專利名稱：作為抗偏頭痛的藥物的多晶形物的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下列通式(I)的抗偏頭痛藥物3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺?；一?-1H-吲哚的半硫酸鹽 特別地，本發(fā)明涉及所述半硫酸鹽的特定多晶形物、涉及所述多晶形物的制備方法、涉及含有該多晶形物的藥物組合物并涉及其在藥物中的用途、特別是涉及其在治療5-HT1受體激動劑所適應(yīng)的疾病、例如偏頭痛中的用途。
國際專利申請PCT/US91/07194中描述了一系列3，5-二取代的吲哚類及其藥物上可接受的鹽。其中特別將3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺?；一?-1H-吲哚的半琥珀酸鹽描述為一種不適于制備藥物組合物的非晶體泡沫，而隨后的研究表明半硫酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽均是完整的晶體且認為因其難熔而不適于上述目的。
由此歐洲專利0776323涉及相應(yīng)氫溴酸鹽的特殊多晶形物并描述了對其中稱作α-和β-多晶形物的半硫酸鹽的兩種多晶形物的比較。與氫溴酸鹽的多晶形物相反，將半硫酸鹽的α-和β-多晶形物分別描述為吸濕的多晶形不穩(wěn)定的并產(chǎn)生顏色的改變且在壓片過程中沖頭成膜。簡單地說，認為用‘323描述的半硫酸鹽多晶形物不適于制備固體劑型。
國際專利申請PCT/EP98/04176涉及包括以‘323鑒定的優(yōu)選氫溴酸鹽多晶形物的含水藥物組合物且描述的目的是為了比較相應(yīng)半硫酸鹽組合物的制備方法。用于制備所述組合物的半硫酸鹽是用‘323描述的B-多晶形物。
目前我們已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)存在3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺?；一?-1H-吲哚的第三種多晶形物，它克服了與歐洲專利0776323中所述的α-和β-型多晶形物相關(guān)的缺陷。此外，就液體劑型而言，它具有超過相應(yīng)氫溴酸鹽的優(yōu)選多晶形物的優(yōu)點。
因此，本發(fā)明所要解決的難題是提供一種3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺?；一?-1H-吲哚的藥物上可接受的半硫酸鹽，可以將它有效地加工以提供穩(wěn)定而有效的藥物組合物、特別是固體或液體劑型的。應(yīng)滿足的重要標(biāo)準(zhǔn)特別是所選擇的鹽應(yīng)是晶體、非吸濕和可壓縮的；具有固態(tài)穩(wěn)定性；具有合適的熔點；且具有可接受的溶解度特性。
如上所述，這一難題已經(jīng)通過令人意外地發(fā)現(xiàn)一種新型3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半硫酸鹽多晶形物而得到了解決，該新型多晶形物滿足了上述要求、克服了與歐洲專利0776323中所述的α-和β-多晶形物相關(guān)的缺陷且具有超過相應(yīng)氫溴酸鹽的優(yōu)選多晶形物的有關(guān)溶解度和制備液體劑型的能力的優(yōu)點。因此，本發(fā)明提供了一種通式(I)化合物的結(jié)晶、多晶形物，其特征在于粉末X射線衍射圖案在9.28、10.38、11.37、12.40、16.84、17.46、17.53、17.78、17.98、19.48、20.70、21.29、21.45、22.21、22.64、23.08、25.20和25.79處顯示出主要的峰。
本發(fā)明的多晶形物的特征還在于其紅外(IR)光譜在ν＝3385.3、3172.0、3148.8、3058.0、3022.6、2954.8、2928.3、2893.5、2650.7、2436.4、1622.6、1584.1、1480.8、1445.6、1362.4、1354.4、1304.8、1246.0、1229.9、1164.3、1149.6、1137.5、1087.1、1071.7、1019.5、958.9、929.8、899.1、878.9、842.6、793.8、759.3、751.4、731.3、690.4、619.9、606.3、564.9、533.7、512.2、503.6、485.3、457.5和428.9cm-1處顯示出明顯的吸收帶。
本發(fā)明的多晶形物的特征還在于其差示掃描量熱法(DSC)示蹤在相當(dāng)于其熔點的226℃下顯示出急劇吸熱。
與α-和β-多晶形物明顯相反，本發(fā)明的半硫酸鹽多晶形物顯示出可忽略不計的吸濕性、在7個月后由粉末X射線衍射(PXRD)和差示掃描量熱法(DSC)所證實的其多晶形沒有改變且在壓縮時沒有明顯的顏色改變或沖頭成膜(punch filming)。在pH 4.0下，本發(fā)明的多晶形物具有與‘323的優(yōu)選氫溴酸鹽的多晶形物極其相似的溶解度，而在生物學(xué)更有意義的pH6.0的條件下與該氫溴酸鹽的2.90mg/ml相比，其溶解度增加至478mg/ml。
上述特性使得本發(fā)明的多晶形物非常適合于制備藥物組合物、特別是那些固體或液體劑型。因此，本發(fā)明的另一個方面提供了本發(fā)明的多晶形物及其藥物組合物就用作藥劑。本發(fā)明還提供了所述多晶形物的制備方法，該方法在單一溶劑中進行或通過在不同溶劑中再處理起始形成的產(chǎn)物來進行。再處理一般采取在不同溶劑中回流起始形成的產(chǎn)物、隨后分離所需多晶形物的形式。
