專利名稱：具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物，可望被用作治療急性心力衰竭或因多種疾病引起的慢性心肌功能不全等疾病的藥物。
背景技術(shù)：
維司力農(nóng)(Vesnarinone，OPC-8212)(II)是一種喹啉酮類化合物，因其具有的正性肌力作用而作為治療充血性心力衰竭的非強(qiáng)心甙、非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥物，于1990年首先在日本上市。雖然該化合物的正性肌力作用選擇性高，無明顯變時(shí)效應(yīng)和血管作用，但其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成路線較長(zhǎng)，且使用時(shí)的安全范圍較窄等是其不足之處。為此，以該化合物結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，在保證和提高其正性肌力作用的前提下，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化性改造的工作在不斷進(jìn)行并有所報(bào)導(dǎo)。如，《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》1999，9(6)報(bào)導(dǎo)了樸虎日等人對(duì)10個(gè)不同取代結(jié)構(gòu)形式的喹啉酮類化合物的合成及其正性肌力作用的探討?！度A西藥學(xué)雜志》1998，13(4)報(bào)導(dǎo)了羅大勇等人在上述維司力農(nóng)(Vesnarinone，OPC-8212)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成了兩個(gè)系列的8個(gè)化合物，其中一個(gè)系列為保留了該喹啉酮結(jié)構(gòu)母體而改變側(cè)鏈苯甲?；系娜〈幕衔?，另一個(gè)系列為將該喹啉酮結(jié)構(gòu)中的一個(gè)環(huán)切開后所成為的如1-(4-氨基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲?；?哌嗪(VPA)(III)等結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單的哌嗪芳胺類化合物。在《化學(xué)研究與應(yīng)用》1999，11(5)中，報(bào)導(dǎo)了徐鳴夏等人對(duì)包括1-(4-氨基苯基)-4-(2-呋喃甲?；?哌嗪(FPA)(IV)在內(nèi)的多種取代芳甲酰哌嗪衍生物的合成及其藥理活性的研究?！吨袊?guó)藥理學(xué)通報(bào)》2000，16(3)還進(jìn)一步報(bào)導(dǎo)了楊艷等人對(duì)包括上述VPA和FPA在內(nèi)的5種哌嗪衍生物對(duì)豚鼠離體心臟的正性肌力作用的研究。
其中R＝ 發(fā)明內(nèi)容在上述研究工作的基礎(chǔ)上，本發(fā)明將提供一種新結(jié)構(gòu)形式的噻吩甲酰哌嗪衍生物，使其能有更為理想的較強(qiáng)正性肌力作用，又不致引起心率失常，可望被作為一種用于臨床治療心力衰竭時(shí)使用的藥用化合物。
本發(fā)明所說的具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物的化學(xué)名稱為1-(4-氨基苯基)-4-(噻吩甲?；?2)哌嗪(I)，其結(jié)構(gòu)如下 上述的化合物(I)可以用1-(4-硝基苯基)哌嗪為原料，與噻吩甲酰氯反應(yīng)后，再將硝基還原成氨基得到。該合成路線如下 可以看出，此合成路線很短，方法簡(jiǎn)單，原料易得，成本較低，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此合成路線和方法的收率較高。
對(duì)本發(fā)明上述化合物(I)進(jìn)行的下述離體豚鼠心臟初步藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明所說的上述化合物(I)具有較強(qiáng)的正性肌力作用，適用于治療多種原因造成的急、慢性心力衰竭等心血管疾病。
離體豚鼠心臟試驗(yàn)中的試驗(yàn)儀器，采用成都泰盟公司生產(chǎn)的生理試驗(yàn)系統(tǒng)和Langendorff灌流裝置，以體重250-350克雌雄兼有的豚鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，以本發(fā)明的上述化合物(I)為試驗(yàn)藥物，上海信誼藥廠生產(chǎn)的毒毛旋花甙K(stroph)和重慶東方試劑廠生產(chǎn)的二甲基亞砜(DMSO)分別為陽性對(duì)照藥物和陰性對(duì)照物，并與上述文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的1-(4-氨基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲?；?哌嗪(VPA)(III)和1-(4-氨基苯基)-4-(2-呋喃甲?；?哌嗪(FPA)(IV)進(jìn)行正性肌力作用結(jié)果的對(duì)照。
