專利名稱：用于制備4－氰基環(huán)已烷羧酸的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備某些用作磷酸二酯酶4抑制劑的酸的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及由愈創(chuàng)木酚制備4-(取代的苯基)-4-氰基環(huán)己烷羧酸的方法和在該方法中制備和使用的某些中間體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的方法涉及制備用于治療由磷酸二酯酶4酶的同種型介導的疾病。愈創(chuàng)木酚，起始物料，進行一系列的9步驟轉(zhuǎn)化得到4-氰基環(huán)己烷羧酸，在若干可能的產(chǎn)物中，它可用于制備某些PDE4抑制劑，它們用于治療肺病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘和其它疾病。本發(fā)明的方法也可用于制備其它4-氰基環(huán)己烷羧酸。
本發(fā)明的方法制備的主要目標化合物和本文公開的中間體在1996年9月3日頒布的US5554238和相關(guān)專利和公開的申請中。該專利全文列為本文參考文獻。這些化合物，尤其是4-氰基環(huán)己烷羧酸，在體外對中性白細胞活性和抑制中性白細胞趨藥性和去粒有明顯效果。在動物模型中，這些化合物在體內(nèi)降低循環(huán)的中性白細胞外滲、肺分離和對許多炎性結(jié)果的水腫反應。它們被發(fā)現(xiàn)在人體和可能的患有COPD的其他哺乳動物中用于治療COPD。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)的取代的環(huán)己烷羧酸的方法 其中Ra是任選地由氧、硫或氮連接于苯環(huán)的含碳基團和j是1-5；和R和R*之一是H和另一個是C(O)OH；該方法包括使用重金屬催化劑和氫氣催化還原式II的酮 其中烷基含有1-6個碳原子和(Ra)j是如上定義的。
更具體地說，本發(fā)明涉及制備式IA化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個或多個鹵素取代；r是0-6；
R4和R5獨立地選自H或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個甲基、1個乙基或羥基取代；其條件是b)當R6是羥基時，則r是2-6；和d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個或多個鹵素取代；R和R*之一是H和另一個是C(O)OH。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于式(I)化合物的中間體，即 式(A)和 式(C)其中在每個式(A)和(C)中，X、X2和R1基團是如同式(I)中定義的，L是離去基團，如鹵素或三氟甲磺酸。
此外，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)的產(chǎn)物，它通過使用重金屬催化劑和氫氣催化還原式A的酮的方法制備 其中烷基含有1-6個碳原子和X、X2和R1是如上定義的。
在另一方面，本發(fā)明包括如上定義的式(I)的產(chǎn)物，它通過羰基化式(B)的酮 形成式(A)化合物，隨后將其轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物的方法制備。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供制備氰基環(huán)己烷羧酸的方法。本發(fā)明尤其涉及在列為本文參考文獻的US5554238中詳細公開的作為磷酸二酯酶4抑制劑的氰基環(huán)己烷羧酸的方法。本發(fā)明還用于制備除本文說明的氰基環(huán)己烷羧酸之外的其它氰基環(huán)己烷羧酸。
對于在式(I)、(II)、(A)、(B)和(C)中的優(yōu)選取代基，R1是CH2-環(huán)丙基或C4-6環(huán)烷基。優(yōu)選的R2基團是未取代或被一個或多個鹵素取代的C1-2烷基。鹵素原子優(yōu)選氟和氯，更優(yōu)選氟。更優(yōu)選的R2基團是其中R2是甲基或氟取代的烷基，具體地是C1-2烷基的基團，例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2。最優(yōu)選-CHF2和-CH3基團。最優(yōu)選其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3的化合物。尤其優(yōu)選其中R1是環(huán)戊基和R2是CH3的化合物。
通過本發(fā)明的方法制備的最優(yōu)選產(chǎn)物是順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]。
對于中間體，式(C)的L基團是在如下實施例3中描述的一般條件下是活潑的任何離去基團。優(yōu)選L是鹵素或三氟甲磺酸，最優(yōu)選氯、溴或碘或三氟甲磺酸。
當由環(huán)己-2-烯-1-酮形成環(huán)己酮時，使用季銨化合物或季胺和氰化物鹽。舉例性的季銨化合物是鹵化銨，例如氯化銨和溴化銨。舉例性的季胺是三烷基胺鹵化氫，例如三甲基胺鹽酸鹽。氰化物鹽包括鹵化物鹽，例如氰化鈉或氰化鉀。
方案I說明將愈創(chuàng)木酚轉(zhuǎn)化為式(I)的酸。
方案I
該方法可用于在反應的合適步驟中制備用選擇的基團取代圖示的3位或4位基團的式(I)、(II)、(A)、(B)或(C)的其他化合物。