例如，可以通過下列步驟獲得本發(fā)明的多晶形物(i)一般在-2℃-2℃的溫度下用濃硫酸處理3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺?；一?-1H-吲哚溶于例如丙酮或四氫呋喃這樣的第一種適宜溶劑中所得到的溶液，隨后在相同溶劑中回流加熱；或(b)一般在-2℃-2℃的溫度下用濃硫酸處理3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚溶于通常如丙酮這樣的第一種適宜溶劑中所得到的溶液，隨后分離所得的淤漿并在例如四氫呋喃這樣的第二種適宜溶劑中再處理。
在兩種情況中，均將所得溶液冷卻并分離所需的多晶形物。可以使用放入晶種的步驟以便誘導(dǎo)結(jié)晶，但這一步驟通常不是必須的。
本發(fā)明的另一個方面提供了包括本發(fā)明半硫酸鹽多晶形物和藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
因此，可以單獨給予本發(fā)明的化合物，而一般根據(jù)所需的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥操作將其與合適的藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥。
例如，可以將本發(fā)明的化合物制成任意有氣味和/或有色的片劑、膠囊劑、陰道栓、酏劑、溶液或混懸劑的劑型而通過口服、口含或舌下給藥，這些劑型適合于即刻釋放、緩慢釋放或受控釋放的應(yīng)用。還可以通過空腔內(nèi)(intracavernosal)注射給予該化合物。
這類片劑可以含有賦形劑，諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈉或甘氨酸；崩解劑，諸如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或某些絡(luò)合硅酸鹽；和成粒粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠或金合歡。另外，可以包括諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯或滑石這樣的潤滑劑。
還可以將相似類型的固體組合物用作明膠膠囊劑的填充劑。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。就水混懸劑和/或酏劑而言，可以將所述化合物與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、與乳化劑和/或懸浮劑以及與諸如水、乙醇、丙二醇或甘油或其混合物這樣的稀釋劑混合。
還可以將所述的化合物通過非腸道例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥或可以將它通過輸注技術(shù)給藥。最佳使用劑型是無菌水溶液，它可以含有其它物質(zhì)，例如使所得所述溶液與血液等滲的足量的鹽或葡萄糖。如果必要，可以將該水溶液適當(dāng)緩沖、優(yōu)選緩沖至pH3-9。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)可以便利地完成在無菌條件下制備合適的非腸道制劑。
就對人體患者的口服或非腸道給藥而言，通式(I)化合物的每日劑量水平通常在0.01mg-20mg/kg(分單次劑量或分多次劑量)。
因此，如果合適，本發(fā)明化合物的片劑或膠囊劑可以含有0.5mg-0.5g用于單一或按時分兩次或多次給藥的活性化合物。臨床醫(yī)師可以在任何情況下決定最適合于任何個體患者的實際劑量且該劑量可以隨特定患者的年齡、體重和反應(yīng)的不同而改變。上述劑量以平均情況為典型。當(dāng)然，可以存在各種情況，其中值得考慮的是較高或較低的劑量范圍且這類范圍屬于本發(fā)明的范圍。
還可以通過鼻內(nèi)或通過吸入方法給予本發(fā)明的化合物且便利的是以干粉吸入器或來自加壓容器、泵、噴霧器或使用合適的拋射劑的噴霧器的氣溶膠噴霧劑的形式轉(zhuǎn)運該化合物，所述的拋射劑有例如二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟甲烷；氫氟烷，諸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)]或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)]))；二氧化碳；或其它合適的氣體。就加壓氣溶膠而言，可以通過安裝可輸送計量量的閥來確定劑量單位。加壓容器、泵、噴霧器或噴灑器中可以含有例如通過使用乙醇和拋射劑的混合物作為溶劑而得到的所述活性化合物的溶液或混懸液，它們還可以含有例如失水山梨醇三油酸酯這樣的潤滑劑?？梢詫⒂糜谖肫骰虼等肫鞯哪z囊和藥筒(例如由明膠制成)配制成含有所述化合物與諸如乳糖或淀粉這樣的適宜粉狀基質(zhì)的粉末混合物。
優(yōu)選將氣溶膠或干粉制劑配制成各自計量的劑量或‘噴出物’中含有25μg-10mg用于輸送給患者的通式(I)化合物。所用氣溶膠的總每日劑量在100μg-10mg的范圍，可以每天分單次劑量或分次劑量給藥，更為常見的是分次劑量給藥。
另一方面，可以以栓劑或陰道栓的形式給予本發(fā)明的化合物或可以將其以洗劑、溶液、霜劑、軟膏或撒粉的形式局部施用。還可以通過經(jīng)皮、例如通過皮膚貼劑或通過眼部途徑給予所述化合物。
