīng)過HPLC純化)。LC/MS顯示在254nm處有一單峰，M+H為425。1H-NMR(dmso-d6)4.2ppm(2H，s)；4.4ppm(2H，m)；4.6ppm(2H，m)；7.4ppm(5H，m)7.6-7.8ppm(4H，m)；8.4ppm(2H，bs)；8.7(1H，m)；9.1ppm(2H，bs)；9.3ppm(2H，bs).
使用流程1、流程2和實施例1至實施例18的方法以及適合的試劑、原料、中間體，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用相似方法可以制備本發(fā)明的其他吡嗪酮，這些吡嗪酮總結(jié)在表1中。
表1按照流程1、流程2和實施例1至實施例18的方法所制備的其他取代的吡嗪酮
一般結(jié)構(gòu)
在室溫下，向2-碘-5-甲基苯甲酸(10.0g，0.038mol)的甲苯(200ml)溶液中加入原乙酸三甲酯(25ml)。反應(yīng)混合物回流12小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯稀釋。分離各層，有機層用鹽水洗滌。有機層干燥(MgSO4)，除去溶劑，得到10.35g 2-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(EX-25A)，為黃色的油，m/z+1＝277.
將酯EX-25A(10.35g，0.037mol)、Pd(dba)3(0.017g，0.018mmol)、dppf(0.025g，0.045mmol)與Zn(CN)2(2.6g，0.02mol)在DMF(100ml)中的脫氣混合物加熱至120℃達(dá)2小時。將反應(yīng)混合物倒在水與乙酸乙酯中。有機層用水(2x)和鹽水(1x)洗滌。收集有機層，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到5.28g 2-氰基-5-甲基苯甲酸甲酯(EX-25B)，為褐色的油，m/z+1＝176.
在室溫下，向EX-25B(5.28g，0.03mol)的CCl4(100ml)溶液中加入NBS(5.37g，0.03mol)和過氧化苯甲酰(0.36g，0.0015mol)。反應(yīng)混合物加熱至回流15小時。反應(yīng)冷卻，過濾除去沉淀。有機濾液用乙醚稀釋，用飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到油，色譜純化(二氧化硅，己烷至30％乙醚/己烷)后得到1.57g 2-氰基-5-溴甲基苯甲酸甲酯(EX-25C)，為黃褐色固體，m/z+1＝255.
在0℃下，向亞氨基二羧酸二叔丁基酯(1.48g，7.5mmol)的THF溶液中加入NaH(0.31g，7.8mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，經(jīng)由插管加入EX-25C(1.57g，6.0mmol)的THF溶液。在室溫下2.5小時后反應(yīng)完全。加入水和乙醚結(jié)束反應(yīng)。分離各層，有機層用鹽水洗滌(2x)，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到2.36g 2-氰基-5-(N，N-雙Boc氨基甲基苯甲酸甲酯(EX-25D)，為黃色固體，m/z+1＝391.
在室溫下，向EX-25D(0.20g，0.5mmol)的無水甲醇(10ml)溶液中加入無水肼(1ml，32mmol)。反應(yīng)物加熱至70℃過夜。在真空中除去溶劑，得到固體，將其懸浮在乙醚中，過濾，得到0.11g產(chǎn)物EX-25E，為白色固體，m/z+1＝291.
在室溫下，向EX-25E(0.22g，0.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。30分鐘后，在真空中除去溶劑，得到澄清殘余物，在高真空下干燥得到白色固體EX-25F(0.39g)，m/z+1＝191.
在室溫下，向2-{5-氯-6-(3-氨基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(0.93g，2.6mmol)的DMF(20ml)溶液中加入EDC(0.64g，3.3mmol)和HOBt(0.44g，3.2mmol)。30分鐘后，向該酸中加入胺EX-25F的DMF與三乙胺(1.76ml，0.01mol)溶液。反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后倒在NaHCO3(aq)與乙酸乙酯中。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取(2x)。有機層用鹽水洗滌(1x)，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到褐色的油，色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)后得到產(chǎn)物EX-25G(0.29g)，m/z+1＝521.
向EX-25G(0.29g，5.6mmol)的乙醚(5ml)懸液中加入25ml2.0M HCl的乙醚溶液。反應(yīng)物攪拌30分鐘，得到微細(xì)沉淀，過濾，干燥，得到產(chǎn)物(0.37g)，m/z+1＝521.
Analysis C25H25Cl2N8O3+1.8HCl+2.15H2O gave C，47.78％；H，5.22％；N，16.29％；O，12.59％；Cl，15.43％.
實施例26 在0℃下，向2-氨基-4-甲基嘧啶(1.0g，9.0mmol)的THF(100ml)溶液中加入TMEDA(4.15ml，27.0mmol)和正丁基鋰(17.2ml，27.0mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，經(jīng)由插管滴加(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基甲硅烷(2.16ml，10mmol)的THF(20ml)溶液。反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡^夜。反應(yīng)用水和乙醚稀釋。水層用乙醚萃取(2x)。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到褐色的油，色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)后得到EX-26A(1.26g)，m/z+1＝268.
向EX-26A(4.36g，16.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(3.4ml，24mmol)、二碳酸二叔丁基酯(4.53g，24mmol)和DMAP(0.2g，16mmol)。在室溫下攪拌24小時后，將反應(yīng)倒在含水碳酸氫鈉與乙醚中。分離各層，水層用乙醚萃取(2x)。有機層用鹽水洗滌，在真空中除去溶劑，得到紅色的油(4.4g)。該油經(jīng)過色譜純化(二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)，得到黃色的油EX-26B(2.77g)，m/z+1＝468.
向EX-26B(2.77g，6.0mmol)的THF(100ml)溶液中滴加TBAF(7.1ml，1M THF溶液)。在室溫下4小時后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物倒在乙酸乙酯與鹽水中。水層用乙酸乙酯萃取2次。有機層干燥(MgSO4)，除去溶劑，得到黃色的油，色譜純化(二氧化硅，70％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)后得到1.51g醇2-(雙-Boc-氨基)-4-(3-羥基丙基)嘧啶(EX-26C)，為黃色的油，m/z+1＝354.
向EX-26C(1.38g，4.0mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入三乙胺(0.54ml，4.0mmol)和甲磺酰氯(0.30ml，4.0mmol)。10分鐘后，TLC觀察到已沒有原料存在。將反應(yīng)混合物倒在二氯甲烷與水中。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑，得到黃色的油EX-26D，使用時無需進(jìn)一步純化。向粗的甲磺酸酯EX-26D(1.73g，4.0mmol)的DMF(10ml)溶液中加入NaN3(2.6g，40mmol)和水(1ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)用乙醚和水稀釋。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑，得到油，色譜純化(二氧化硅，60％乙酸乙酯/己烷)后得到疊氮化物EX-26E(0.91g)，m/z+1＝379.
在室溫下，向2-(雙-Boc-氨基)-4-(3-疊氮基丙基)嘧啶(EX-26E)(0.39g，1.0mmol)的乙醇溶液中加入10％Pd/C并用氫氣囊通入氫氣。在室溫下攪拌3小時后，TLC證實反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，用乙醇洗滌。在真空中除去溶劑，得到油(0.35g)，它是Boc衍生物EX-26F的混合物。向EX-26F(0.32g)的二氯甲烷(7ml)溶液中滴加三氟乙酸(3ml)。30分鐘后，在真空中除去溶劑，得到0.34g游離胺2-氨基-4-(3-氨基丙基)嘧啶(EX-26G)，為油，m/z+1＝353.
在室溫下，向苯氨基酸2-{5-氯-6-(3-氨基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(1.46g，4.2mmol)的DMF(30ml)溶液中加入HOBt(0.91g，6.7mmol)和EDAC(1.29g，6.7mmol)。攪拌30分鐘后，加入EX-26G(1.59g，4.2mmol)的DMF(8ml)與三乙胺(3.5ml，25.2mmol)溶液。30分鐘后，反應(yīng)用含水碳酸氫鈉和乙酸乙酯稀釋。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取2次。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑，得到油，色譜純化(二氯甲烷至含15％甲醇的二氯甲烷)后得到產(chǎn)物EX-26H(1.20g)，為黃色泡沫，m/z+1＝483.
在室溫下，向EX-26H(0.32g，0.67mmol)的5ml乙醚溶液中加入20ml 3.0M HCl的乙醚溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，得到沉淀，過濾，得到二鹽酸鹽的黃色固體(0.34g)。固體經(jīng)過RP-HPLC純化，得到0.22g，m/z+1＝483.
實施例27 向混合物N-Boc與N，N-雙-Boc 4-(N’-Z-脒基)芐胺(3.0g，6.2mmol)的50ml EtOH與20ml THF溶液中加入300mg 5％Pd(C)。溶液在40psi H2下、在Parr搖動器內(nèi)氫化18小時。濾出催化劑，濾液在真空中濃縮，得到N-Boc與N，N-雙-Boc 4-脒基芐胺的混合物EX-27A(2.1g，6.0mmol)，為褐色的油，M+H為250(一Boc)和M+H為350(二Boc).
將EX-27A(2.1g，6.0mmol)的MeOH溶液用乙二胺(1.13g，18.9mmol)處理?；旌衔锛訜嶂粱亓?8小時，冷卻至室溫，在真空中濃縮。加入50ml H2O，用CH2Cl2萃取3次。有機萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到混合物EX-27B(2.2g，5.9mmol)，為褐色固體，M+H為276(一Boc)和M+H為376(二Boc).
將混合物EX-27B(2.2g，5.9mmol)的20ml亞甲基氯與5ml吡啶溶液用氯甲酸芐基酯(1.3g，7.7mmol)處理?；旌衔飻嚢?.5小時，然后加入100ml亞甲基氯和100ml 0.5N HCl。分離各層，水層用亞甲基氯萃取2次。合并有機層，用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(硅膠200-400目)，用50％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到混合物EX-27C(1.1g，2.2mmol)，為褐色的油，M+H為410(一Boc)和M+H為510(二Boc).
將混合物EX-27C(800mg，1.6mmol)的10ml亞甲基氯溶液用5ml 4N HCl的二噁烷溶液處理?；旌衔飻嚢?.5小時，然后加入乙醚，使產(chǎn)物沉淀出來。濾出沉淀，用乙醚充分洗滌，得到HCl鹽EX-27D(520mg，1.7mmol)，為褐色固體，M+H為310.
將2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(329mg，0.86mmol)的10ml亞甲基氯溶液用HOBt(127mg，0.94mmol)處理20分鐘。然后加入EDC(180mg，0.94mmol)、DIEA(335mg，2.6mmol)和EX-27D(300mg，0.86mmol)，反應(yīng)物攪拌1小時。然后加入水，反應(yīng)混合物用亞甲基氯萃取3次。有機部分然后用鹽水洗滌1次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮。經(jīng)過柱色譜純化(硅膠200-400目)，用90％乙酸乙酯/己烷、然后用100％乙酸乙酯洗脫，得到EX-27E(325mg，0.48mmol)，為黃色固體，M+H為670.
將EX-27E(325mg，0.48mmol)的10ml MeOH溶液用0.7ml 3NHCl的MeOH溶液和5％Pd(C)(50mg)處理?；旌衔镌?5psi下、在Parr搖動儀器上氫化2小時。然后濾出催化劑，用MeOH充分洗滌。濾液在真空中濃縮。將殘余物溶于EtOH，用乙醚研制。過濾所生成的固體，用乙醚充分洗滌，得到HCl鹽產(chǎn)物(220mg，0.43mmol)，為灰白色固體，M+H為506(100％)和508(60％).
實施例28 使用流程1、流程2和實施例1至實施例18的方法以及適合的試劑、原料、2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸和按照參考文獻(xiàn)制備的4-(N-Boc-氨基甲基)芐胺(Callahan，J.F.，Ashton-Shue，D.等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1989，32，391-396)，得到該產(chǎn)物，m/z(M+H)+為467.
實施例29 使用流程1、流程2和實施例1至實施例18的方法以及適合的試劑、原料、2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸和商業(yè)上可從Fluka獲得的2-(4-咪唑甲?；?乙胺，得到該產(chǎn)物，m/z(M+H)+為442.
實施例30
使用流程1、流程2和實施例1至實施例18的方法以及適合的試劑、原料、2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸和按照參考文獻(xiàn)制備的2-(4-(2-氨基咪唑甲酰基))乙胺(Nagai，W.Kirk，K.L.，Cohen，L.A.《有機化學(xué)雜志》1973，33，1971-1974)，得到該產(chǎn)物，m/z(M+H)+為457.
