專利名稱：一種胺基硫醇及其硫代衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于一種在有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)中，展現(xiàn)超強催化性質(zhì)之胺基硫醇及其硫代衍生物。
習(xí)知技術(shù)說明有機鋅對醛類之加成反應(yīng)是制備二級醇之重要方法之一。逐年來化學(xué)家在此反應(yīng)中加入手性化合物作為配基與有機鋅結(jié)合后，可以加速反應(yīng)，且利用此手性化合物所形成的立體空間障礙使其加成產(chǎn)物偏向其中一個手性二級醇，形成了所謂之不對稱加成反應(yīng)，此類反應(yīng)的成功關(guān)鍵依賴于我們加入的手性配基是否能有效的加速催化反應(yīng)，并提供加成反應(yīng)時的不對稱環(huán)境，從而造就高產(chǎn)率與高鏡像選擇性(enantioselectivity)。
在過去的有機鋅對醛類的不對稱加成反應(yīng)中不乏好的手性配基能造就極高的鏡像選擇性，但觀其用量均在反應(yīng)底物的20％左右，最好的情況也需要至少1％以上的手性配基，而且其鏡像選擇性會快速隨手性配基用量的減少而降低，一般而言手性配基少于5％以下時，其鏡像選擇性已低于90％之鏡像超越值(enantiomeric excess-e.e.)。因此使得此類反應(yīng)之實際應(yīng)用價值大大降低。
具光學(xué)活性的胺基醇是一類常用于催化有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)的手性配基，例如N，N-dibutylnorephedine。許多案例中顯示胺基醇可以使上述反應(yīng)達到極高(＞99％e.e.)的鏡像選擇性，但需用量在10～20％以上才有此效果，因此它們在實際應(yīng)用上經(jīng)濟效益不高。因此如何降低手性配基之使用量，是使此類催化反應(yīng)具有實用性之關(guān)鍵。
但我公司技術(shù)骨干所發(fā)明之胺基硫醇及其硫代衍生物在有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)中展示了超強的催化性質(zhì)，它們在用量少于五千分之一(0.02％)時，仍可使上述反應(yīng)展現(xiàn)高速99％e.e以上之鏡象選擇性，致使此類反應(yīng)具有實用、高效的經(jīng)濟價值。
發(fā)明概要本發(fā)明的主要目的系在提供一種具有兩個不對稱中心的胺基硫醇及其硫代衍生物，它能夠提供極高的鏡像選擇性。
根據(jù)本發(fā)明之一較佳實施例，系一種胺基硫醇及其硫代衍生物，其通式為 其中R1～R6為可置換之取代基。
如此，將本發(fā)明所揭示之胺基硫醇或其硫代衍生物用于有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)中，則能產(chǎn)生極佳的催化性質(zhì)，據(jù)以達到實用的經(jīng)濟價值。
較佳實施例之說明本發(fā)明所陳述的胺基硫醇及其硫代衍生物之通式如(I)、(II)所示。 式中R1表芳香族基(Aryl)或為C1～C9之烷基。
R2表芳香族基(Aryl)或為C1～C9之烷基。
R3表C1～C9之烷基。
R4表C1～C9之烷基。
或R3、R4可成環(huán)為含氮之3～8環(huán)。
R5可為H或C1～C6之烷基。
R6可為H或C1～C6之烷基。
以下是本發(fā)明之新型配體的制造過程及應(yīng)用范例。
1.制造過程本發(fā)明的代表物可依下圖所列的方法制備。 其中，(A)是以(B)為原料，用LiAlH4(Lithium Aluminum Hydride)為試劑還原而成。
詳細制程如下S11取一三頸瓶置于烘箱干燥，在氮氣系統(tǒng)下，加入LiAlH4及THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)，降至0℃，利用自動注射器在30分鐘內(nèi)緩慢注入溶于THF的(B)。
S12攪拌1小時，反應(yīng)完全后，加入15％ NaOH終止反應(yīng)。
S13最后用濾紙過濾，固體以溶劑重復(fù)洗滌，濾液以水流抽氣減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。
S14再以管柱層析法純化粗產(chǎn)物(Silica gel，沖提液為Hex∶Et3N＝100∶1)得到白色固體(A)。
又(B)系以(D)(1R，2S)-(-)-1，2-diphenyl-2-aminoethanol為原料，加入二溴丁烷(1，4-Dibromobutane)及碳酸鉀在氮上做成環(huán)的烷化反應(yīng)，得到化合物(C)。
上述針對配位成環(huán)的方式，亦可采用嗎啉六式(morphaline)配位成環(huán)。