就眼部給藥而言，可以將所述化合物配制成溶于等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水的微?；鞈乙夯騼?yōu)選配制成溶于等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水的溶液，其中可以混有諸如苯扎氯銨這樣的防腐劑。另一方面，可以將它們配制成諸如凡士林這樣的軟膏。
就對皮膚局部施用而言，可以將本發(fā)明的化合物配制成合適的軟膏，它含有例如懸浮于或溶于一種或多種下列物質(zhì)的混合物的活性化合物礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟或水。另一方面，可以將本發(fā)明的化合物配制成合適的例如懸浮于或溶于一種或多種下列物質(zhì)的混合物的洗劑或霜劑礦物油、失水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯-60、鯨蠟酯蠟、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、芐醇或水。
本發(fā)明特別優(yōu)選的組合物包括常規(guī)的受控釋放和快速分散的片劑和鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)用溶液，它們均可以通過常規(guī)方法、使用本發(fā)明的多晶形物而便利地制備。
最終，本發(fā)明提供了本發(fā)明的半硫酸鹽多晶形物在制備用于治療或預(yù)防性治療5-HT1受體激動劑所適應(yīng)的醫(yī)學(xué)上的疾病的藥物中的用途并提供了一種治療或預(yù)防性治療5-HT1受體激動劑所適應(yīng)的醫(yī)學(xué)上的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明半硫酸鹽多晶形物的步驟。這類疾病包括偏頭痛或相關(guān)的疾病，諸如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏側(cè)頭痛和與血管性疾病相關(guān)的頭痛、抑郁癥、焦慮、飲食障礙、肥胖、藥物濫用、高血壓或嘔吐。
通過下面的實施例來解釋本發(fā)明半硫酸鹽多晶形物及其藥物組合物的制備。
在回流的工業(yè)用甲醇變性酒精(30ml)中將通過實施例3方法獲得的混合形態(tài)的半硫酸鹽(1.5g)攪拌23小時。將該混合物冷卻、然后過濾、用IMS(1ml)洗滌并在50℃下的真空中干燥。分離的鹽在226℃下顯示出與所需多晶形物一致的單一DSC吸熱。
通過改變活性組分與賦形劑的比例或壓制重量并使用合適的沖頭可以制備其它強度的片劑。
通過將約25mg精細稱量入樣品天平、然后使天平與0-75％RH范圍內(nèi)的溫度接觸來分析各多晶形物。分析溫度為30℃，氮氣流速為200cm3cm-1。
附圖
4中‘P142’是β-多晶形物、‘P185’是α-多晶形物且‘P226’是本發(fā)明的多晶形物，該附圖舉例說明了3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚的半硫酸鹽的三種多晶形物的吸濕等溫線。該數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的多晶形物的吸濕性明顯低于α-多晶形物或β-多晶形物的吸濕性、特別是40％RH以上。穩(wěn)定性研究通過PXRD和DSC重新檢驗在環(huán)境溫度下保存7個月的所述多晶形物樣品并發(fā)現(xiàn)完全沒有發(fā)生改變，即在上述期限中沒有多晶形物的轉(zhuǎn)化發(fā)生。壓縮研究使用13mm沖頭和沖模組在5噸的壓力下用IR臺式壓力機將本發(fā)明的多晶形物壓縮1分鐘這一過程沒有產(chǎn)生明顯的色澤變化且沒有沖頭成膜的證據(jù)。溶解度研究在pH 4.0下，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的多晶形物具有的溶解度與歐洲專利0776323中所述的優(yōu)選氫溴酸鹽的溶解度相當(dāng)。然而，在pH 6.0下，與氫溴酸鹽僅2.90mg/ml的溶解度相比，本發(fā)明多晶形物的溶解度增加至478mg/ml。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)化合物的結(jié)晶的，多晶形物 其特征在于使用銅K-α1射線(γ＝0.15046nm)獲得的粉末X射線衍射圖案在9.28、10.38、11.37、12.40、16.84、17.46、17.53、17.78、17.98、19.48、20.70、21.29、21.45、22.21、22.64、23.08、25.20和25.79處顯示出主要的峰。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征還在于其作為KBr片的紅外光譜在ν＝3385.3、3172.0、3148.8、3058.0、3022.6、2954.8、2928.3、2893.5、2650.7、2436.4、1622.6、1584.1、1480.8、1445.6、1362.4、1354.4、1304.8、1246.0、1229.9、1164.3、1149.6、1137.5、1087.1、1071.7、1019.5、958.9、929.8、899.1、878.9、842.6、793.8、759.3、751.4、731.3、690.4、619.9、606.3、564.9、533.7、512.2、503.6、485.3、457.5和428.9cm-1處顯示出明顯的吸收帶。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征還在于DSC示蹤在226℃下顯示出急劇吸熱。