實施例31 在30℃下，將2-氨基-4-甲基吡啶(5.00g，46.2mmol)和11.20g二碳酸二叔丁基酯(50.8mmol)在100ml叔丁醇中攪拌過夜。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用25％EtOAc/己烷洗脫，得到8.20g(收率85％)產(chǎn)物EX-31A。
在-78℃下，向3.00g N-Boc-2-氨基-4-甲基吡啶(EX-31A，14.4mmol)的150ml THF溶液中加入14.4ml 2.5M n-BuLi/己烷溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入1-溴-2-氯乙烷?；旌衔镌?78℃下攪拌過夜。在-78℃下，用HOAc結(jié)束反應(yīng)，在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc，用鹽水洗滌。EtOAc層經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用20％ EtOAc/己烷洗脫，得到2.00g(50％)產(chǎn)物EX-31B。
向2.00g氯化物EX-31B(6.91mmol)與0.50g疊氮化鈉(7.69mmol)的80ml DMF溶液中加入10ml水和0.52g碘化鈉。反應(yīng)混合物在55℃下攪拌過夜。混合物用鹽水洗滌，用EtOAc萃取。EtOAc層經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到1.80g(94％)產(chǎn)物EX-31C。
向1.74g疊氮化物EX-31C(6.27mmol)的30ml THF溶液中加入1.64g三苯膦(6.27mmol)和1ml水。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用10％ CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到1.26g(80％)胺產(chǎn)物EX-31D。
向0.77g 2-{5-氯-6-(3-氨基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(2.21mmol)的50ml DMF溶液中加入0.47g EDC.HCl和0.33g HOBt?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。加入0.61g胺EX-31D(2.43mmol)和0.50g三乙胺后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用水洗滌，用EtOAc萃取。EtOAc層用鹽水洗滌，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，用3％CH3OH/CH2Cl2洗脫，得到1.10g(86％)Boc保護(hù)的產(chǎn)物EX-31E。
將Boc保護(hù)的產(chǎn)物EX-31E(0.50g)用2.0M HCl/乙醚溶液處理過夜。混合物在真空中濃縮，經(jīng)過DeltaPrep色譜純化，用10％CH3CN/H2O洗脫，得到0.32g產(chǎn)物(78％)，為TFA鹽。利用BioRad AG2-X8樹脂和10％CH3CN/H2O進(jìn)行離子交換色譜，使TFA鹽轉(zhuǎn)化為HCl鹽，經(jīng)過質(zhì)譜分析，(M+H)為482.16。 將26.5mmol 4-溴-3-氟甲苯、29mmol氰化銅與25ml無水DMF的混合物回流12小時，然后加入150ml水，反應(yīng)混合物過濾。沉淀用100ml濃氫氧化銨研制，用50ml二氯甲烷萃取兩次。有機層用氫氧化銨(100ml)和水(100ml)洗滌，然后濃縮，重結(jié)晶(己烷)，得到2g固體4-氰基-3-氟甲苯(EX-32A)。NMR和MS證實了EX-32A的結(jié)構(gòu)。
將2-氟-4-甲基芐腈(EX-32A)(2g，14.8mmol)、NBS(2.6g，14.8mmol)與過氧化苯甲酰(178mg，0.74mmol)在CCl4(30ml)中的混合物回流16小時，然后冷卻，過濾?；旌衔锶缓鬂饪s，用硅膠柱純化，得到1.5g油EX-32B。NMR和MS證實了EX-32B的結(jié)構(gòu)。
將N，N-(Boc)2NH(1.1g，5.17mmol)的THF(20ml)溶液冷卻至0℃，加入NaH(60％，0.25g，6.11mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后加入芐基溴EX-32B(1g，4.7mmol)的THF(2ml)溶液?；旌衔飻嚢?小時。然后加入水，用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并后的EtOAc然后濃縮，在己烷中重結(jié)晶，得到0.6g白色固體EX-32C。NMR和MS證實了EX-32C的結(jié)構(gòu)。
向化合物EX-32C(200mg)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時，濃縮，得到油EX-32D，直接用于下面的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)。
向2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸(227mg，0.6mmol)中加入HOBt(106.1mg，0.7mmol)和EDC(126.7mg，0.7mmol)?；旌衔镌赗T下攪拌30分鐘。然后向混合物中加入胺的TFA鹽EX-32D的DMF(1ml)溶液和三乙胺(0.2ml)，攪拌過夜。將混合物濃縮，純化，得到200mg固體EX-32E，經(jīng)過NMR和MS證實。
向EX-32E(0.2g)的THF(5ml)溶液中加入Pd/C(10％，20mg)?；旌衔镌赗T和N2氣氛下攪拌，然后在燒瓶上連接H2氣囊。反應(yīng)物攪拌24小時至完全?；旌衔镞^濾，用乙醇洗滌，然后干燥，得到0.16g白色固體EX-32F，直接用于下面的環(huán)化反應(yīng)。
在室溫下，向乙酰肟酸(37mg，0.5mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叔丁醇鉀(1M，0.5ml，0.5mmol)。攪拌30分鐘后，加入芐腈EX-32F(160mg，0.33mmol)的DMF(2ml)溶液。反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后倒在鹽水與乙酸乙酯的混合物中。水層用EtOAc萃取(3×2ml)，合并后的EtOAc用鹽水洗滌，干燥，濃縮，在反相HPLC上純化，得到60mg HCl鹽。NMR和MS都證實了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實施例33 利用《合成通訊》(Synthetic Communications)28(23)，4419-4429(1998)關(guān)于制備4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺鹽酸鹽的方法，并用2-氟-4-甲基芐腈代替4-甲基芐腈，使2-氟-4-甲基芐腈(EX-32A)轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的脒4-(N-芐氧基羰基脒基)-3-氟芐胺鹽酸鹽(EX-33A)。EX-33A的特征鑒定利用實施例44的方法，并用2-[3-(N-{2-苯基乙基}氨基)-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸(EX-1D)代替2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸，使EX-33A轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物，m/z+1為499。
實施例34 利用《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)關(guān)于制備4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺鹽酸鹽的方法，并用3-氟-4-甲基芐腈代替4-甲基芐腈，使3-氟-4-甲基芐腈轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的脒4-(N-芐氧基羰基脒基)-2-氟芐胺鹽酸鹽(EX-34A)。EX-34A的特征鑒定
利用實施例44的方法，并用2-[3-(N-{2-苯基乙基}氨基)-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸(EX-1D)代替2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸，使EX-34A轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物，m/z+1為499。
實施例35 利用《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)關(guān)于制備4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺鹽酸鹽的方法，并用2-甲氧基-4-甲基芐腈代替4-甲基芐腈，使2-甲氧基-4-甲基芐腈轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的脒4-(N-芐氧基羰基脒基)-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(EX-35A)。EX-35A的特征鑒定1HNMR(DMSO，300MHz)δ 7.77-6.95(m，8H，aromatic CH)，δ4.74(bs，2H，C6H5CH2)，δ 4.10-3.95(m，2H，CH2NH3)，δ3.80(s，3H，OCH3).
利用實施例44的操作，并用2-[3-(N-{2-苯基乙基}氨基)-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸(EX-1D)代替2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸，使EX-35A轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物，m/z+1為511。
使用本文流程1、流程2和實施例的方法以及適合的試劑、原料、中間體，制備本發(fā)明的其他吡嗪酮，這些吡嗪酮總結(jié)在表2中。
表2按照本文流程1、流程2和實施例的方法所制備的其他取代的吡嗪酮
一般結(jié)構(gòu)
實施例44
向如EX-1C所述用2-(叔丁氧基羰基氨基)乙胺代替2-苯基乙胺制備的2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸(6.50g，15.38mmol)的100.0ml二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(21.0ml，120.56mmol)、N-羥基苯并三唑(2.73g，20.21mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.84g，20.04mmol)。所得混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中一次性加入利用《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)所述方法制備的被保護(hù)的脒4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺鹽酸鹽(5.9723g，18.68mmol)。所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用5％檸檬酸(1×50ml)、飽和NaHCO3(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過MPLC純化(80％乙酸乙酯/己烷)，得到純產(chǎn)物EX-44A。
1HNMR(300MHz，DMSO)δ 8.59-8.53(1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.25(m，12H)，6.99(br m，1H)，5.14(s，2H)，4.32-4.27(m，4H)，3.42-335(m，4H)，3.24-3.20(m，2H)，1.41(s，9H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，163.0，156.5，1513，149.9，143.9，137.8，133.5，132.6，131.3，130.1，129.5，129.2，129.1，128.9，128.7，128.4，127.7，124.0，78.5，66.8，49.3，42.6，36.5，31.5，29.0；HRMS(EI)calcd for C35H38ClN7O6688.2650，found 688.2614.
將吡嗪酮EX-44A(334.4mg，0.4593mmol)的5.0ml乙醇/4M HCl二噁烷溶液(3∶1，0.1M)用氫氣沖洗。然后向該溶液中加入113.1mg10％Pd/C(濕)，所得懸液在室溫和氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌大約18小時。反應(yīng)混合物通過Celite 545墊過濾，用乙醇洗滌。在減壓下除去溶劑。所得的油用乙醚研制，得到純產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.50(s，2H)，9.29(s，2H)，8.8/0(s，1H)，8.22(s，3H)，7.85-7.80(m，3H)，7.44(br s，3H)，7.27-7.24(m，4H)，4.23(s，4H)，3.58-3.54(m，4H)；HRMS(ES)calcd for C22H25ClN7O2454.1758，found 454.1741.
實施例45 按照實施例44的方法，用2-[3-({3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸代替2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸，制備該產(chǎn)物1HNMR(400MHz，DMSO)d 9.51(br s，2H)，8.28(br s，2H)，8.77(s，1H)，8.15(3，3H)，7.86-7.79(m，3H)，7.42(s，3H)，7.26-7.24(m，4H)，5.37(br s，2H)，4.21(s4H)，3.39-3.29(m，2H)，2.81-2.76(br s，2H)，1.86(br s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO)d 166.7.166.0，151.2，149.7，146.0，132.5，131.1，129.5，128.8，127.9，126.8，125.1，123.9，65.6，56.6，49.2，42.4，38.1，37.3，34.6，26.7，19.2，15.8；HRMS(EI)calcd for C23H26ClN3O6469.1755，found 469.1725.
實施例46 按照實施例44的方法，用2-[3-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸代替2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸，制備該產(chǎn)物1HNMR(400MHz，DMSO)d 9.49(br s，2H)，9.28(s，2H)，8.75(s，1H)，8.08(s，3H)，7.89-7.76(m，3H)，7.42(s，3H)，7.26-7.24(m，4H)，4.70(br s，4H)，4.23-4.21(m，3H)，2.73(br s，2H)，1.57(br s，3H)，1.03-0.96(m，2H)；HRMS(EI)calcd forC24H29ClN7O2482.2071，found 482.2040.
實施例47 將實施例45中制備的中間體1-(N-(4-[N-芐氧基羰基脒基]芐基酰氨基}羰基甲基)-3-({3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙基}氨基)-5-氯-6-苯基吡嗪酮鹽酸鹽(2.0075g，2.859mmol)的28.0ml乙醇/4M HCl二噁烷溶液(1∶1，0.1M)在室溫下攪拌大約4小時。在減壓下除去溶劑。用乙醚研制純化，得到純產(chǎn)物EX-47A，為黃色固體1H NMR(400MHz.DMSO)d11.67(br s，1H)，10.53(br s，1H)，8.90-8.87(m，1H)，8.30-8.25(m，3H)，7.89-7.83(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.46-7.23(m，13H)，5.532(s，2H)，4.26-4.23(m，3H)，3.50(s，2H)，3.36-335(m，2H)，2.75(br m，2H)；HRMS(EI)calcd forC31H32ClN7O4602.2283，found 602.2253.
向氨基吡嗪酮EX-47A(1.9093g，2.684mmol)的10.0ml二甲基甲酰胺溶液(0.25M)中加入三乙胺(1.90ml，13.63mmol)。然后在室溫下向所得混合物中一次性加入N，N’-二-BOC-N’-三氟甲磺酰基胍(1.4021g，3.583mmol，按照Feichtinger，K.，Zapf，C.，Sings，H.L.和Goodman，M.《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)63，3804-3805(1998))。所得懸液攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用飽和NaHCO3(2×100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。經(jīng)過MPLC純化(75％乙酸乙酯/己烷)，得到EX-47B1H NMR(400MHz CDCl3)d 11.53(s，1H)，8.55-8.48(m，2H)，7.97-7.93(m，4H)，7.49-7.24(m，13H)，5.13(s，2H)，4.30-4.25(m，4H)，3.90-3.33(m，4H)，1.84-1.79(m，2H)，1.49(s，9H)，1.41(s，9H)；HRMS(EI)calcd for C42H51ClN9O8844.3549，found 844.3521.
將吡嗪酮EX-47B(1.5450g，1.8298mmol)的18.0ml乙醇/4MHCl二噁烷溶液(3∶1，0.1M)用氫氣沖洗。然后向該溶液中加入157.2mg 10％Pd/C(濕)，所得懸液在室溫和氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌大約18小時。反應(yīng)混合物通過Celite 545墊過濾，用乙醇洗滌。在減壓下除去溶劑。所得的油用乙醚研制，得到純產(chǎn)物，收率63％。1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.50(s，2H)，9.28(s，2H)，8.77(s，1H)，7.91(s，1H)，7.81-7.79(m，3H)，7.42(br s，4H)，7.26-7.24(m，5H)，6.28(br s，2H)，4.23-4.21(m，4H)，3.36-3.27(m，2H)，3.14-3.13(brm，2H)，1.77-1.74(m，2H)；HRMS(ES)calcd for C24H29ClN9O2510.2133，found 510.2080.
實施例48 利用實施例47的方法，并用實施例44中制備的中間體1-(N-{4-[N-芐氧基羰基脒基]芐基酰氨基}羰基甲基)-3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-6-苯基吡嗪酮鹽酸鹽代替實施例47中使用的丙基類似物，制備該產(chǎn)物1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.51(s，2H)，9.29(s，2H)，8.80(s，1H)，7.90-7.78(m，5H)，7.43-7.37(m，5H)，7.35-7.23(m，5H)，4.23(s，4H)，4.03(s，2H)，3.40-3.34(m，4H)；HRMS(EI)calcdfor C23H27ClN9O2496.1976，found 496.1952.
實施例49 按照實施例47的方法，并用實施例46中制備的中間體1-(N-{4-[N-芐氧基羰基脒基]芐基酰氨基}羰基甲基)-3-({4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁基}氨基)-5-氯-6-苯基吡嗪酮鹽酸鹽代替實施例47中使用的丙基類似物，制備該產(chǎn)物1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.47(s，2H)，9.28(s，2H)，8.74-8.72(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.43-7.31(m，4H)，7.27-7.20(m，5H)，5.36-5.32(m，3H)，4.25-4.21(m，4H)，3.28-3.27(m，2H)，3.10-3.08(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.48-1.43(m，2H)；HRMS(EI)calcd for C25H31ClN9O2524.2289，found524.2292.
實施例50 向2-{5-氯-3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基}乙酸(2.09g，6.28mmol)的31.0ml二甲基甲酰胺/四氫呋喃(1∶1)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(5.50ml，31.57mmol)、N-羥基苯并三唑(1.02g，7.6mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.45g，7.51mmol)。所得混合物攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)混合物中一次性加入4-氰基芐胺(1.28g，7.57mmol)。所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用5％檸檬酸(1×50ml)、飽和NaHCO3(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物用乙醚研制純化，得到EX-50A1H NMR(300MHz，DMSO)δ 8.59(t，J＝5.6Hz，1H)，8.10(t，J＝5.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53-7.46(m，3H)，7.35-7.32(m，4H)433-4.29(m，4H)，3.63-3.57(m，2H)，2.89(t，J＝63 Hz，2H)；13CNMR (75MHz，DMSO)δ 166.7，151.1，149.6，145.6，132.93，132.45，131.16，130.21，129.55，128.63，124.97，124.72，120.0，119.6，110.4，49.3，42.6，37.3，173；HRMS(EI)calcd for C23H20ClN6O2447.1336，found 447.1330.
向雙-腈吡嗪酮EX-50A(2.26g，58.07mmol)的50ml乙醇/H2O溶液(2.6∶1，0.1M)中加入鹽酸羥胺(2.61g，37.6mmol)，再加入碳酸鉀(3.08g，22.3mmol)。將所得白色懸液攪拌，加熱至60℃過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(75.0ml)稀釋。將混合物放置在冰浴中，用稀酸調(diào)節(jié)pH至大約為7。過濾收集所生成的沉淀，用冷水洗滌，在真空下干燥，得到純的EX-50B1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.63(s，1H)，8.95(s，1H)，8.47(br s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.53-7.47(m，4H)，7.32(d，J＝5.2Hz)，7.16-7.13(m，2H)，5.83(s，2H)，5.47(s，2H)，4.25(s，4H)，3.61-3.53(m，2H)，2.39-2.35(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ166.5，151.68，151.35，151.23，149.6，140.3，132.70，132.63，131.3，130.1，129.5，127.6，126.0，125.3，49.2，42.6，38.4，30.6；HRMS(EI)calcd for C23H26ClN8O4513.1766，found 513.1735.
向雙-羥基脒EX-50B(2.40g，4.67mmol)的19.0ml乙酸溶液(0.25M)中加入乙酸酐(1.80ml，19.1mmol)。所得混合物攪拌10分鐘，用氫氣沖洗。然后向該溶液中加入Pd/C(濕)，所得混合物在室溫和氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過Celite 545墊過濾，在真空下濃縮。經(jīng)過HPLC純化(1％乙腈至60％乙腈/H2O/0.1％三氟乙酸)，得到純產(chǎn)物1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.51(s，2H)，9.30(s，2H)，9.03(s，2H)，8.93(s，2H)，8.62-8.59(m，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47-7.40(m，3H)，7.28-7.23(m，4H)，4.27-4.24(m，4H)，3.63-3.59(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)；HRMS(EI)calcd for C23H26ClN8O2481.1867，found 481.1836.
實施例51 按照實施例50的方法，用2-{5-氯-3-[(4-氰基芐基)氨基]-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基}乙酸代替2-氰基乙基氨基類似物，制備該產(chǎn)物1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.44(d，J＝16.9Hz，3H)，9.26(d，J＝17.2Hz，8.61(br s，1H)，8.47-8.44(m，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，4H)，7.52(d，J＝Hz，2H)，7.43-7.42(m，3H)，7.28-7.22(m，4H)，4.56-4.55(m，2H)，4.25(s，4H)；HRMS(EI)calcd forC28H28ClN8O2543.2024，found 543.1986.