實(shí)驗(yàn)方法按文獻(xiàn)方法制備離體豚鼠心臟標(biāo)本，安裝于Langendorff灌流裝置上。灌流液為氧飽和改良臺(tái)氏液，溫度控制在38±0.1℃。信號(hào)經(jīng)張力傳感器和放大器輸入計(jì)算機(jī)，采用專用生理試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行記錄及分析。標(biāo)本穩(wěn)定30分鐘后先記錄藥前心臟收縮張力和心率1分鐘。以0.4％DMSO作助溶劑并用改良臺(tái)氏液將上述化合物(I)配制成10-3摩爾/升的化合物(I)-DMSO溶液(試驗(yàn)組1)，另用鹽酸溶解上述化合物(I)后用改良臺(tái)氏液將化合物(I)配制成10-3摩爾/升的鹽酸-化合物(I)溶液(試驗(yàn)組2)。分別觀察陰性對(duì)照組(0.4％DMSO)，試驗(yàn)組1，試驗(yàn)組2以及陽性對(duì)照組(7.06×10-6摩爾/升的毒毛旋花甙K)各組用藥后的心臟收縮力和心率10分鐘。然后以藥前為基礎(chǔ)值，計(jì)算出收縮力增幅和心率變化值。各試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)離體豚鼠心臟收縮力和心率影響的試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1 對(duì)離體豚鼠心臟收縮力和心率影響的試驗(yàn)結(jié)果(x±s)

與藥前比較*P＜0.05，**P＜0.01本發(fā)明化合物(I)的上述試驗(yàn)組1與同為配制成10-3摩爾/升的上述文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的1-(4-氨基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯甲?；?哌嗪(VPA)(III)、1-(4-氨基苯基)-4-(2-呋喃甲?；?哌嗪(FPA)(IV)及陰性對(duì)照組給藥后對(duì)離體豚鼠心臟收縮力增幅和心率影響的試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比如表2所示。
表2 化合物(I)與VPA、FPA對(duì)離體豚鼠心臟收縮力增幅和心率影響試驗(yàn)結(jié)果的對(duì)比(x±s)

以下通過具體合成上述化合物(I)的實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述化合物(I)再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅局限于下述的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
在三頸反應(yīng)瓶中加入原料1-(4-硝基苯基)哌嗪(V)24.22克，加入適量氯仿溶解，加入三乙胺51.7毫升，冰鹽浴冷卻，緩緩滴加由20克噻吩甲酸制備的噻吩甲酰氯，室溫反應(yīng)約3小時(shí)，減壓回收溶劑，加5％氫氧化鈉液中和，過濾，水洗后抽干，用1∶1體積的氯仿-乙醇混合溶液重結(jié)晶，得1-(4-硝基苯基)-4-(噻吩甲?；?2)哌嗪(VI)黃色晶體，收率78.45％，熔點(diǎn)為182-184.5℃。
在反應(yīng)瓶中加入鋅粉36克及少量鹽酸，分次加入上述化合物(VI)29.1克，緩慢滴加鹽酸18.3毫升，反應(yīng)完畢過濾，水洗，加氨水中和，過濾，水洗，用無水乙醇重結(jié)晶，得1-(4-氨基苯基)-4-(噻吩甲?；?2)哌嗪(I)終產(chǎn)物，收率83.91％，熔點(diǎn)為143-144℃。
元素分析結(jié)果C62.58％(計(jì)算值62.69％)，H5.64％(計(jì)算值5.96％)，N14.84％(計(jì)算值14.62％)；質(zhì)譜分析結(jié)果(m/e)288(M++1)，177，111；核磁共振(H)分析結(jié)果7.45(d，1H，噻吩-C5)，7.31(d，1H，噻吩-C3)，7.05(t，1H，噻吩-C4)，6.81(d，2H，苯基-C3，C5)，6.65(d，2H，苯基-C2，C6)，3.89(t，4H，哌嗪-C3，C5)，3.06(t，4H，哌嗪-C2，C6)。
權(quán)利要求
1.具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物，可望被用作治療急性心力衰竭或因多種疾病引起的慢性心肌功能不全等疾病的藥物，化學(xué)名稱為1-(4-氨基苯基)-4-(噻吩甲?；?2)哌嗪(I)，其結(jié)構(gòu)如下
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有正性肌力作用的噻吩甲酰哌嗪衍生物,可望被用作治療急性心力衰竭或因多種疾病引起的慢性心肌功能不全等疾病的藥物,化學(xué)名稱為1－(4－氨基苯基)－4－(噻吩甲?；?)哌嗪(I),其結(jié)構(gòu)如上所示。
文檔編號(hào)C07D333/38GK1344715SQ01128819
公開日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2001年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者徐鳴夏, 謝益農(nóng), 周國(guó)川 申請(qǐng)人:上海眾普生物科技有限公司