4.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物和藥物上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，它是固體或液體劑型。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，它是常規(guī)的控釋或快速分散片劑或鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)用溶液。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物或權(quán)利要求4-6中任意一項的藥物組合物，用作藥物。
8.一種權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防性治療5-HT1受體激動劑所適應(yīng)的醫(yī)學(xué)上的疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述的醫(yī)學(xué)上的疾病是偏頭痛或相關(guān)的疾病，如從集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏側(cè)頭痛或與血管性疾病相關(guān)的頭痛。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其中所述的醫(yī)學(xué)上的疾病是抑郁癥、焦慮、飲食障礙、肥胖、藥物濫用、高血壓或嘔吐。
11.一種治療或預(yù)防性治療5-HT1受體激動劑所適應(yīng)的醫(yī)學(xué)上的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的醫(yī)學(xué)上的疾病是偏頭痛或相關(guān)的疾病，諸如叢集性頭痛、慢性陣發(fā)性偏側(cè)頭痛或與血管性疾病相關(guān)的頭痛。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的醫(yī)學(xué)上的疾病是抑郁癥、焦慮、飲食障礙、肥胖、藥物濫用、高血壓或嘔吐。
14.通式(I)化合物的結(jié)晶的，多晶形物的制備方法，所述的多晶形物的特征在于使用銅K-α1射線(γ＝0.15046nm)獲得的粉末X射線衍射圖案在9.28、10.38、11.37、12.40、16.84、17.46、17.53、17.78、17.98、19.48、20.70、21.29、21.45、22.21、22.64、23.08、25.20和25.79處顯示出主要的峰；該方法包括下列步驟首先用濃硫酸處理通式(II)化合物溶于第一種適宜溶劑中所得到的溶液， 隨后進行如下步驟(a)在第一種適宜溶劑中回流加熱、冷卻并分離所需的多晶形物；或(b)分離所得的淤漿、溶于第二種適宜溶劑、在回流條件下加熱、冷卻并分離所需的多晶形物。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求14(a)的方法，其中第一種適宜溶劑是丙酮或四氫呋喃。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求14(b)的方法，其中第一種適宜溶劑是丙酮或四氫呋喃且第二種適宜溶劑是丙酮、四氫呋喃、乙醇、異丙醇或工業(yè)用甲醇變性酒精(IMS)。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求14-16中任意一項的方法，其中通過放入晶種誘導(dǎo)所需多晶形物的結(jié)晶。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求14-17中任意一項的方法，其中如此獲得的所述多晶形物的特征還在于其作為KBr片的紅外光譜在ν＝3385.3、3172.0、3148.8、3058.0、3022.6、2954.8、2928.3、2893.5、2650.7、2436.4、1622.6、1584.1、1480.8、1445.6、1362.4、1354.4、1304.8、1246.0、1229.9、1164.3、1149.6、1137.5、1087.1、1071.7、1019.5、958.9、929.8、899.1、878.9、842.6、793.8、759.3、751.4、731.3、690.4、619.9、606.3、564.9、533.7、512.2、503.6、485.3、457.5和428.9cm-1處顯示出明顯的吸收帶。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中由此獲得的所述半硫酸鹽多晶形物的特征還在于DSC示蹤在226℃下顯示出急劇吸熱。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種結(jié)晶、即通式(I)的化合物的多晶形物,其特征在于使用銅K－α
文檔編號C07D403/06GK1364166SQ00810798
公開日2002年8月14日 申請日期2000年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月28日
發(fā)明者A·本特雷, S·A·赫沃德－費爾德, R·J·奧格爾維 申請人:輝瑞大藥廠