實施例52 按照實施例50的方法，用2-{5-氯-3-[(3-氰基芐基)氨基]-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基}乙酸代替2-氰基乙基氨基類似物，制備該產(chǎn)物
1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.41(s，4H)，9.28(d，J＝11.0Hz，4H)，8.61-8.58(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.77-7.72(m，3H)，7.66-7.64(m，2H)，7.55-7.52(m，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.29-7.23(m，4H)，4.57-4.55(m，2H)，4.26-4.21(m，4H)；13C NMR(100MHz，DMSO)d 166.7，166.1，159.8，159.4，151.2，149.6，145.9，140.6，133.3，132.4，131.1，130.1，129.6，129.5，129.1，128.7，127.93，127.86，127.3，124.9，124.5，49.1，44.0，42.4；HRMS(EI)calcd for C28H28ClN8O2543.2024，found 543.2032.
實施例53 向2-{5-氯-3-[(2-氰基乙基)氨基]-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基}乙酸(1.45g，3.25mmol)的17.0ml二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(3.00ml，17.2mmol)、N-羥基苯并三唑(0.536mg，3.96mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.752mg，3.923mmol)。所得混合物攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)混合物中一次性加入實施例44中制備和使用的Cbz保護(hù)的脒(1.2631g，3.950mmol)。所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用5％檸檬酸(1×50ml)、飽和NaHCO3(1×50ml)和鹽水(1×50ml)洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過MPLC純化(100％乙酸乙酯)，得到純的EX-53A，收率82％1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(br s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)7.46-7.26(m，11H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.24-4.21(m，4H)，3.55-3.51(m，2H)，2.83-2.80(m，2H)；HRMS(EI)calcd for C31H28ClN7O4598.1970，found 598.1970.
將吡嗪酮EX-53A(1.497g，2.50mmol)的25.0ml乙醇/4M HCl二噁烷溶液(3∶1，0.1M)用氫氣沖洗。然后向該溶液中加入10％Pd/C(濕)，所得懸液在室溫和氫氣氛(氣囊壓力)下攪拌大約18小時。反應(yīng)混合物通過Celite 545墊過濾，用乙醇洗滌。在減壓下除去溶劑。經(jīng)過HPLC純化(5％乙腈至95％乙腈/H2O/0.1％三氟乙酸)，得到純產(chǎn)物1H NMR(400MHz，DMSO)d 9.51(s，2H)，9.29(s，2H)，8.63-8.60(m，1H)，8.03-8.00(m，1 H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.29-7.27(m，4H)，4.27-4.24(m，4H)，3.55-3.51(m，3H)，2.83-2.80(m，3H)；HRMS(ES)calcd for C23H23ClN7O2464.1602，found 464.1624. 將對-溴苯乙胺(40g，199.92mmol)與鄰苯二甲酸酐(29.6g，199.84mmol)的250ml二噁烷與25ml二甲基甲酰胺溶液在120℃下加熱24小時。然后將燒瓶冷卻，所得白色沉淀過濾，用甲醇(200ml)洗滌，得到良好收率和純度的EX-54A1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，3.8(t，2H)，2.95(t，2H)；MS(ES)calcd for C16H12BrNO2330，found 331(M+H).
將氮氣凈化的EX-54A(40g，121.15mmol)與氰化銅(I)(16.28g，181.72mmol)的500ml二甲基甲酰胺溶液在170℃下加熱24小時。在真空下除去溶劑，將所得物質(zhì)溶于乙酸乙酯。使乙酸乙酯懸液快速通過Celite，在真空下濃縮。所得白色沉淀EX-54B的收率和純度是良好的1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.82(m，2H)，7.75(m，2H)，7.6(d，2H)，7.35(d，2H)，3.95(t，2H)，3.05(t，2H)；MS(ES)calcd for C17H12N2O2276，found 277(M+H).
將對-氰基苯乙胺EX-54B(25g，90.48mmol)與鹽酸羥胺(8g，115.12mmol)的1L乙醇與20ml(114.82mmol)二異丙基乙胺溶液在回流下加熱16小時。然后將燒瓶冷卻，所得白色沉淀過濾，風(fēng)干，得到足夠收率和純度的EX-54C1H NMR(300MHz，DMSO)d7.75(d，2H)，7.55(d，2H)，7.25(d，2H)，7.2(d，2H)，3.8(m，2H)，2.95(m，2H)；MS(ES)calcd for C17H15N3O3309，found 310(M+H).
將對-(N-羥基)脒基苯乙基鄰苯二甲酰亞胺(EX-54C)(4.53g，14.64mmol)的200ml氯仿溶液用一水合肼(1ml，20.62mmol)處理。反應(yīng)物在50℃下劇烈攪拌24小時。然后將燒瓶冷卻，所得白色沉淀過濾，用氯仿(200ml)洗滌。得到產(chǎn)物EX-54D與鄰苯二甲酰肼的50∶50混合物，可直接使用1H NMR(300MHz，DMSO)d 7.6(d，2H)，7.2(d，2H)，2.8(t，2H)，2.7(m，2H)；MS(ES)calcd forC17H15N3O3179，found 180(M+H).
按照實施例27所述最后兩步操作，使含有鄰苯二甲酰肼的EX-54D與代替2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸的2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-[N-(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸、和EX-27D反應(yīng)，然后氫化所得中間體，得到該產(chǎn)物，m/z+1為484。
實施例55 在氮氣氛圍下，將二異丙胺(35.3ml，0.251mol)的四氫呋喃(500ml)溶液冷卻至-78℃。向其中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(157ml，0.251mol)，攪拌5分鐘。然后緩慢加入噻吩-2-腈(21.33ml，0.229mol)的四氫呋喃(115ml)溶液，攪拌。45分鐘后，在-78℃下加入N，N-二甲基甲酰胺(88.66ml，1.145mol)。2小時后加入檸檬酸(40g)，再加入水(240ml)，攪拌18小時。反應(yīng)物在真空中濃縮，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用鹽水稀釋，用乙醚萃取兩次。合并后的醚層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中除去溶劑。色譜純化得到15.8g(50％)2-氰基-5-甲?；绶?EX-55A)，為褐色固體1H NMR(300MHZ，CDCl3)d 10.02(s，1H)，7.79(m，1H)，7.30(m，1H).
將2-氰基-5-甲?；绶?EX-55A)(15.8g，0.229mol)在乙醇(375ml)中攪拌，分小批量加入硼氫化鈉(4.36g，0.115mol)。15分鐘后，在真空中除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯用1N硫酸氫鉀和鹽水洗滌后，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中除去溶劑。殘余物在真空泵上干燥，得到9.57g(59％)醇EX-55B，為褐色-橙色油1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.53(m，1H)，7.00(m，1H)，4.88(s，2H)，2.84(br s，1H).
向攪拌著的EX-55B(9.57g，0.069mol)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入三苯膦(19.86g，0.075mol)和四溴化碳(25.11g，0.075mol)。18小時后，反應(yīng)物在真空中濃縮，粗物質(zhì)經(jīng)過色譜純化，得到EX-55C，為褐色的油1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.52(m，1H)，7.14(m，1H)，4.69(s，2H).
按照《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)所述方法，并用5-溴甲基-2-氰基噻吩(EX-55C)代替4-氰基芐基溴，制備2-氨基甲基-5-芐氧羰基脒基噻吩二鹽酸鹽(EX-55D)，用乙腈研制后得到EX-55D1H NMR(300MHz，DMSO)d 9.98(br s，1H)，8.83(br s，2H)，8.10(s，1H)，7.40-7.48(m，7H)，5.26(s，2H)，4.31(s，2H)；HRMScalcd for C14H16N3O2S 290.0963，found 290.0949.
按照實施例27所述最后兩步操作，使EX-55D與代替2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸的2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-[N-(1-甲基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸、和EX-27D反應(yīng)，然后氫化所得中間體，得到該產(chǎn)物，m/z+1為474。
實施例56 向攪拌著的3-氰基-6-甲基吡啶(20g，0.169mol)的四氯化碳(850ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(30g，0.169mol)和過氧化苯甲酰(4.1g，0.0169mol)，將溶液加熱至回流。18小時后停止加熱，用四氯化碳(1L)稀釋，用水(1L)洗滌兩次。在真空中除去溶劑，粗物質(zhì)經(jīng)過色譜純化，得到12.05g(36％)深褐色固體EX-56A1H NMR(300MHz，CDCl3)d 8.86(d，1H)，7.00(m，1H)，7.62(m，1H)，4.60(s，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)d 156.38，147.70，135.82，118.98，111.75，104.66，27.82；HRMS(EI)calcd for C7H6BrN2196.9714，found196.9661.
按照《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)所述方法，并用5-溴甲基-2-氰基吡啶(EX-55A)代替4-氰基芐基溴，制備2-氨基甲基-5-芐氧羰基脒基吡啶二鹽酸鹽(EX-56B)HPLC/LRMS；98％，(M+H)+285按照實施例27所述最后兩步操作，使EX-56B與代替2-{5-氯-6-(3-硝基苯基)-3-環(huán)丁基氨基-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸的2-{5-氯-6-苯基-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸、和EX-27D反應(yīng)，然后氫化所得中間體，得到該產(chǎn)物，m/z+1為482。
實施例57 按照《合成通訊》19(13&14)，2371-2374(1989)所述操作制備2-氰基-5-甲基吡啶(EX-57A)HRMS(EI)C7H7N2計算值119.0609，實測值119.0587按照實施例56的操作，并用2-氰基-5-甲基吡啶代替3-氰基-6-甲基吡啶，制備中間體5-溴甲基-2-氰基吡啶(EX-57B)。
按照實施例56所述方法，并用5-溴甲基-2-氰基吡啶代替6-溴甲基-3-氰基吡啶，制備2-氨基甲基-5-芐氧羰基脒基吡啶二鹽酸鹽(EX-57C)HPLC/LRMS；95％，(M+H)+285.
如實施例56所述，使2-氨基甲基-5-芐氧羰基脒基吡啶二鹽酸鹽(EX-57C)與2-{5-氯-6-苯基-3-[N-(2-苯基乙基)氨基]-2-氧代氫化吡嗪基}乙酸反應(yīng)，得到該產(chǎn)物，m/z+1為482。
實施例58
用4N HCl二噁烷去保護(hù)實施例56中用于制備2-氨基甲基-5-芐氧羰基脒基吡啶二鹽酸鹽的中間體2-{N，N-雙(叔丁氧基羰基)氨基甲基}-5-氰基吡啶，制備2-氨基甲基-5-氰基吡啶鹽酸鹽(EX-58A)1HNMR(400MHz，DMSO)d 9.04(s，1H)，8.64(br s，2H)，8.34(m，1H)，7.69(m，1H)，4.25(s，2H)；HRMS(EI)calcd for C7H8N3134.0718，found 134.0699.
利用實施例44的操作，用2-[5-氯-3-(N-{1-甲基乙基}氨基)-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸(EX-1D)代替2-[3-({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-5-氯-2-氧代-6-苯基氫化吡嗪基]乙酸，使EX-58A轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物，m/z+1為482。
實施例59 從10g(0.030mol)按照《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)制備的4-{N，N-雙(叔丁氧基羰基)氨基甲基}芐腈制備4-氰基芐胺鹽酸鹽(EX-59A)，方法是將其在4N HCl二噁烷(75ml)中攪拌。3小時后，將溶液在真空中濃縮，用乙醚研制。過濾收集固體，真空干燥，得到5g(98％)EX-59A，為白色固體1H NMR(DMSO)d8.68(br s，2H)，7.84(m，2H)，7.67(m，2H)，4.06(s，2H)；HRMS(EI)calcd forC8H8N2133.0766，found 133.0807利用實施例58的操作，使EX-59A轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物，m/z+1為481。
使用本文流程1、流程2和實施例的方法以及適合的試劑、原料、中間體，制備本發(fā)明的其他吡嗪酮，這些吡嗪酮總結(jié)在表3中。
表3按照本文流程1、流程2和實施例的方法所制備的其他取代的吡嗪酮
一般結(jié)構(gòu)
實施例69
如本專利的通用流程所述，例如具體關(guān)于EX-1B所述，用5-溴噻吩甲醛代替苯甲醛，合成1-芐氧基羰基甲基-6-(5-溴噻吩-2-基)-3，5-二氯吡嗪酮(EX-69A)。EX-69A是黃色結(jié)晶性固體HPLC-MS(5至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間4.38min，式C17H11BrCl2N2O3SNa的M+Na+＝494.9；1HNMR(400MHz，CDCl3)d 4.62(s，2H)，5.19(s，2H)，6.79(d，J＝4.0Hz，1H)，7.00(d，J＝4.0Hz，1H)7.32(m，2H)，7.37(m，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)d 49.0，68.1，117.8，126.5，128.6，128.7，128.8，130.1，130.7，132.0，134.5，147.8，151.9，166.2.
在室溫下，將EX-69A(12.15g，25.75mmol)用環(huán)丁胺(3.80g，53.52mmol)的250ml甲苯溶液處理4小時。甲苯溶液用飽和氯化銨溶液洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥。除去甲苯后，得到純產(chǎn)物EX-69B，為黃色固體(13.05g，99％)HPLC-MS(5至95％AcCN/6min @1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間4.90min，式C21H20BrClN3O3S的M+H+＝508.0將鄰苯二甲酰亞氨基化鉀(4.56g，24.6mmol)與CuI(18.0g，94.7mmol)在200ml二甲基乙酰胺中混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。向該混合物中加入化合物EX-69B(12.0g，23.7mmol)。所得混合物加熱至160℃，在開放的空氣下攪拌5小時。過濾反應(yīng)溶液以除去所有不溶性固體，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上經(jīng)由高真空蒸餾濃縮。經(jīng)過水處理和硅膠快速色譜純化，得到純產(chǎn)物EX-69C，為淺黃色固體(6.8g，50％)，收率低的原因是生成脫溴副產(chǎn)物HPLC-MS(5至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.82min，式C29H24ClN4O5S的M+H+＝575.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1.69(m，2H)，1.92(m，2H)，2.36(m，2H)，4.45(m，1H)，4.49(s，2H)，5.07(s，2H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.17-7.25(m，7H)，7.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.8，5.2Hz，2H)，7.85(dd，J＝2.8，5.2Hz，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)d 15.2，30.9，45.8，47.4，67.4，114.7，118.2，123.9，126.5，128.28，128.33，128.36，128.39，128.42，128.45，129.5，129.9，131.1，134.8，134.9，135.7，148.5，150.8，165.2，166.9.
將EX-69C(0.55g，0.96mmol)用1ml肼的10ml甲醇與5ml二氯甲烷溶液處理4小時。反應(yīng)溶液用1N HCl酸化，過濾除去固體副產(chǎn)物。水處理得到粗(90％純)產(chǎn)物EX-69D(0.49g)HPLC-MS(5至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.29min，式C21H22ClN4O3S的M+H+＝445.3將EX-69D(0.48g，1.08mmol)與Boc酸酐(0.28g，1.30mmol)、三乙胺(0.22g，2.16mmol)和DMAP(12mg，0.1mmol)混合。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。水處理后，將粗產(chǎn)物的2ml CH3CN與2mlTHF溶液用2ml 1M LiOH處理3小時。經(jīng)過水處理，得到粗的羧酸EX-69EHPLC-MS(5至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.18min，式C19H24ClN4O5S的M+H+＝455.4使EX-69E與利用《合成通訊》28(23)，4419-4429(1998)所述操作制備的被保護(hù)的脒4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺氯化氫鹽按所述相同方法偶聯(lián)，然后使用EDC、HOBt與DIEA的DMF溶液，得到被保護(hù)的產(chǎn)物EX-69F。EX-69F經(jīng)過C18柱反相HPLC純化，得到灰白色無定形固體HPLC-MS(5至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm@ 50℃)保留時間3.28min，式C35H38ClN7O6S的M+H+＝720.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 1.49(s，9H)，1.80(m，2H)，2.03(m，2H)，2.45(m，2H)，4.3(b，2H)，4.49(b，3H)，5.07(s，2H)，6.66-6.78(m，2H)，7.0-7.18(m，2H)，7.33-7.47(m，5H).