在方案I中，化合物1-1和1-2加上方括號表示它們不完全分離，而是加工成濃縮物形式，直接用于下一步驟。將由商業(yè)來源獲得的愈創(chuàng)木酚在室溫下溶解于合適的溶劑中，隨后該醇被酯化以在溴化步驟中進行保護(溴用于舉例說明該方案中的L基團)，隨后用例如三氟乙酐(約1當量)處理愈創(chuàng)木酚，向其中堿金屬醇鹽，例如叔丁醇鉀(約0.1當量)?？梢灶A計也可以使用叔丁醇和其他3-5個碳原子仲和叔醇的鈉和鉀鹽。隨后使用N-溴琥珀酰亞胺進行環(huán)的溴化。從燒瓶中除去用于?；磻娜軇饪s的未分離的酯1-1用N-溴琥珀酰亞胺(約1當量)，優(yōu)選使用用于酯化過程的相同溶劑處理。隨后在約室溫下攪拌溶液10-30小時。在溴化反應進行完全后(化合物1-2)，使用合適的堿皂化酯得到化合物1-3。氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等優(yōu)選用于進行酯的水解。
為獲得本發(fā)明優(yōu)選的最終產(chǎn)物，通過使用諸如烷基鹵化物或環(huán)烷基鹵化物進行置換反應由溴化愈創(chuàng)木酚的醇形成酯(1-4)。這里用環(huán)戊基酯舉例說明。酚1-3溶解在溶劑中，例如N，N-二甲基甲酰胺中，向其中加入脂族鹵化物和堿金屬碳酸鹽。以相對于酚約1當量的數(shù)量加入鹵化物，對于堿金屬碳酸鹽同樣如此。對于碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀，但也可以使用相應的碳酸鈉或碳酸鋰。在本發(fā)明實踐中，反應在高溫(100-140℃)下進行一夜，此時，加入附加的碳酸鉀和脂族鹵化物，持續(xù)加熱7小時以上。隨后冷卻溶液，加入無機堿，將產(chǎn)物(1-4)提取到有機溶劑中。
2-環(huán)己烯-1-酮，1-5，通過首先用諸如正丁基鋰在降低的溫度下處理式1-4的溴取代的酚，隨后加入3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮，同時保持反應混合物的溫度在降低的溫度下制備。例如將酚在約-78℃的溫度下溶解在無水溶劑中，加入正丁基鋰。在簡短的混合時間后，緩慢加入約1當量的酮。在再次至多20分鐘的簡短的混合時間后，加入含水無機酸，將產(chǎn)物提取到合適有機溶劑中。
隨后在環(huán)己烷環(huán)上在苯環(huán)取代的相同碳原子上引入氰基，這通過用季銨化合物和堿金屬氰化物鹽在相容的溶劑中處理2-環(huán)己烯-1-酮和在中等高的溫度，但低于溶劑沸點的溫度下加熱反應容器24-72小時完成。為進一步說明，在室溫下將酮溶解在胺或酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中。然后將季銨化合物如氯化銨或三甲胺鹽酸鹽與氰化鉀一起加入。隨后將溶液在約90-120℃(對于DMF110℃)加熱約48小時，使用標準方法分離產(chǎn)物，1-6。
隨后通過用N，N-二異丙基氨基鋰處理酮，隨后用氯代原甲酸酯，例如原甲酸氯乙酯處理酮在環(huán)己烷的6位上引入羧基。在酮的冷卻溶液中依次加入稍過量的酰胺和原甲酸酯。反應在降低的溫度，優(yōu)選-78℃下進行。在約10-60分鐘的進行反應的時間后，反應用水停止。通過常規(guī)方法回收在方案I中用1-7說明的產(chǎn)物。
β-酮基酯，1-7的還原通過使用重金屬催化劑氫化酮進行。本文中催化劑用二氧化鉑說明。也可以使用其它金屬催化劑，例如氫氧化鈀。將酮溶解在溶劑，例如揮發(fā)性脂肪酸，例如乙酸中，加入催化劑，使懸浮液處于氫氣氣氛中。得到的產(chǎn)物是順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]。
提供如下實施例用于說明本發(fā)明。這些實施例不用于限制要求保護的本發(fā)明，僅說明什么是發(fā)明要求保護的。發(fā)明人要求保護的內(nèi)容由所附的權(quán)利要求書限定。
具體實施例實施例1.5-溴-2-甲氧基苯酚的制備在室溫下向愈創(chuàng)木酚(5.0g，0.04mol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(6.2ml，1.1當量)。將溶液攪拌5分鐘，隨后緩慢加入1M叔丁醇鉀(4.0ml，0.1當量)。將得到的混合物攪拌45分鐘。經(jīng)添加漏斗緩慢加入N-溴琥珀酰亞胺(7.83g，1.1當量)在乙腈(50ml)中的溶液。橙色溶液攪拌24小時，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑得到殘余物，將其懸浮在二氯甲烷(50ml)中。加入6N氫氧化鈉水溶液(20ml)，分離出有機層并棄去。含水堿性層用濃鹽酸酸化直至達到pH2。加入二氯甲烷(50ml)以提取酸性水層。在分離后，用鹽水洗滌有機層，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得到所需產(chǎn)物(8g)紅色油狀物，90％收率。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm7.1(s，1H.芳族的)；6.95(d 1H.芳族的)；6.7(d.1H.芳族的)；5.15(s.1H.OH)；3.9(s，3H.OCH3)。