EX-69F通過上述氫化作用轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物。氫化作用后，將其用HCl飽和的甲醇溶液處理，以除去Boc基團(tuán)。產(chǎn)物經(jīng)過C18柱反相HPLC純化，流動相為0.1％TFA的水溶液和乙腈，得到產(chǎn)物的TFA鹽，為灰白色無定形固體HPLC-MS(5至95％AcCN/6min @1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間1.94min，式C22H25ClN7O2S的M+H+＝486.4；1HNMR(400MHz，methanol-d4)d 1.79(m，2H)，2.06(m，2H)，2.39(m，2H)，4.45(s，2H)，4.46(m，1H)，4.57(s，1H)，4.58(s，1H)，6.01(d，J＝4Hz，1H)，6.52(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(m，2H).
利用下文詳述的流程3磺?；拎和约熬唧w實施例70可以制備吡嗪酮的磺?；愃莆?，其中磺酰基代替乙酰胺的羰基存在于吡嗪酮的N-1位上。
實施例70 在室溫下，將苯甲醛(1eq)通過注射器緩慢加入到氨基甲磺酸(1eq)的二氯甲烷溶液中。歷經(jīng)10分鐘經(jīng)由注射器滴加三甲基甲硅烷基氰(1eq)。反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時，然后在減壓下濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。殘余物用乙酸乙酯(80ml)稀釋，加入9.9M HCl(1.05eq)的乙醇溶液(通過向41.0ml冷乙醇中加入28.90ml乙酰氯而制備)，導(dǎo)致有中間產(chǎn)物EX-70A的沉淀產(chǎn)生。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到純產(chǎn)物EX-70A。
在室溫和攪拌下，向1eq EX-70A的無水1，2-二氯苯懸液(1.0M)中加入草酰氯(4eq)。所得懸液在100℃下加熱大約18小時。使反應(yīng)冷卻至室溫，在減壓下除去揮發(fā)物。使剩余溶液通過硅膠柱(己烷、再用50％乙酸乙酯/己烷沖洗)。濃縮溶液，得到粗產(chǎn)物EX-70B，經(jīng)過柱色譜純化。
在室溫下，將苯乙胺(3eq)加入到EX-70B(1eq)的乙酸乙酯溶液中。所得溶液在回流下加熱18小時。使溶液冷卻至室溫，導(dǎo)致有渾濁沉淀生成。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.5N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物EX-70C。
向1eq EX-70C的二氯甲烷溶液中加入幾滴二甲基甲酰胺，冷卻至0℃。滴加亞硫酰氯(1.1eq)，使溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝亍７磻?yīng)完全后，在減壓下除去揮發(fā)性組分，產(chǎn)物EX-70D立即用于下面的步驟。
向磺酰氯EX-70D(1eq)的二氯甲烷溶液中加入胺4-(叔丁氧基羰基脒基)芐胺鹽酸鹽的DMF溶液，后者溶液含有5eq N-甲基嗎啉。反應(yīng)完全后，加入聚醛和/或聚胺樹脂(10eq)，以除去所有未反應(yīng)的原料。將樹脂過濾，用DMF/DCM(1∶1)洗滌，在減壓下除去溶劑，得到純產(chǎn)物EX-70E。
向1eq EX-70E中加入40eq 4M HCl/二噁烷。所得溶液在室溫下攪拌過夜。溶液濃縮，粗產(chǎn)物從溶劑中研制，得到純產(chǎn)物。
利用下文詳述的流程4亞甲基吡嗪酮以及具體實施例71可以制備吡嗪酮的亞甲基類似物，其中亞甲基代替乙酰胺的羰基存在于吡嗪酮的N-1位上。
流程4亞甲吡嗪酮
實施例71 歷經(jīng)15分鐘將二異丁基氫化鋁(1.05eq)加入到冷卻(-78℃)的1eq 1-芐氧基羰基甲基-5-氯-6-苯基-3-(2-苯基乙基氨基)吡嗪酮的四氫呋喃溶液中。在-78℃下攪拌1小時后，在-78℃下用冷甲醇緩慢結(jié)束反應(yīng)。將混合物緩慢倒在冰冷卻的1N HCl中，含水混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化，得到純化產(chǎn)物EX-71A。
將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2eq)和催化量的乙酸加入到1.0eqEX-71A與1.0eq胺4-(N-叔丁氧基羰基脒基)芐胺鹽酸鹽的二氯甲烷懸液中。懸液迅速澄清，并變得均勻。將反應(yīng)物攪拌若干小時。溶液在冰浴中冷卻，用1.0N NaOH堿化。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到純化產(chǎn)物EX-71B。
向1eq EX-71B中加入40eq 4M HCl/二噁烷。所得溶液在室溫下攪拌過夜。溶液濃縮，粗產(chǎn)物從乙醚中研制，得到純產(chǎn)物。
從A-i自動平行合成一系列酰胺E-i和Z-i的通用的機器人與實驗操作流程5具體闡述“腳手架”(Scaffold)A-i的衍生化，按平行排列的合成方式得到所需產(chǎn)物D-i。在平行排列的合成反應(yīng)器中，按空間編址方式在每個多反應(yīng)容器內(nèi)制備單獨的反應(yīng)產(chǎn)物。將所需“腳手架”A-i(限量)的乙腈(ACN)溶液加入到反應(yīng)容器內(nèi)，再加入三倍化學(xué)計算過量的伯胺B-i的乙腈溶液。使用過量的伯胺作為堿，使“腳手架”A-i向產(chǎn)物C-i的轉(zhuǎn)化完全。將反應(yīng)混合物在70℃下恒溫16-20小時。冷卻至環(huán)境溫度后，向每個反應(yīng)容器內(nèi)加入1ml甲醇和過量(3-4倍化學(xué)計算過量)含水氫氧化鉀。在環(huán)境溫度下，將反應(yīng)器在軌道搖動器上垂直搖動14-20小時。每個反應(yīng)容器的內(nèi)容物然后用含水HCl酸化。然后打開每個反應(yīng)容器，溶液在N2和/或Savant裝置下蒸發(fā)至干。將聚胺樹脂R-1(10-15倍化學(xué)計算過量)加入到固體羧酸中，再加入二氯甲烷和水(10∶1)。在環(huán)境溫度下，將混合物在軌道搖動器上水平搖動14-20小時(旋轉(zhuǎn)小瓶至少一次，使小瓶的每側(cè)都被攪拌最少2小時)。從反應(yīng)副產(chǎn)物和過量反應(yīng)劑中分離出所需產(chǎn)物D-i，為不溶性加合物D-x。簡單地過濾不溶性樹脂加合物D-x，用DMF、DCM、MeOH和DCM清洗樹脂餅，得到所需與樹脂鍵合的產(chǎn)物。將樹脂在真空下干燥2小時后，向每個反應(yīng)容器內(nèi)加入過量HCl/二噁烷(7-8倍化學(xué)計算過量，基于胺官能度的載荷而言)以及二氯甲烷，使所需產(chǎn)物D-i從樹脂上裂解。在環(huán)境溫度下，將反應(yīng)器在軌道搖動器上水平搖動2-20小時。簡單地過濾溶液，用二甲基甲酰胺/二氯甲烷清洗樹脂餅，蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物D-i的純化形式。
流程6和流程7闡述含羧酸“腳手架”D-i按平行合成方式向所需酰胺產(chǎn)物E-i的轉(zhuǎn)化。向每個反應(yīng)容器內(nèi)加入獨特的腳手架D-i的二氯甲烷/二甲基甲酰胺溶液。向每個反應(yīng)容器內(nèi)加入羥基苯并三唑B-2的二氯甲烷/二甲基甲酰胺溶液，再加入與聚合物鍵合的碳二亞胺試劑R-2(1.5倍化學(xué)計算過量)。將平行反應(yīng)器在軌道搖動器上垂直攪拌30分鐘至1小時。向每個容器的獨特內(nèi)容物中加入限量的相同的胺B-3(0.8eq)的DMF溶液以及3倍化學(xué)計算過量的NMM(如果胺B-3是鹽)。然后在室溫下，將平行反應(yīng)器在軌道搖動器上垂直攪拌2-3小時。向每個反應(yīng)容器內(nèi)加入過量胺官能化樹脂R-1和醛樹脂R-3以及二氯甲烷溶劑。在環(huán)境溫度下，將裝有樹脂的反應(yīng)器在軌道搖動器上水平搖動2小時。含胺樹脂R-1螯合B-2和所有剩余的D-i，分別得到它們的與樹脂鍵合的產(chǎn)物B-4和D-2。含醛樹脂R-3螯合所有未反應(yīng)的B-3，得到其與樹脂鍵合的加合物R-5。過濾不溶性樹脂和樹脂加合物R-1、R-2、R-3、R-4、R-5、B-4和D-2，隨后用二氯甲烷/二甲基甲酰胺清洗容器樹脂床，得到含有純化產(chǎn)物E-i的濾液。濃縮濾液，得到純化產(chǎn)物E-i，稱重，用LC/MS分析。
關(guān)于含有保護(hù)基團(tuán)的胺B-3，在偶聯(lián)反應(yīng)后要求有最后的去保護(hù)步驟(流程8)。將殘余物E-i溶于甲醇，加入Pd/C，反應(yīng)混合物在10psi H2下攪拌16-20小時?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾，用甲醇洗滌，濃縮，得到純產(chǎn)物Z-i，稱重，用LC/MS分析。如果必要的話，產(chǎn)物經(jīng)過反相HPLC純化。相反，根據(jù)需要在代替10psi H2的甲酸銨(5倍化學(xué)計算過量)的存在下進(jìn)行去保護(hù)步驟。
第三種去保護(hù)方法采用就地產(chǎn)生的TMSI。將殘余物E-i溶于乙腈。加入碘化鈉和TMSCl(均為5倍化學(xué)計算過量)，反應(yīng)混合物在55℃下垂直攪拌14-20小時。向每個容器內(nèi)加入甲醇和(N，N-二甲基)氨基甲基聚苯乙烯樹脂，混合物另外攪拌3小時?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾，用乙腈洗滌，濃縮，得到產(chǎn)物Z-i，稱重，用LC/MS分析。如果必要的話，產(chǎn)物經(jīng)過反相HPLC純化。
流程6通用的機器人合成(續(xù))
流程7通用的機器人合成(續(xù))
流程8通用的機器人合成(續(xù)完)
盡管流程5、6、7和8描述了平行排列的化合物文庫技術(shù)在制備通式D-i、E-i和Z-i化合物中的用途，不過值得注意的是，經(jīng)典有機化學(xué)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將能夠通過常規(guī)手段制備D-i、E-i和Z-i(每次在常規(guī)的玻璃儀器內(nèi)制備一種化合物，用常規(guī)手段純化，例如色譜和/或結(jié)晶)。
用于制備和純化平行反應(yīng)混合物的各種官能化樹脂、它們的商業(yè)或者科學(xué)文獻(xiàn)中的來源和三種表代表物(即R編號、縮寫的官能結(jié)構(gòu)和各自與樹脂鍵合的實際結(jié)構(gòu)單元)總結(jié)如下 R-1參考根據(jù)J.J.Parlow，D.A.Mischke和S.S.Woodard《有機化學(xué)雜志》62，5908-5919(1997)所報道的方法制備 R-2參考與聚苯乙烯鍵合的N-環(huán)己基碳二亞胺(Argonaut目錄編號800371)
R-3參考與聚苯乙烯鍵合的苯甲醛(Novabiochem目錄編號01-640182)利用通用的機器人與實驗操作、流程5至8和本文公開的通用合成方法與過程制備的具體化合物列在下表4至表7中。表4至表7進(jìn)一步總結(jié)了質(zhì)譜特征數(shù)據(jù)，證實了這些表中所公開的每種本發(fā)明化合物的所示結(jié)構(gòu)。
表4按照通用的機器人與實驗操作制備的吡嗪酮結(jié)構(gòu)
一般結(jié)構(gòu)
表5按照通用的機器人與實驗操作制備的吡嗪酮結(jié)構(gòu)
一般結(jié)構(gòu)
表6按照通用的機器人與實驗操作制備的吡嗪酮結(jié)構(gòu)
一般結(jié)構(gòu)
表7按照通用的機器人與實驗操作制備的吡嗪酮結(jié)構(gòu)
具有羥基、硫代羥基和胺官能團(tuán)的本發(fā)明式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為多種衍生物?；蛘?，首先衍生制備過程中的一種或多種中間體，再進(jìn)一步將衍生后的中間體轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，可以得到衍生后的式(I)化合物。醇或酚型羥基易于轉(zhuǎn)化為羧酸、磺酸、氨基甲酸、膦酸和磷酸的酯。使用適合的?；瘎┮子谶M(jìn)行?；饔?，生成羧酸酯，酰化劑例如脂族酸酐或酰氯。也可以使用相應(yīng)的芳基與雜芳基酸酐和酰氯。這類反應(yīng)一般借助胺催化劑在惰性溶劑中進(jìn)行，催化劑例如吡啶。類似地，通過羥基與異氰酸酯和氨基甲酰氯的反應(yīng)可以得到氨基甲酸酯(尿烷)。使用相應(yīng)的酰氯和類似的試劑可以制備磺酸酯、膦酸酯和磷酸酯。具有至少一個硫代羥基的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代酸酯衍生物，類似于使用相同的試劑和相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件進(jìn)行醇和酚的反應(yīng)。具有至少一個伯胺或仲胺基團(tuán)的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺衍生物。使用適當(dāng)?shù)孽Ｂ然蛩狒陬愃朴诖己头铀玫姆磻?yīng)條件下可以制備羧酸的酰胺。在一種酸清除劑的存在下，例如三乙胺或吡啶，使用異氰酸酯和氨基甲酰氯可以直接制備相應(yīng)的伯胺或仲胺的脲。在含水氫氧化鈉或一種叔胺的存在下，從相應(yīng)的磺酰氯可以制備磺酰胺。適合于制備這些衍生物的操作和方法可以參見《House現(xiàn)代合成反應(yīng)》(House’s ModernSynthetic Reactions)W.A.Benjamin，Inc.，Shriner，F(xiàn)uson和Curtin《有機化合物的系統(tǒng)鑒別》(Systemic Identification ofOrganic Compounds)第5版John Wiley & Sons，F(xiàn)ieser和Fieser《有機合成試劑》(Organic Synthetic Reagents)第1卷JohnWiley & Sons?？梢杂糜谘苌?I)化合物的羥基、硫代羥基和胺的多種試劑可從商業(yè)來源或上述參考文獻(xiàn)獲得，這些文獻(xiàn)結(jié)合在此作為參考。
具有羥基、硫代羥基和胺官能團(tuán)的本發(fā)明式(I)化合物可以烷基化為多種衍生物?；蛘?，首先烷基化制備過程中的一種或多種中間體，再進(jìn)一步將烷基化的中間體轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，可以得到烷基化的式(I)化合物。式(I)化合物的羥基易于轉(zhuǎn)化為醚。使用適合的烷化劑易于進(jìn)行烷基化作用，生成醚，烷化劑例如烷基溴、烷基碘或烷基磺酸酯。也可以使用相應(yīng)的芳烷基、雜芳烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基和雜芳烷氧基烷基的溴化物、碘化物和磺酸酯。這類反應(yīng)一般使用醇化物生成劑進(jìn)行，例如氫化鈉、叔丁醇鉀、氨基化鈉、氨基化鋰和正丁基鋰，并使用惰性極性溶劑，例如DMF、DMSO、THF和類似的相當(dāng)?shù)娜軇?。具有至少一個硫代羥基的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醚衍生物，類似于使用相同的試劑和相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件進(jìn)行醇和酚的反應(yīng)。具有至少一個伯胺、仲胺或叔胺基團(tuán)的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的仲銨、叔銨或季銨衍生物。使用類似于醇和酚所用的適當(dāng)?shù)匿寤?、碘化物和磺酸酯可以制備季銨衍生物。胺的反應(yīng)條件涉及加熱烷化劑與化學(xué)計算量的胺(即一當(dāng)量叔胺、兩當(dāng)量仲胺、三當(dāng)量伯胺)。關(guān)于伯胺和仲胺，同時使用分別為兩當(dāng)量和一當(dāng)量的酸清除劑。從相應(yīng)的伯胺或仲胺可以制備仲胺或叔胺。在冰乙酸的存在下，使用一種醛、例如甲醛、和氰基硼氫化鈉進(jìn)行還原性胺化作用，可以二烷基化伯胺。首先用易于裂解的保護(hù)基團(tuán)單保護(hù)胺，例如三氟乙?；?，可以單烷基化伯胺。在非親核性堿的存在下，例如Barton堿(2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍)，胺與一種烷化劑反應(yīng)，例如硫酸二甲酯，得到一甲基化的被保護(hù)的胺。使用含水氫氧化鉀除去保護(hù)基團(tuán)，得到所需的單烷基化的胺。其他適合于制備這些衍生物的操作和方法可以參見《House現(xiàn)代合成反應(yīng)》W.A.Benjamin，Inc.，Shriner，F(xiàn)uson，and Curtin《有機化合物的系統(tǒng)鑒別》第5版John Wiley & Sons，F(xiàn)ieser andFieser《有機合成試劑》第1卷John Wiley & Sons。如DesMarteau《(英國化學(xué)會志化學(xué)通訊》(J.Br.Chem.Soc.ChemistryCommunications)2241(1998)所述可以制備全氟烷基衍生物?？梢杂糜谘苌?I)化合物的羥基、硫代羥基和胺的多種試劑可從商業(yè)來源或上述參考文獻(xiàn)獲得，這些文獻(xiàn)結(jié)合在此作為參考。