實施例2.O-環(huán)戊基-(5-溴-2-甲氧基)苯酚的制備向5-溴-2-甲氧基苯酚(8.0g，0.04mol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入環(huán)戊基溴(4.75ml，1.1當量)，隨后加入碳酸鉀(6.1g，1.1當量)。懸浮液在120℃下加熱過夜。16小時后，加入另外的2g碳酸鉀和1ml環(huán)戊基溴。懸浮液在120℃下再攪拌3小時。使反應混合物冷卻到室溫，加入6N氫氧化鈉水溶液，隨后加入乙酸乙酯和水。分離出有機層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和真空過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮濾液得到標題化合物(8g，75％)。
數(shù)據(jù)1NMR(CDCl3)δppm7.0(1s.1d.2H.芳族的).6.7(d.1H.芳族的)4.7(m.1H.CH-O-苯基).3.8(s.3H.OCH3)2.0-1.5(m.8H.環(huán)戊基)。
實施例3. 3-(3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基)苯基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備在-78℃下向O-環(huán)戊基-(5-溴-2-甲氧基)苯酚(400mg，1.48mmol)在無水四氫呋喃(2ml)中的溶液中加入2.5M的正丁基鋰溶液(651.2μl，1.1當量)?；旌衔镌?78℃下攪拌15分鐘，隨后用注射器緩慢加入3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮(200μl，1.0當量)。反應混合物在-78℃下攪拌10-15分鐘，加入1N鹽酸水溶液，隨后加入叔丁基甲基醚。分離出有機層，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到油狀物，它是所需產(chǎn)物(用GC-MS，95％)和過量3-乙氧基-2-環(huán)己烯-1-酮(5％)的混合物。通過在高真空下蒸餾除去后者得到標題產(chǎn)物(367mg；87％)固體。
數(shù)據(jù)1HMR(CDCl3)8ppm7.12(d，1H，芳族的)；7.09(s，1H，芳族的)；6.85(d，1H.芳族的)；6.4(s，1H，乙烯基)；4.75(m，1H CH-O-苯基)；3.85(s，3H.OCH3)；2.7(m，2H，CH2-環(huán)己酮)2.45(m，2H，CH2-環(huán)己酮)；2.1(m.2H，CH2-環(huán)己酮)；2.0-1.5(m.8H，環(huán)戊基)。
實施例4. 3-氰基-3-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基環(huán)己烷-1-酮的制備向3-(3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基)苯基-2-環(huán)己烯-1-酮(367mg，1.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中在室溫下加入水(4ml)、氯化銨(可以用三甲基胺鹽酸鹽代替)(103mg，1.5當量)和氰化鉀(167mg，2當量)。反應混合物在110℃加熱48小時。加入水，隨后加入叔丁基甲基醚。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空過濾后，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到粗油狀物，它用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯 5∶1)純化以40％的收率得到所需產(chǎn)物。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm6.95(1d.1s.2H.芳族的)；6.85(d，1H.芳族的)4.75(m.1H CH-O-苯基)3.85(s.3H，OCH3)；2.82(s.2H.CH2-環(huán)己酮)2.6-1.5(m.14H.環(huán)戊基和環(huán)己酮)。
實施例5.5-氰基-5-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基-2-乙基羧酸-環(huán)己烷-1-酮的制備在-78℃向3-氰基-3-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基環(huán)己烷-1-酮(115mg，0.367mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中滴加N，N-二異丙基氨基鋰(250μl，1.2當量)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?0分鐘，用注射器滴加氯乙基原甲酸酯，反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，用水停止。加入叔丁基甲基醚，用分離漏斗分離水層。有機溶液用水和鹽水洗滌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到油狀物，用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯 4∶1)純化得到標題化合物(42mg，40％)。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm7.0(m.2H.芳族的)6.85(d.1H，芳族的).4.8(m.1H，CH-O-苯基)4.25(q，2H.-CO2-CH2-)3.85(s，3H，OCH3)2.4-1.5(m.14H.環(huán)戊基和環(huán)己酮)1.33(t，3H.CH3-酯).