下列具體實施例100至104顯示了親核取代基被衍生的吡嗪酮的合成方法實例，親核取代基例如可以存在于B、R1、R2和Y0。下述具體實施例應(yīng)當(dāng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員視為僅僅是對多種可能性的例證而非限制。
實施例100
按照實施例1的方法，并用3-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-硝基苯基)吡嗪酮(EX-100A)。
將吡嗪酮1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-硝基苯基)吡嗪酮(EX-100A)(15.01g，34.6mmol)溶于325ml 50％ EtOH(w/w)，加熱至75℃。加入EtOAc，直至溶液均勻(約80ml)。加入鐵粉(9.4g，168mmol)，再加入0.57ml 12M HCl(6.8mmol)的約0.6ml 50％EtOH溶液。用TLC(80％EtOAc/己烷)監(jiān)測反應(yīng)，在40分鐘內(nèi)進(jìn)行完全。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過C鹽過濾除去鐵。黃色溶液用600mlEtOAc和300ml水稀釋。加入飽和NaCl有助于分離各層。有機相用飽和NaHCO3(2×250ml)、飽和NaCl(1×250ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于20-25ml 3.4M HCl的EtOAc溶液。加入另外的EtOAc(約25ml)，加熱混合物，以溶解所有化合物。在減壓下除去揮發(fā)性組分。將殘余物(有殼的固體)溶于EtOAc，緩慢滴入己烷中。過濾所沉淀的淡黃色固體，在室溫和真空下干燥，得到12.19g(收率80％)1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-氨基苯基)吡嗪酮鹽酸鹽(EX-100B)，為淡黃色固體1H NMR(300MHz，CD3OD)d 4.61(AB q，2H，J＝17Hz)，5.20(AB q，2H，J＝12Hz)，7.31-7.51(m，7H)，7.63-7.67(m，2H)；HPLC purity(retention time)91％(3.0min)；LRMS m/z 404(M++H).
將吡嗪酮1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-氨基苯基)吡嗪酮鹽酸鹽(EX-100B)(78.2mg，0.18mmol)溶于5ml二氯甲烷。加入吡啶(32ml，0.40mmol)，再加入乙酰氯(26ml，0.36mmol)的1ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌，直至24小時后用TLC和LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)溶液然后用飽和NaHCO3(4×5ml)、飽和NaCl(1×5ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到68.9mg(收率86％)產(chǎn)物1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-乙酰氨基苯基)吡嗪酮(EX-100C)1H NMR(300MHz，CDCl3)d 2.21(s，3H)，4.55(AB q，2H，J＝16.6Hz)，5.17(s，2H)，6.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.26-7.40(m，5H)，7.57(s，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.19-8.24(br m，1H)，8.65(br s，1H).
在實施例1的必要的最后幾步操作之后，EX-100C轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物HPLC純度(保留時間)100％(2.9min)；LRMS m/z 572.5(M++H)實施例101 按照實施例100的方法，并用甲磺酰氯代替乙酰氯，制備該產(chǎn)物HPLC純度(保留時間)100％(2.9min)；LRMS m/z 608.2(M++H)實施例102 按照實施例100的方法，并用三氟乙酸酐代替乙酰氯，制備該產(chǎn)物HPLC純度(保留時間)100％(3.3min)；LRMS m/z 626.3(M++H)
實施例103 按照實施例1的方法，并用3-硝基苯甲醛代替苯甲醛，得到1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-硝基苯基)吡嗪酮。
將1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-硝基苯基)吡嗪酮(210.6mg，0.48mmol)溶于9ml乙腈。加入聚胺樹脂(1.05g，4.9mmol)，以及約10ml二氯甲烷。攪拌約10分鐘后，將樹脂過濾，用乙腈清洗，濃縮溶劑至約10ml。加入甲醛(37％)(0.4ml，4.9mmol)，再加入NaCNBH3(1.0M THF溶液，1.5ml，1.5mmol)，再滴加兩份各50ml冰乙酸(17.4M，1.74mmol)。反應(yīng)用LC/MS監(jiān)測。3.5小時后加入第三份50ml冰乙酸，迫使反應(yīng)完全。溶液用約40ml二乙醚稀釋，用1.2M NaOH(3×5ml)、飽和NaCl(1×5ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到0.17g(收率82％)1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-(3-[N，N-二甲基氨基]苯基)吡嗪酮(EX-103A)1H NMR(300MHz，CDCl3)d2.96(s，6H)，4.59(s，2H)，5.19(s，2H)，6.55(m，2H)，6.82(d，1H)，7.25-7.40(m，6H).
在實施例1的必要的最后幾步操作之后，EX-103A轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物HPLC純度(保留時間)94％(2.6min)；LRMS m/z 558.4(M++H)
實施例104 按照實施例100的方法，并用苯乙胺代替異丙胺，得到1-芐氧基羰基甲基-3-異丙基氨基-5-氯-6-(3-氨基苯基)吡嗪酮。
將1-芐氧基羰基甲基-3-異丙基氨基-5-氯-6-(3-氨基苯基)吡嗪酮(1.01g，2.4mmol)溶于25ml THF。加入吡啶(0.37ml，4.6mmol)，再加入五氟吡啶三氟乙酸鹽(0.79ml，4.6mmol)。2小時后，加入聚胺樹脂(3.1g，8.7mmol)和25ml二氯甲烷，混合物劇烈攪拌1-2小時。將樹脂過濾，用二氯甲烷清洗(3×5ml)，在減壓下除去揮發(fā)物，以定量收率得到所需產(chǎn)物EX-104A1H(300MHz，CDCl3)d 1.30(d，3H，J＝1.4Hz)，1.32(d，3H，J＝1.4Hz)，4.24(m，1H)，4.47(ABq，2H，J＝16.9Hz)，5.15(s，2H)，6.22(d，1H，J＝8.2Hz)，7.12(d，1H，J＝7.7Hz)，7.25-7.42(m，5H)，7.54(s，1H)，7.73-7.81(m，1H)，8.62(d，1H，J＝4.2Hz)，9.10(br s，1H).
將1-芐氧基羰基甲基-3-異丙基氨基-5-氯-6-(3-[N-三氟乙酰氨基]苯基)吡嗪酮(EX-104A)(0.63g，1.2mmol)溶于20ml二氯甲烷。加入Barton堿(2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍)(0.5ml，2.5mmol)和硫酸二甲酯(0.66ml，7mmol)，反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用LC/MS監(jiān)測反應(yīng)，完全后將溶液用含水NH4OH(2×10ml)和5％HCl(1×10ml)洗滌。合并后的含水洗液用二氯甲烷萃取(1×10ml)。合并后的有機相用飽和NaCl洗滌(1×10ml)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下除去揮發(fā)物，得到0.51g(收率80％)所需產(chǎn)物(EX-104B)HPLC純度(保留時間)97％(4.4min)；LRMS m/z 537.5(M++H)在實施例1的必要的最后幾步操作之后，EX-104B轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CD3OD)d 1.31(s，3H)，1.33(s，3H)，2.94(s，3H)，4.22(m，1H)，4.40-4.52(m，4H)，7.01-7.05(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.49(d，2H，J＝8.3Hz)7.80(d，2H，J＝8.3Hz)；HPLC purity(retention time)100％(2.1min)；LRMS m/z481.6(M++H).
利用流程9和流程10所示和下列具體實施例105-109所述的通用操作和過程，可以制備其中B-A取代基是通過中間體吡嗪酮的3-氨基與親電子試劑的反應(yīng)引入的吡嗪酮。
流程9向吡嗪酮中間體引入B-A-N(R5)和所得產(chǎn)物
流程10向吡嗪酮中間體引入B-A-N(R5)和所得產(chǎn)物(續(xù)完)
下列具體實施例105至109顯示了其中由B-A代表的取代基是通過吡嗪酮的3-氨基與親電子試劑的反應(yīng)引入的吡嗪酮的合成方法實例。下述具體實施例應(yīng)當(dāng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員視為僅僅是對多種可能性的例證而非限制。
實施例105 在密封的試管內(nèi)，將1-芐氧基羰基甲基-3，5-二氯-6-苯基吡嗪酮(EX-1B)(0.8g，2.06mmol)與20ml 0.5M氨的二噁烷溶液混合。將試管加熱至100℃達(dá)12小時。在減壓下除去二噁烷后，將殘余物溶于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥。除去溶劑后，產(chǎn)物在丙酮中重結(jié)晶，得到純的氨基吡嗪酮EX-105A，為白色結(jié)晶性固體HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @254nm @ 50℃)保留時間3.75min，式C19H17ClN3O3的M+H+＝370.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.43(s，2H)，5.13(s，2H)，5.78(b，2H)，7.21-7.27(m，5H)，7.35-7.39(m，5H).
將EX-105A(4.7g，12.73mmol)與1.34g 10％Pd/C混合在100ml甲醇中。混合物在經(jīng)由氣囊引入的氫氣氛下攪拌48小時。過濾并除去溶劑后，得到白色結(jié)晶性固體，為羧酸產(chǎn)物EX-105B(3.0g，97％)HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間1.45min，式C12H12N3O3的M+H+＝246.0將EX-105B(3.0g，12.2mmol)的100ml甲醇溶液冷卻至-50℃。向溶液中加入SOCl2(1.4ml，19.1mmol)。在室溫下攪拌四小時后，混合物加熱至回流三小時。除去溶劑后，使殘余物受到硅膠塞處理，用乙酸乙酯洗脫。在甲醇中重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物，為白色結(jié)晶性固體EX-105C(2.22g，68％)HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間1.94min，式C13H14N3O3的M+H+＝260.0將EX-105C(0.258g，1mmol)與苯磺酰氯(0.353g，2mmol)混合在3ml吡啶中。反應(yīng)混合物在90℃下加熱2小時。除去吡啶后，通過含水處理操作得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物EX-105D溶于10ml甲醇，用10ml 1M LiOH溶液處理15分鐘。溶液用2N HCl酸化至pH約2，在減壓下除去甲醇，過濾，用水洗滌，得到黃色沉淀。純的磺酰胺EX-105E是黃色結(jié)晶性固體(0.267g，70％)HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間2.88min，式C18H16N3O5S的M+H+＝386.01H NMR(400MHz，methanol-d4)d 4.44(s，2H)，6.77(s，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)，7.42-7.48(m，3H)，7.54(t，J＝8.0Hz，2H)，7.60-7.64(m，1H)，8.09(d，J＝8.0，2H).13C NMR(101MHz，methanol-d4)d 48.4，129.2，129.9，130.0，130.6，131.0，132.6，134.4，141.4，146.1，157.0，159.0，160.0，170.3.
將EX-105E(0.106g，0.275mmol)與EDC(0.055g，0.289mmol)和HOBt(0.044g，0.289mmol)混合在2ml DMF中?；旌衔飻嚢?0分鐘。然后向該混合物中加入被保護(hù)的脒4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺氯化氫鹽(0.289mmol)和DIEA(0.144ml，0.825mmol)的1ml DMF溶液。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去DMF。剩余殘余物在1N HCl中研制，用水洗滌，得到產(chǎn)物EX-105F，為不完全白色無定形固體(0.152g，85％)HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.14min，式C34H30N5O7S的M+H+＝651.31H NMR(400MHz，methanol-d4)d 4.42(s，2H)，4.51(s，2H)，5.40(s，2H)，6.76(s，1H)，7.35-7.62(m，15H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H).13C NMR(101
MHz，methanol-d4)d 43.6，49.7，70.7，111.6，118.2，119.7，127.3，128.7，129.0，129.1，129.8，129.9，130.0，130.8，131.0，132.6，134.4，135.8，136.2，141.5，146.3，147.6，153.0，154.5，167.9，169.0.
將EX-105F(0.148g，0.228mmol)、對-甲苯磺酸一水合物(0.045g，0.24mmol)和10％Pd-活性炭(0.012g，0.007mmol)混合在5ml甲醇中?；旌衔镌谕ㄟ^橡膠囊引入的氫氣氛下攪拌2小時。濾出催化劑，除去甲醇，剩余殘余物在2∶1乙醚∶甲醇中研制，得到白色無定形固體，為產(chǎn)物的對-甲苯單磺酸鹽(0.105g，95％)HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間2.64min，式C26H25N6O4S的M+H+＝517.51H NMR(400MHz，methanol-d4)d 2.35(s，3H)，4.40(s，2H)，4.52(s，2H)，6.77(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H).13CNMR(101MHz，methanol-d4)d 21.2，43.5，70.7，119.5，126.8，128.0，128.7，128.9，129.0，129.7，129.8，129.9，130.6，130.9，132.4，134.3，136.0，141.3，141.6，146.2，146.4，152.9，167.9，168.7.