實施例6. 順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-2-羧酸]的制備向5-氰基-5-[3’-環(huán)戊基氧基-4’-甲氧基]苯基-2-乙基羧酸-環(huán)己烷-1-酮(20mg，0.05mmol)在乙酸中的溶液中加入二氧化鉑(3mg)。懸浮液在氫氣壓力(60psi)下在PARR shacker中過夜。隨后過濾混合物，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮得到殘余物，它用制備TLC板純化得到SB207499(6.2mg，30％)。
數(shù)據(jù)1HNMR(CDCl3)δppm7.0(s.IH，芳族的)；6.95(d.1H，芳族的)6.82(d，1H，芳族的)4.8(m，1H.CH-O-苯基)3.85(s，3H.OCH3)2.5-1.5(m.16H.環(huán)戊基和環(huán)己酮)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的取代的環(huán)己烷羧酸的方法 其中Ra是任選地由氧、硫或氮連接于苯環(huán)的含碳基團和j是1-5；和R和R*之一是H和另一個是C(O)OH；該方法包括使用重金屬催化劑和氫氣催化還原式II的酮 其中烷基含有1-6個碳原子和(Ra)j是如上定義的。
2.權(quán)利要求1的方法，其中j是2，Ra基團在苯環(huán)的3和4位上取代。
3.權(quán)利要求1的方法，其中化合物是式IA化合物 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個或多個鹵素取代；r是0-6；R4和R5獨立地選自H或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個甲基、1個乙基或羥基取代；其條件是b)當R6是羥基時，則r是2-6；和d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個或多個鹵素取代；R和R*之一是H和另一個是C(O)OH。
4.權(quán)利要求1-3的任一的方法，其中重金屬催化劑是氧化鉑。
5.權(quán)利要求1-4的任一的方法，其中在式(I)中，R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3。
6.權(quán)利要求1-5的任一的方法，其中R1是環(huán)戊基和R2是甲基。
7.式(A)的化合物 其中烷基含有1-6個碳原子；R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個或多個鹵素取代；r是0-6；R4和R5獨立地選自H或C1-2烷基；R6是H、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個甲基、1個乙基或羥基取代；其條件是b)當R6是羥基時，則r是2-6；和d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1-6；X是YR2；Y是O；X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個或多個鹵素取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3，形成烷基酯基團是乙基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1是環(huán)戊基和R2是甲基。
10.制備式(B)化合物的方法 其中R1是-(CR4R5)rR6，其中烷基部分是未取代的或被一個或多個鹵素取代；r是0-6；R4和R5獨立地選自H或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一個或兩個不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基或雜環(huán)基部分是未取代的或被1-3個甲基、1個乙基或羥基取代；其條件是b)當R6是羥基時，則r是2-6；和d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1-6；X是YR2；Y是O；和X2是O；R2是-CH3或-CH2CH3，其未取代或被一個或多個鹵素取代；該方法包括在加熱下用鹵化銨或胺鹽和氰化物鹽處理式(D)化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CHF2和R2是CF2H或CH3。
12.權(quán)利要求10的方法，其中R1是環(huán)戊基和R2是甲基。
13.權(quán)利要求10-12的方法，其中鹵化銨是氯化銨，氰化物鹽是氰化鉀。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式(I)的取代的環(huán)己烷羧酸的方法,其中R
文檔編號C07C255/46GK1374941SQ00812911
公開日2002年10月16日 申請日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月15日
發(fā)明者喬斯·J·康德 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司