實施例106 按照實施例105的方法，將EX-105C(0.0932g，0.36mmol)用異氰酸苯基酯(0.128g，1.08mmol)與0.2ml吡啶的2ml乙腈溶液在80℃下處理3小時，代替苯磺酰氯。反應(yīng)混合物在冰箱內(nèi)放置兩天后，有結(jié)晶性良好的固體生成，為純的吡嗪酮脲EX-106A(0.129g，95％)HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.73min，式C20H19N4O4的M+H+＝379.31H NMR(400MHz，CDCl3)d 3.75(s，3H)，4.55(s，2H)，6.97(s，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.38(m，4H)，7.46-7.52(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，
2H)，8.28(s，1H)，11.1(s，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)d 47.4，52.8，119.6，120.2，123.9，128.9，129.1，129.4，130.1，130.9，133.8，137.8，145.7，150.8，150.9，167.3.
類似于EX-1055的合成所述操作進(jìn)行化合物EX-106A的皂化作用，得到化合物EX-106B。HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min@ 254nm @ 50℃)保留時間3.34min，式C19H16N4O4的M+H+＝365.1。如前文所述，使用EDC、HOBt和DIEA使化合物EX-106B與4-(N-芐氧基羰基脒基)芐胺氯化氫鹽偶聯(lián)，得到被保護(hù)的產(chǎn)物EX-106C，為不完全白色固體HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @254nm @ 50℃)保留時間3.58min，式C35H32N7O5的M+H+＝630.01H NMR(400MHz，methanol-d4)d 4.49(s，2H)，4.61(s，2H)，5.40(s，2H)，7.06(s，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，732-7.56(m，16H)，7.76(d，J＝8用Pd/C作為催化劑，在HCl的存在下，在甲醇中通過氫化作用使EX-106C轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的HCl鹽。產(chǎn)物為不完全白色無定形固體HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.01min，式C27H26N7O3的M+H+＝496.41H NMR(400MHz，methanol-d4)d 4.47(s，2H)，4.65(s，2H)，6.97(s，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.54(m，9H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，8.76(s，1H)，9.26(s，1H).HRMS m/z MH+496.2036，calcd for C27H26N7O3496.2097.
實施例107
利用實施例106的操作，并用3-(芐氧基羰基酰氨基)苯基異氰酸酯代替異氰酸苯基酯，得到產(chǎn)物的Hcl鹽HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間1.84min，式C27H27N8O3的M+H+＝511.61H NMR(400MHz，methanol-d4)d 4.46(s，2H)，4.65(s，2H)，6.97(s，1H)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.60(m，8H)，7.78(m，3H)7.94(s，1H)，8.77(s，1H)，9.26(s，1H).HRMS m/z MH+511.2251，calcd forC27H27N8O3511.2206.
實施例108 利用實施例106的操作，并用3，5-二氯苯基異氰酸酯代替異氰酸苯基酯，得到產(chǎn)物的Hcl鹽HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @1.0ml/min @ 254nm @ 50℃)保留時間3.41min，式C27H24Cl2N7O3的M+H+＝564.41H NMR(400MHz，methanol-d4)d 4.47(s，2H)，4.63(s，2H)，7.04(s，1H)，7.18(t，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.56(m，7H)，7.64(d，J＝2Hz，2H)7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，8.77(s，1H)，9.26(s，1H).HRMS m/z MH+564.1351，calcd for C27H24C12N7O3564.1318.
實施例109 利用實施例106的操作，并用異氰酸異丙基酯代替異氰酸苯基酯，得到產(chǎn)物的Hcl鹽HPLC-MS(0至95％AcCN/6min @ 1.0ml/min@ 254nm @ 50℃)保留時間2.43min，式C24H28N7O3的M+H+＝462.41H NMR(400MHz，methanol-d4)d 1.25(d，J＝6.4Hz，6H)，3.99(m，1H)，4.45(s，2H)，4.64(s，2H)，6.82(s，1H)，7.43-7.53(m，5H)，7.60(m，1H)7.67(t，J＝6.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，8.77(s，1H)，9.26(s，1H).HRMSm/z MH+462.2230，calcd for C24H28N7O3462.2254.
生物學(xué)活性測定TF-VIIa測定該測定中，將100nM重組可溶性組織因子和2nM重組人VIIa因子加入到96孔測定平板內(nèi)，其中含有0.4mM底物N-甲基磺?；?D-phe-gly-arg-對-硝基苯胺和抑制劑或緩沖劑(5mM CaCl2，50mMTris-HCl，pH 8.0，100mM NaCl，0.1％BSA)。立即在405nm下測量最終體積為100μl的反應(yīng)物，以測定背景吸收。將平板在室溫下恒溫60分鐘，此時通過監(jiān)測405nm下的對-硝基苯胺的釋放反應(yīng)來測量底物的水解速率。從實驗和對照樣本的OD405nm值計算對TF-VIIa活性的抑制作用％。
Xa測定將人Xa因子(0.3nM)和0.15mM N-α-芐氧基羰基-D-精氨酰-L-甘氨酰-L-精氨酸-對-硝基苯胺-二鹽酸鹽(S-2765)加入到96孔測定平板內(nèi)，其中含有抑制劑或緩沖劑(50mM Tris-HCl，pH 8.0，100mM NaCl，0.1％BSA)。立即在405nm下測量最終體積為100μl的反應(yīng)物，以測定背景吸收。將平板在室溫下恒溫60分鐘，此時通過監(jiān)測405nm下的對-硝基苯胺的釋放反應(yīng)來測量底物的水解速率。從實驗和對照樣本的OD405nm值計算對Xa活性的抑制作用％。
凝血酶測定將人凝血酶(0.28nM)和0.06mM H-D-苯丙氨酰-L-哌可酰(pipecolyl)-L-精氨酸-對-硝基苯胺-二鹽酸鹽加入到96孔測定平板內(nèi)，其中含有抑制劑或緩沖劑(50mM Tris-HCl，pH 8.0，100mMNaCl，0.1％BSA)。立即在405nm下測量最終體積為100μl的反應(yīng)物，以測定背景吸收。將平板在室溫下恒溫60分鐘，此時通過監(jiān)測405nm下的對-硝基苯胺的釋放反應(yīng)來測量底物的水解速率。從實驗和對照樣本的OD405nm值計算對凝血酶活性的抑制作用％。
胰蛋白酶測定將胰蛋白酶(5μg/ml，IX型，來自豬胰腺)和0.375mM N-α-苯甲酰-L-精氨酸-對-硝基酰基苯胺(L-BAPNA)加入到96孔測定平板內(nèi)，其中含有抑制劑或緩沖劑(50mM Tris-HCl，pH 8.0，100mM NaCl，0.1％BSA)。立即在405nm下測量最終體積為100μl的反應(yīng)物，以測定背景吸收。將平板在室溫下恒溫60分鐘，此時通過監(jiān)測405nm下的對-硝基苯胺的釋放反應(yīng)來測量底物的水解速率。從實驗和對照樣本的OD405nm值計算對胰蛋白酶活性的抑制作用％。
在大腸桿菌內(nèi)表達(dá)由成熟蛋白質(zhì)序列的氨基酸1-219組成的重組可溶性TF，用單Q瓊脂糖FPLC純化。重組人VIIa購自AmericanDiagnostica，Greenwich CT，顯色底物N-甲基磺酰基-D-phe-gly-arg-對-硝基苯胺是由American Peptide Company，Inc.，Sunnyvale，CA制備的。Xa因子是從Enzyme ResearchLaboratories，South Bend IN獲得的，凝血酶是從Calbiochem，LaJolla，CA獲得的，胰蛋白酶和L-BAPNA是從Sigma，St.LouisMO獲得的。顯色底物S-2765和S-2238購自Chromogenix，Sweden。
利用本文所述的生物測定操作，實施例1至實施例109和表1至表7的化合物的生物學(xué)活性總結(jié)在表8和表9中。
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表8吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
表9吡嗪酮對TF-VIIa、凝血酶II、Xa因子和胰蛋白酶II的抑制活性
權(quán)利要求
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B是式(V) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N；R9、R10、R11、R12、R13、R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、羥基、氨基、烷氧基氨基、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基磺酰烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、烷?；Ⅺu代烷?；⑼榛?、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基和氰基；R16、R19、R32、R33、R34、R35和R36獨立地可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8亞烷基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可以可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C12環(huán)烷基和C4-C9飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；A選自共價單鍵、(W7)rr-(CH(R15))pa和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至6的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)，其條件是rr和pa的至多一個同時是0；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、羥基、鹵代、烷基和鹵代烷基；Ψ選自NH和NOH；R1選自氫、烷基、烯基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基和烷硫基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至3的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S、C(O)、S(O)、N(R41)和ON(R41)，e和h是獨立地選自0至1的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自脒基、羥基氨基、氫、羥基、氨基和烷基；Q選自氫，其條件是Z0不是共價單鍵；和式(II) 其中D1、D2、J1、J2和K1獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是O，D1、D2、J1、J2和K1的至多一個是S，若D1、D2、J1、J2和K1之二是O和S，則D1、D2、J1、J2和K1之一必須是共價鍵，D1、D2、J1、J2和K1的至多四個是N，其條件是R9、R10、R11、R12和R13是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；K是(CR4aR4b)n，其中n是選自1至2的整數(shù)；R4a和R4b獨立地選自鹵代、氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；若K是(CR4aR4b)n，則E0是E1，其中E1選自共價單鍵、C(O)、C(S)、C(O)N(R7)、(R7)NC(O)、S(O)2、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷?；Ⅺu代烷?；?、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基、鹵代烷氧基烷基、烷氧羰基和氰基；Qb選自NR20R21、氨基亞烷基、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基亞烷基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基和羥基烷基；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b和(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d，其中b是選自1至4的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至3的整數(shù)，W1選自C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和N(R14)，其條件是R14若直接與N鍵合則選自除鹵代以外的基團(tuán)，(CR37R38)b和(CH(R14))c與E0鍵合；R14選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R37和R38獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R38可選地選自芳?；碗s芳酰基；Y0可選地是Qb-Qss，其中Qss是(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中e和h是獨立地選自1至2的整數(shù)，W2是CR4a＝CR4b，其條件是(CH(R14))e與E0鍵合；Y0可選地選自Qb-Qssss和Qb-Qssssr，其中Qssss是(CH(R38))r-W5，Qssssr是(CH(R38))r-W6，r是選自1至2的整數(shù)，W5和W6獨立地選自1，4-茚基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4-苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4-苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4-苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4-吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5-吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-異吲哚基、1，5-異吲哚基、1，6-異吲哚基、2，4-異吲哚基、2，5-異吲哚基、2，6-異吲哚基、2，7-異吲哚基、1，3-異吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7-吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7-苯并噁唑基、3，4-苯并異噁唑基、3，5-苯并異噁唑基、3，6-苯并異噁唑基、3，7-苯并異噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-異喹啉基、1，5-異喹啉基、1，6-異喹啉基、1，7-異喹啉基、1，8-異喹啉基、3，4-異喹啉基、3，5-異喹啉基、3，6-異喹啉基、3，7-異喹啉基、3，8-異喹啉基、4，5-異喹啉基、4，6-異喹啉基、4，7-異喹啉基、4，8-異喹啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除W5和W6的連接點以外，W5和W6環(huán)的每個碳和含有氫的環(huán)氮成員都可選地被一個或更多選自R9、R10、R11和R12的基團(tuán)取代，其條件是Qb與每個W5的最低編號取代基位置鍵合，Qb與每個W6的最高編號取代基位置鍵合，(CH(R38))r與E0鍵合。
2.如權(quán)利要求1所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、烷?；Ⅺu代烷酰基、硝基、低級烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基烷基、亞烷基氨基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8亞烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可以可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C12環(huán)烷基和C4-C9飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R10、R11、R12和R13獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、烷氧基氨基、烷?；?、鹵代烷酰基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、羥基、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基和烷硫基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至2的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S和N(R41)，e和h是獨立地選自0至1的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自氫、羥基和氨基；Q選自氫，其條件是Z0不是共價單鍵、芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；K是CHR4a，其中R4a選自氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；E0選自共價單堿、C(O)N(H)、(H)NC(O)、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個可以是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個可以是O，D5、D6、J5和J6的至多一個可以是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷?；Ⅺu代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b和(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d，其中b是選自1至4的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至3的整數(shù)，W1選自C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和N(R14)，其條件是R14若直接與N鍵合則選自除鹵代以外的基團(tuán)，(CR37R38)b和(CH(R14))c與E0鍵合；R14選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R37和R38獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R38可選地選自芳酰基和雜芳?；籝0可選地是Qb-Qss，其中Qss是(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中e和h是獨立地選自1至2的整數(shù)，W2是CR4a＝CH，其條件是(CH(R14))e與E0鍵合。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8亞烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A是(CH(R15))pa-W7，其中pa是選自1至3的整數(shù)，W7選自O(shè)、S和N(R7)，其中R7選自氫和烷基；R15選自氫、羥基、鹵代、烷基和鹵代烷基，其條件是若R15位于與W7直接鍵合的碳上，則R15不是羥基和鹵代；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代和鹵代烷基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和(CR41R42)q，其中q是選自1至2的整數(shù)；R41和R42獨立地選自氫、羥基和氨基；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R10、R11、R12和R13獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、烷氧基氨基、烷?；Ⅺu代烷?；㈦呋?、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰氨基、烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基和氰基；K是CHR4a，其中R4a選自氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；E0選自共價單鍵、C(O)N(H)、(H)NC(O)、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷酰基、鹵代烷?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；Qs選自共價單鍵、(CR37R38)b和(CH(R14))c-W1-(CH(R15))d，其中b是選自1至3的整數(shù)，c和d是獨立地選自1至2的整數(shù)，W1選自C(O)N(R14)、(R14)NC(O)、S(O)、S(O)2、S(O)2N(R14)、N(R14)S(O)2和N(R14)，其條件是R14若直接與N鍵合則選自除鹵代以外的基團(tuán)，(CR37R38)b和(CH(R14))c與E0鍵合；R14選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R37和R38獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基；R38可選地選自芳酰基和雜芳?；籝0可選地是Qb-Qss，其中Qss是(CH(R14))e-W2-(CH(R15))h，其中e和h是獨立地選自1至2的整數(shù)，W2是CR4a＝CH，其條件是(CH(R15))e與E0鍵合。
4.如權(quán)利要求3所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C4烷基、C3-C5亞烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基和C2-C4鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括3個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33和R34取代；R32、R33和R34獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基和氰基；A是(CH(R15))pa-N(R7)，其中pa是選自1至2的整數(shù)，R7選自氫和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代和鹵代烷基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N，其條件是R16、R17、R18和R19是各自獨立地加以選擇的，以維持碳的四價性質(zhì)、氮的三價性質(zhì)、硫的二價性質(zhì)和氧的二價性質(zhì)；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷酰基、鹵代烷酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
5.如權(quán)利要求4所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、三亞甲基、四亞甲基、丁基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基和2，2-二氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括3個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33和R34取代；R32、R33和R34獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；A選自共價單鍵、NH和N(CH3)；R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲磺酰氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、2-Qb-4Qs-3-R16-6-R18吡嗪、3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19噠嗪、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18嘧啶、5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19嘧啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19咪唑、2-Qb-4-Qs-5-R17咪唑、3-Qb-5-Qs-4-R16異噁唑、5-Qb-3-Qs-4-R16異噁唑、2-Qb-5-Qs-4-R16吡唑、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、羧基、脒基、胍基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲基磺?；⒁一酋；⑷谆?、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其中Qbe是氫，其條件是若任意兩個基團(tuán)R20、R21、R23和R24與相同的原子鍵合，則R20、R21、R23和R24的至多一個可以是羥基，所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
6.如權(quán)利要求4所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A選自CH2N(CH3)，CH2N(CH2CH3)，CH2CH2N(CH3)和CH2CH2N(CH2CH3)；R1選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲磺酰氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、2-Qb-4Qs-3-R16-6-R18吡嗪、3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19噠嗪、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18嘧啶、5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19嘧啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19咪唑、2-Qb-4-Qs-5-R17咪唑、3-Qb-5-Qs-4-R16異噁唑、5-Qb-3-Qs-4-R16異噁唑、2-Qb-5-Qs-4-R16吡唑、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、脒基、胍基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；⒁一酋；⑷谆?、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；Qb選自NR20R21、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其條件是若任意兩個基團(tuán)R20、R21、R23和R24與相同的原子鍵合，則R20、R21、R23和R24的至多一個可以是羥基，所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A選自CH2N(CH3)，CH2N(CH2CH3)，CH2CH2N(CH3)和CH2CH2N(CH2CH3)；R1選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自6-[3-氨基苯基]-5-氯-N-[[4-亞氨基甲基苯基]甲基]-3-[N，N-二甲基肼基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺；6-[3-氨基苯基]-5-氯-3-[N-乙基-N-甲基肼基]-N-[[4-亞氨基甲基苯基]甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺；6-[3-氨基苯基]-5-氯-3-[N，N-二乙基肼基]-N-[[4-亞氨基甲基苯基]甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺；6-[3-氨基苯基]-3-[N-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)氨基]-5-氯-N-[[4-亞氨基甲基苯基]甲基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪乙酰胺。
9.如權(quán)利要求2所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自(R7)NC(O)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R13都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；?、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷?；?、鹵代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、烷基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、N(OH)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2和CF3CHCH2；R1選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲磺酰氨基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、2-Qb-4Qs-3-R16-6-R18吡嗪、3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19噠嗪、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18嘧啶、5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19嘧啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19咪唑、2-Qb-4-Qs-5-R17咪唑、3-Qb-5-Qs-4-R16異噁唑、5-Qb-3-Qs-4-R16異噁唑、2-Qb-5-Qs-4-R16吡唑、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、脒基、胍基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲基磺?；?、乙基磺?；?、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R23和R24的至多一個同時是羥基；R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基、乙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自2-氨基苯基、3-氨基苯基、3-脒基苯基、4-脒基苯基、3-羧基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基和3-三氟甲基-2-吡啶基；A選自CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧甲基-5-氨基苯基、3-羧甲基-5-羥基苯基、3-羧甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17--R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2。
12.如權(quán)利要求9所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7是N(R7)；R7選自氫和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋０被?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⑼榛?、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、氨基羰基、羧基烷基、和氰基；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼轷；?、鹵代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫和烷基；Qs是CH2。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基和5-異噁唑基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、羥甲基、氨基羰基、羧基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH和CH2CH2；R1選自氫、三氟甲基、五氟乙基、氟和氯；R2選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、羧基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羧基、羧基甲基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、N-甲基氨基、二甲基氨基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺酰基、甲氧基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、脒基、胍基、甲氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、氟、氯、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；⒘u甲基、羧基和氰基；Qb選自NR20R21和C(NR25)NR23R24，其條件是所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基和乙基；Qs是CH2。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自2-氨基苯基、3-氨基苯基、3-脒基苯基、4-脒基苯基、3-羧基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基和3-三氟甲基-2-吡啶基；A選自CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫、三氟甲基、五氟乙基、氟和氯；R2選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧甲基-5-氨基苯基、3-羧甲基-5-羥基苯基、3-羧甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自3-氨基苯基、3-脒基苯基、4-脒基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、苯基、2-咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基和3-三氟甲基-2-吡啶基；A選自CH2、NHC(O)、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫和氯；R2選自3-氨基苯基、芐基、3-氯苯基、3-二甲基氨基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-溴-2-噻吩基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自5-脒基-2-噻吩甲基、4-脒基芐基、2-氟-4-脒基芐基和3-氟-4-脒基芐基。
16.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物選自具有下式結(jié)構(gòu)的組或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R2是3-氨基苯基，B是3-氯苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是苯基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是3-氯苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-咪唑基，A是CH2CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-二甲基氨基苯基，B是苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是2-甲基苯基，B是苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是3-氨基苯基，A是C(O)NH，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是苯基，B是3-脒基苯基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-(N-甲基氨基)苯基，B是苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-噻吩基，B是苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-甲基磺酰氨基苯基，B是苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是4-脒基苯基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-甲基氨基苯基，B是苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是苯基，B是苯基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是4-吡啶基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是3-吡啶基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氯苯基，B是4-吡啶基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-甲基苯基，B是4-苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是3-噻吩基，B是3-氯苯基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯。
17.如權(quán)利要求2所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B選自氫、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自(R7)NC(O)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷?；Ⅺu代烷?；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自氫、乙基、2-丙炔基、2-丙烯基、丙基、異丙基、丁基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、1-戊基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-戊基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-丁炔基、3-戊基、1-乙基-2-丙烯基、2-甲基丁基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-己基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、3-己基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-丙基-2-丙烯基、1-乙基-2-丁炔基、1-庚基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-庚基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、1-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、3-庚基、1-乙基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、1-乙基-4-戊烯基、1-丁基-2-丙烯基、1-乙基-2-戊炔基、1-乙基-3-戊炔基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟丙基、4-三氟甲基-5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基戊基、5，5，6，6，6-五氟己基和3，3，3-三氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括5個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、N(OH)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2和CF3CHCH2；R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲磺酰氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、2-Qb-4Qs-3-R16-6-R18吡嗪、3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19噠嗪、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18嘧啶、5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19嘧啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19咪唑、2-Qb-4-Qs-5-R17咪唑、3-Qb-5-Qs-4-R16異噁唑、5-Qb-3-Qs-4-R16異噁唑、2-Qb-5-Qs-4-R16吡唑、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、羧基、脒基、胍基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲基磺?；⒁一酋；⑷谆?、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；⒘u甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-2-丁基、叔丁基、異丁基、1-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2，2，2-三氟乙基、6-氨基羰基己基、4-甲基-2-戊基、3-羥基丙基、3-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2-二甲基氨基丙基、2-氰基乙基、6-羥基己基、2-羥基乙基、2-脒基乙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、6-氰基己基、2-二甲基氨基乙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-氨基丙基、2-己基和4-氨基丁基；A選自共價單鍵、CH2、NHC(O)、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH3CHCH2；R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧甲基-5-氨基苯基、3-羧甲基-5-羥基苯基、3-羥甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2。
20.如權(quán)利要求17所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B選自氫、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7是N(R7)；R7選自氫和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷氧基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；⒘u基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、羧基氨基、羧基烷基和氰基；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷?；Ⅺu代烷?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫和烷基；Qs是CH2。
21.如權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、1-戊基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-己基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、3-己基、1-乙基-2-丁烯基、1-庚基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-庚基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、3-庚基、1-乙基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、1-乙基-2-戊炔基、1-乙基-3-戊炔基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟丙基、4-三氟甲基-5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基戊基、5，5，6，6，6-五氟己基和3，3，3-三氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括5個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、羥甲基、氨基羰基、羧基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH和CH2CH2；A可選地選自CH2N(CH3)、CH2N(CH2CH3)、CH2CH2N(CH3)和CH2CH2N(CH2CH3)，其條件是B是氫；R1選自氫、三氟甲基、五氟乙基、氟和氯；R2選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、羧基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羧基、羧基甲基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、N-甲基氨基、二甲基氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、甲氧基羰基、氟、氯、溴和氰基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、脒基、胍基、甲氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；⑷谆?、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、氟、氯、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；⒘u甲基、羧基和氰基；Qb選自NR20R21、C(NR25)NR23R24和N(R26)C(NR25)NR23R24，其條件是所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、甲基和乙基；Qs是CH2。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-2-丁基、叔丁基、異丁基、1-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2，2，2-三氟乙基、6-氨基羰基己基、4-甲基-2-戊基、3-羥基丙基、3-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2-二甲基氨基丙基、2-氰基乙基、6-羥基己基、2-羥基乙基、2-脒基乙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、6-氰基己基、2-二甲基氨基乙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-氨基丙基、2-己基和4-氨基丁基；A選自共價單鍵、CH2、CH3CH和CH2CH2；R1選自氫、三氟甲基、氟和氯；R2選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧甲基-5-氨基苯基、3-羧甲基-5-羥基苯基、3-羧甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-2-丁基、叔丁基、異丁基、1-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2，2，2-三氟乙基、6-氨基羰基己基、4-甲基-2-戊基、3-羥基丙基、3-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2-二甲基氨基丙基、2-氰基乙基、6-羥基己基、2-羥基乙基、2-脒基乙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、6-氰基己基、2-二甲基氨基乙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-氨基丙基、2-己基和4-氨基丁基；A選自共價單鍵、CH2、CH3CH和CH2CH2；R1選自氫和氯；R2選自5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、苯基和3-吡啶基；Y0選自5-脒基-2-噻吩甲基、4-脒基芐基、2-氟-4-脒基芐基和3-氟-4-脒基芐基。
24.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述化合物選自具有下式結(jié)構(gòu)的組或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R2是3-氨基苯基，B是2，2，2-三氟乙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是(S)-2-丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是5-氨基-2-氟苯基，B是異丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是2-甲基-3-氨基苯基，B是異丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是乙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是乙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-丙烯基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是異丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是異丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是(R)-2-丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-丙炔基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是3-戊基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是3-氨基苯基，B是氫，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是乙基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-甲基丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-丙基，A是CH3CH，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是6-氨基羰基己基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是叔丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是3-氨基苯基，B是叔丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是3-羥基丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-甲基丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是3-甲氧基-2-丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是3-甲氧基-2-丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-甲氧基-2-乙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-丙基，A是單鍵，Y0是5-脒基-2-噻吩甲基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-3-氟芐基，R1是氫；R2是3-羧基苯基，B是2-丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是3-氨基苯基，B是2-丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-3-氟芐基，R1是氯。
25.如權(quán)利要求2所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自C3-C7環(huán)烷基和C4-C6飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基磺酰氨基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、鹵代、鹵代烷基和氰基；R33和R34獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自(R7)NC(O)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷?；Ⅺu代烷?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基，R23和R24的至多一個同時是羥基；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、烷基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、硫雜環(huán)丁烷-3-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基、環(huán)庚基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-二噁烷基、4H-2-吡喃基、4H-3-吡喃基、4H-4-吡喃基、4H-吡喃-4-酮-2-基、4H-吡喃-4-酮-3-基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、甲磺酰氨基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、羧甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲磺酰氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氟、氯、溴和氰基；R33選自氫、脒基、胍基、羧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、N(OH)、CH2、CH3CH、CF3CH、NHC(O)、N(CH3)C(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH3CHCH2和CF3CHCH2；R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基和1，3，5-三嗪-2-基，其中與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、2-Qb-4Qs-3-R16-6-R18吡嗪、3-Qb-6-Qs-2-R18-5-R18-4-R19噠嗪、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18嘧啶、5-Qb-2-Qs-3-R16-6-R19嘧啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19咪唑、2-Qb-4-Qs-5-R17咪唑、3-Qb-5-Qs-4-R16異噁唑、5-Qb-3-Qs-4-R16異噁唑、2-Qb-5-Qs-4-R16吡唑、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、羧基、脒基、胍基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基氨基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲基磺酰基、乙基磺?；?、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、氟、氯、溴、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2，2，2-三氟-1-羥基乙基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R23和R24的至多一個同時是羥基；R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基、乙基和羥基；Qs選自共價單鍵、CH2和CH2CH2。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-二噁烷基、4H-2-吡喃基、4H-3-吡喃基、4H-4-吡喃基、4H-吡喃-4-酮-2-基、4H-吡喃-4-酮-3-基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基；A選自共價單鍵、CH2、NHC(O)、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵和CH2；Q選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧甲基-5-氨基苯基、3-羧甲基-5-羥基苯基、3-羧甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氰基苯基、2，6-二氯苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2
28.如權(quán)利要求25所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自C3-C7環(huán)烷基和C4-C6飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷氧基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧基酰氨基和氰基；R33和R34獨立地選自氫、脒基、胍基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基和氰基；R33可選地是Qb；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7是N(R7)；R7選自氫和烷基；R15選自氫、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、氰基、鹵代烷基和鹵代；R2是Z0-Q；Z0是共價單鍵；Q選自芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、羥基、氨基、脒基、胍基、低級烷基氨基、烷硫基、烷氧基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、羧基、羧酰氨基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、烷氧基氨基、氨基烷基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、羥基烷基、氨基烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧基酰氨基和氰基；Y0是式(IV) 其中D5、D6、J5和J6獨立地選自C、N、O、S和共價鍵，其條件是至多一個是共價鍵，K2是C，D5、D6、J5和J6的至多一個是O，D5、D6、J5和J6的至多一個是S，若D5、D6、J5和J6之二是O和S，則D5、D6、J5和J6之一必須是共價鍵，D5、D6、J5和J6的至多四個是N；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼轷；?、鹵代烷?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫和烷基；Qs是CH2。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-二噁烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、羧基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羧基、羧基甲基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、N-甲基氨基、二甲基氨基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、甲氧基羰基、氟、氯、溴和氰基；R33選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羧基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、羥甲基、氨基羰基、氰基和Qb；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫、三氟甲基、五氟乙基、氟和氯；R2選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、2-Qb-5-Qs-6-R17-4-R18-2-R19吡啶、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩、3-Qb-6-Qs-2-R16-5-R18-4-R19吡啶、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19呋喃、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17呋喃、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19吡咯、2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17吡咯、4-Qb-2-Qs-5-R19噻唑和2-Qb-5-Qs-4-R17噻唑；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、脒基、胍基、甲氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、氟、氯、氨基磺?；-甲基氨基磺?；⒘u甲基、羧基和氰基；Qb選自NR20R21和C(NR25)NR23R24，其條件是所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基和乙基；Qs是CH2。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；A選自共價單鍵、CH2、NHC(O)、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫、三氟甲基、氟和氯；R2選自3-氨基苯基、2，6-二氯苯基、2-羥基苯基、5-氨基-2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自下組1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19苯、3-Qb-5-Qs-4-R16-2-R19噻吩和2-Qb-5-Qs-3-R16-4-R17噻吩；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb選自Qbe和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基；Qs是CH2。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和1-哌啶基；A選自共價單鍵、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫和氯；R2選自3-氨基苯基、2，6-二氯苯基、2-羥基苯基、苯基、5-氨基-2-噻吩基和3-噻吩基；Y0選自5-脒基-2-噻吩甲基、4-脒基芐基、2-氟-4-脒基芐基和3-氟-4-脒基芐基。
32.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述化合物選自具有下式結(jié)構(gòu)的組 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丙基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基-3-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)戊基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是5-氨基-2-噻吩基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)丙基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)戊基，A是單鍵，Y0是4-脒基-2-氟芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是環(huán)己基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是3-氨基苯基，B是氧雜環(huán)戊烷-2-基，A是CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是1-吡咯烷基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是1-哌啶基，A是CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是2-羥基苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-氨基苯基，B是1-吡咯烷基，A是CH2CH2CH2，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯；R2是3-噻吩基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氫；R2是2，6-二氯苯基，B是環(huán)丁基，A是單鍵，Y0是4-脒基芐基，R1是氯。
33.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B選自芳基和雜芳基，其中與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、羥基、氨基、烷氧基氨基、鹵代烷?；⑾趸?、低級烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、羥基烷基、烷基氨基、烷氧羰基、羧基、羧酰氨基、氰基和Qb；B可選地選自氫、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8亞烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基和C2-C8鹵代烷基，其中基團(tuán)B的每個成員可以可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括6個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自C3-C12環(huán)烷基和C4-C9飽和的雜環(huán)基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，除位于B與A連接點的環(huán)碳以外的環(huán)碳可選地被氧取代，其條件是至多一個環(huán)碳同時被氧取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代，距離連接點三個原子且與R10位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R11取代，距離連接點三個原子且與R12位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R33取代，距離連接點四個原子且與R11和R33位相鄰的環(huán)碳或氮原子可選地被R34取代；R9、R10、R11、R12和R13獨立地選自氫、乙酰氨基、鹵代乙酰氨基、烷氧基氨基、烷?；?、鹵代烷?；?、脒基、胍基、亞烷二氧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋０被?、烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；⑼榛?、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧羰基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基和氰基；A選自共價單鍵和(CH(R15))pa-(W7)rr，其中rr是選自0至1的整數(shù)，pa是選自0至3的整數(shù)，W7選自O(shè)、S、C(O)、(R7)NC(O)、(R7)NC(S)和N(R7)；R7選自氫、羥基和烷基；R15選自氫、羥基、鹵代、烷基和鹵代烷基；R1選自氫、烷基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羥基、羥基氨基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基氨基、硫代羥基和烷硫基；R2是Z0-Q；Z0選自共價單鍵、(CR41R42)q、(CH(R41))g-W0-(CH(R42))p和(CH(R41))e-W22-(CH(R42))h，其中q是選自1至2的整數(shù)，g和p是獨立地選自0至3的整數(shù)，W0選自O(shè)、S和N(R41)，e和h是獨立地選自0至1的整數(shù)，W22選自CR41＝CR42、1，2-環(huán)丙基、1，2-環(huán)丁基、1，2-環(huán)己基、1，3-環(huán)己基、1，2-環(huán)戊基、1，3-環(huán)戊基、2，3-嗎啉基、2，4-嗎啉基、2，6-嗎啉基、3，4-嗎啉基、3，5-嗎啉基、1，2-哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3-哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2-吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氫呋喃基、2，4-四氫呋喃基、2，5-四氫呋喃基和3，4-四氫呋喃基，其條件是Z0直接與吡嗪酮環(huán)鍵合；R41和R42獨立地選自氫、羥基和氨基；Q選自氫，其條件是Z0不是共價單鍵；芳基和雜芳基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；K是CHR4a，其中R4a選自氫、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和鹵代烷基；E0選自共價單堿、C(O)N(H)、(H)NC(O)、(R7)NS(O)2和S(O)2N(R7)；YAT是Qb-Qs；Qs是(CR37R38)b，其中b是選自1至4的整數(shù)，R37選自氫、烷基和鹵代烷基，R38選自氫、烷基、鹵代烷基、芳?；碗s芳?；?，其條件是存在至少一個芳?；螂s芳?；炼嘁粋€芳?；螂s芳酰基同時與(CR37R38)b鍵合，所述芳酰基和所述雜芳?；蛇x地在一至三個環(huán)碳上被選自R16、R17、R18和R19的取代基取代，所述芳?；退鲭s芳?；c直接與E0鍵合的CR37R38鍵合，至多一個烷基或或一個鹵代烷基同時與CR37R38鍵合，所述烷基和鹵代烷基與除鍵合芳?；螂s芳?；咭酝獾奶兼I合；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、脒基、胍基、羧基、鹵代烷硫基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低級烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷酰基、鹵代烷酰基、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、氨基烷基和氰基；R16和R19可選地是Qb，其條件是R16和R19的至多一個同時是Qb，Qb是Qbe；Qb選自NR20R21、Qbe、N(R26)C(NR25)N(R23)(R24)和C(NR25)NR23R24，其中Qbe是氫，其條件是R20和R21的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R23和R24的至多一個同時是羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R20、R21、R23、R24、R25和R26獨立地選自氫、烷基、羥基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
34.如權(quán)利要求33所述的具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中B選自苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基和5-異噁唑基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R32取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R36取代，與R32相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R33取代，與R36相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R35取代，任意與R33和R35都相鄰的碳可選地被R34取代；R32、R33、R34、R35和R36獨立地選自氫、脒基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、羥甲基、氨基羰基、羧基、氰基和Qb；B可選地選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、仲丁基、叔丁基、異丁基、2-甲基丙烯基、1-戊基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁基、3-甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-己基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、3-己基、1-乙基-2-丁烯基、1-庚基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、2-庚基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-2-己炔基、1-甲基-3-己炔基、1-甲基-4-己炔基、3-庚基、1-乙基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、1-乙基-2-戊炔基、1-乙基-3-戊炔基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟丙基、4-三氟甲基-5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基戊基、5，5，6，6，6-五氟己基和3，3，3-三氟丙基，其中基團(tuán)B的每個成員可選地在距離B與A連接點多達(dá)且包括5個原子的任意碳上被一個或更多基團(tuán)R32、R33、R34、R35和R36取代；B可選地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-二噁烷基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四氫噻吩基和3-四氫噻吩基，其中每個環(huán)碳可選地被R33取代，與位于連接點的碳相鄰的環(huán)碳與氮原子可選地被R9或R13取代，與R9位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R10取代，與R13位相鄰且距離連接點兩個原子的環(huán)碳或氮原子可選地被R12取代；R9、R11和R13獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、甲硫基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯、溴、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、羥甲基、1-羥基乙基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、羧基和氰基；R10和R12獨立地選自氫、脒基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、胍基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、羧基、羧基甲基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟乙酰氨基、氨基甲基、N-甲基氨基、二甲基氨基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺酰基、甲氧基羰基、氟、氯、溴和氰基；A選自共價單鍵、NH、N(CH3)、CH2、CH3CH和CH2CH2；R1選自氫、三氟甲基、五氟乙基、氟和氯；R2選自苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、2-吡啶基和3-吡啶基，其中一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R9取代，另一個與連接點上的碳相鄰的碳可選地被R13取代，與R9相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R10取代，與R13相鄰且距離連接點上的碳兩個原子的碳可選地被R12取代，任意與R10和R12都相鄰的碳可選地被R11取代；YAT是Qb-Qs；Qs選自下組C[R37(苯甲酰基)](CR37R38)b]、C[R37(2-吡啶基羰基)](CR37R38)b]、C[R37(3-吡啶基羰基)](CR37R38)b]、C[R37(4-吡啶基羰基)](CR37R38)b]、C[R37(2-噻吩基羰基)](CR37R38)b]、C[R37(3-噻吩基羰基)](CR37R38)b]、C[R37(2-噻唑基羰基)](CR37R38)b]、C[R37(4-噻唑基羰基)](CR37R38)b]和C[R37(5-噻唑基羰基)](CR37R38)b]，其中b是選自1至3的整數(shù)，R37和R38獨立地選自氫、烷基和鹵代烷基，其條件是所述芳酰基和所述雜芳?；蛇x地在一至三個環(huán)碳上被選自R16、R17、R18和R19的取代基取代，其條件是R17和R18可選地在除相對苯甲?；〈碗s芳酰基取代基的羰基而言的間位和對位碳以外的碳上是被取代的，所述苯甲酰基和所述雜芳?；c直接與1-(酰氨基羰基亞甲基)的酰胺氮鍵合的碳鍵合，至多一個烷基或一個鹵代烷基同時與CR37R38鍵合；R16、R17、R18和R19獨立地選自氫、甲基、乙基、脒基、胍基、甲氧基、羥基、氨基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、N-甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、乙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、氟、氯、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；⒘u甲基、羧基和氰基；Qb選自NR20R21和C(NR25)NR23R24，其條件是所述Qb基團(tuán)直接與碳原子鍵合；R20、R21、R23、R24和R25獨立地選自氫、甲基和乙基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自2-氨基苯基、3-氨基苯基、3-脒基苯基、4-脒基苯基、3-羧基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟甲基苯基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-氯-3-三氟甲基-2-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基和3-三氟甲基-2-吡啶基；B可選地選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-2-丁基、叔丁基、異丁基、1-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2，2，2-三氟乙基、6-氨基羰基己基、4-甲基-2-戊基、3-羥基丙基、3-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2-二甲基氨基丙基、2-氰基乙基、6-羥基己基、2-羥基乙基、2-脒基乙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、6-氰基己基、2-二甲基氨基乙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-氨基丙基、2-己基和4-氨基丁基；B可選地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；A選自共價單鍵、CH2、CH3CH、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟、氯和溴；R2選自5-氨基-3-氨基羰基苯基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-5-羥甲基苯基、5-氨基-3-甲氧基羰基苯基、3-脒基苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-氨基苯基、芐基、3-羧基苯基、3-羧基-5-氨基苯基、3-羧基-5-羥基苯基、3-羧甲基-5-氨基苯基、3-羧甲基-5-羥基苯基、3-羧甲基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氰基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-3-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和3-噻吩基；YAT是Qb-Qs；Qs選自下組[CH(苯甲?；?](CH2)b]、[CH(2-吡啶基羰基)](CH2)b]、[CH(3-吡啶基羰基)](CH2)b]、[CH(4-吡啶基羰基)](CH2)b]、[CH(2-噻吩基羰基)](CH2)b]、[CH(3-噻吩基羰基)](CH2)b]、[CH(2-噻唑基羰基)](CH2)b]、[CH(4-噻唑基羰基)](CH2)b]和[CH(5-噻唑基羰基)](CH2)b]，其中b是選自1至3的整數(shù)，其條件是所述芳酰基和所述雜芳酰基可選地在一至三個環(huán)碳上被選自R16、R17、R18和R19的取代基取代，其條件是R17和R18可選地在除相對苯甲?；〈碗s芳酰基取代基的羰基而言的間位和對位碳以外的碳上是被取代的，所述苯甲酰基和所述雜芳?；c直接與1-(氨基羰基亞甲基)的酰胺氮鍵合的碳鍵合；R16和R19獨立地選自氫、脒基、氨基、氨基甲基、甲氧基、甲基氨基、羥基、羥甲基、氟、氯和氰基；R17和R18獨立地選自氫、氟、氯、羥基、羥甲基、氨基、羧基和氰基；Qb是C(NR25)NR23R24；R23、R24和R25獨立地選自氫和甲基。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B選自3-氨基苯基、3-脒基苯基、4-脒基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、苯基、2-咪唑基、3-吡啶基、4-吡啶基和3-三氟甲基-2-吡啶基；B可選地選自氫、乙基、2-丙烯基、2-丙炔基、丙基、異丙基、丁基、2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-2-丁基、叔丁基、異丁基、1-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、2，2，2-三氟乙基、6-氨基羰基己基、4-甲基-2-戊基、3-羥基丙基、3-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2-二甲基氨基丙基、2-氰基乙基、6-羥基己基、2-羥基乙基、2-脒基乙基、2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、6-氰基己基、2-二甲基氨基乙基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-氨基丙基、2-己基和4-氨基丁基；B可選地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)戊烷-2-基、2-(2R)-二環(huán)[2.2.1]庚基、1，1-二氧代硫雜環(huán)戊烷-3-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基和1-哌啶基；A選自共價單鍵、CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2；R1選自氫和氯；R2選自3-氨基苯基、芐基、2，6-二氯苯基、5-氨基-2-噻吩基、5-氨基-2-氟苯基、3-氨基-2-甲基苯基、5-氨基-2-甲硫基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、3-氯苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氨基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-二甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、苯基、3-吡啶基、3-三氟乙酰氨基苯基、3-溴-2-噻吩基、2-噻吩基和3-噻吩基；YAT選自5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基、5-胍基-1-氧代-1-(4-噻唑基)-2-戊基、5-胍基-1-氧代-1-(5-噻唑基)-2-戊基、5-胍基-1-氧代-1-(4-氨基-2-噻唑基)-2-戊基和5-胍基-1-氧代-1-苯基-2-戊基。
37.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述化合物選自具有下式結(jié)構(gòu)的組或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R2是3-氨基苯基，B是苯基，A是CH2，YAT是5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基，R1是氯；R2是苯基，B是苯基，A是CH2CH2，YAT是5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基，R1是氫；R2是芐基，B是苯基，A是CH2CH2，YAT是5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基，R1是氫；R2是苯基，B是苯基，A是CH2CH2，YAT是5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基，R1是氯；R2是芐基，B是苯基，A是CH2CH2，YAT是5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基，R1是氯；R2是苯基，B是苯基，A是CH2CH2，YAT是5-胍基-1-氧代-1-(2-噻唑基)-2-戊基，R1是氫。
38.用于抑制血液血栓形成性疾病的組合物，包含權(quán)利要求8、16、24、32和37任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
39.用于抑制血液血栓形成性疾病的組合物，包含權(quán)利要求1至7、權(quán)利要求9至15、權(quán)利要求17至23、權(quán)利要求25至31和 33至36任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
40.用于抑制血液血栓形成性疾病的方法，包括向血液中加入治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
41.用于抑制血液血小板聚集物形成的方法，包括向血液中加入治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
42.用于抑制血液血栓形成的方法，包括向血液中加入治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
43.用于治療或預(yù)防哺乳動物靜脈血栓栓塞和肺栓塞的方法，包括對該哺乳動物給以治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
44.用于治療或預(yù)防哺乳動物深靜脈血栓形成的方法，包括對該哺乳動物給以治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
45.用于治療或預(yù)防哺乳動物心原性血栓栓塞的方法，包括對該哺乳動物給以治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
46.用于治療或預(yù)防人和其他哺乳動物血栓栓塞性中風(fēng)的方法，包括對該哺乳動物給以治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
47.用于治療或預(yù)防人和其他哺乳動物與癌癥和癌癥化療有關(guān)的血栓形成的方法，包括對該哺乳動物給以治療學(xué)上有效量的 38和39任意一項的組合物。
47.用于治療或預(yù)防人和其他哺乳動物不穩(wěn)定絞痛的方法，包括對該哺乳動物給以治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求38和39任意一項的組合物。
49.用于抑制血液血栓形成的方法，包括向血液中加入治療學(xué)上有效量的權(quán)利要求1至37任意一項的化合物和治療學(xué)上有效量的纖維蛋白原受體拮抗劑。
50.權(quán)利要求1至37任意一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于抑制哺乳動物血栓形成、治療血栓形成或預(yù)防血栓形成。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的多環(huán)芳基和雜芳基吡嗪酮化合物,它們可用作凝血級聯(lián)的絲氨酸蛋白酶的抑制劑,還涉及用于抗凝血療法的化合物、組合物和方法,用于各種血栓形成性疾病的治療和預(yù)防,包括冠狀動脈和腦血管疾病。
文檔編號C07D401/14GK1351595SQ00807726
公開日2002年5月29日 申請日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月19日
發(fā)明者M·S·索斯, J·J·帕羅, D·E·瓊斯, B·卡斯, T·戴斯, R·林德馬克, M·J·海斯, M·L·魯佩爾, R·芬頓, G·W·弗蘭克林, H－C·黃, W·黃, C·庫斯特林, S·A·龍, W·L·紐曼, D·B·雷茨, J·I·特魯吉羅, C-C·王, R·伍德, Q·曾, M·W·馬霍尼 申請人:法瑪西雅公司