詳細制程如下S21化合物(C)在氮氣系統(tǒng)下加入二氯甲烷(Dichloromethane)溶解后，注入三乙基胺(Triethylamine)，降溫至0℃。
S22利用加液漏斗緩慢滴入溶于二氯甲烷的MeSO2Cl。
S23攪拌2小時反應(yīng)完全后，用水流抽氣機減壓濃縮后架上回流管，在氮氣系統(tǒng)下加入苯(benzene)，加熱回流。
S24利用注射器注入溶于苯的硫代醋酸(Thiolacetic acid)及三乙基胺。
S25攪拌8小時反應(yīng)完全后，加入H2O終止反應(yīng)，再以二氯甲烷萃取三次。
S26有機層加入無水Na2SO4除水，過濾后以水流抽氣機減壓濃縮得粗產(chǎn)物。
S27粗產(chǎn)物利用管柱層析法(硅膠Silica gel，沖提液為n-Hexane∶EtOAc∶Et3N＝100∶1∶1)，快速加壓分離，得黃色液體(B)。
2.發(fā)明的應(yīng)用范例有機鋅對醛類的加成反應(yīng)如下所示 其反應(yīng)步驟為S31將反應(yīng)瓶、磁石烘干除去水氣，加入上述所陳述的配體(I)0.03g(0.1mol)。
S32對好反應(yīng)瓶后真空除水充氮氣，室溫下加入二乙基鋅(Diethylzinc)1.10ml(1.2mmol)，攪拌2小時。
S33降溫至-20℃，加入苯甲醛(benzadehyde)0.106ml(1.0mmol)，攪拌12小時。
S34加入1N鹽酸1ml終止反應(yīng)。
S35以乙酸乙酯20ml萃取，有機層加無水MgSO4除水，過濾后以水流抽氣機減壓濃縮得粗產(chǎn)物。
S36利用管柱層析法純化粗產(chǎn)物(Silica gel，沖提液為n-Hexane∶EtOAc＝10∶1)。
據(jù)此，最后可得到鏡像超越值(e.e.)大于99％的選擇性。
是以可利用本發(fā)明所揭示之胺基硫醇及其硫代衍生物，作為手性配基與有機金屬化合物，如鋅、銅、鈦等形成金屬錯化合物，并用在對羰基化合物如醛或酮類之烷基金屬(alkylmetal)不對稱加成反應(yīng)。
為證明本發(fā)明在實際使用上的確具有極佳之鏡像選擇性，特以不同取代基所構(gòu)成之胺基硫醇(4d4c、2b4b、5d5c)進行反應(yīng)，其結(jié)果如附表一所示。由表中所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)可知，在配基(胺基硫醇)用量僅五千分之一的條件下，其e.e.值(％)僅有少數(shù)未達99％以上。當(dāng)配基用量達千分之一的條件時，所有的e.e.值(％)均在99％以上。
顯見本發(fā)明所述之胺基硫醇(I)及其醇之硫代(Acylated)衍生物(II)，對有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)顯示出極高的催化活性，其使用量僅需千分之一(0.1％)乃至五千分之一(0.02％)即可達到99％e.e.以上之鏡像選擇性，因此本發(fā)明所陳述之胺基硫醇及其硫代衍生物是極具經(jīng)濟價值的手性配基，它們的出現(xiàn)將使有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)成為具工業(yè)應(yīng)用價值的反應(yīng)。
以上所揭示為本發(fā)明之較佳實施例以及設(shè)計圖式，惟較佳實施例以及設(shè)計圖式僅是舉例說明，并非用于限制本發(fā)明技藝之權(quán)利范圍，凡以均等之技藝手段或為下述“申請專利范圍”內(nèi)容所涵蓋之權(quán)利范圍而實施者，均不脫離本發(fā)明之范疇而為申請人之權(quán)利范圍。附表一 Table 1The Ratios of Substrate to Chiral Ligands(S/C)EntryaLigand S/L Conversion(％)33∶34 e.e.(％)1 4d4c 5000 80 1∶0 99.0(R)2 4d4c 2000 1001∶0 99.1(R)3 4d4c 1000 1001∶0 99.2(R)4 4d4c 333 1001∶0 99.3(R)5 4d4c 166 1001∶0 99.3(R)6 4d4c 100 1001∶0 99.3(R)7 4d4c 50 1001∶0 99.4(R)8 4d4c 20 1001∶0 99.4(R)9 4d4c 10 1001∶0 99.5(R)10 4d4c 51001∶0 99.5(R)--------------------------------------------------------------------------------------11 2b4b 1000068 1∶0.015 96.0(R)12 2b4b 5000 81 1∶0.005 97.7(R)13 2b4b 2000 82 1∶0.005 98.1(R)14 2b4b 1000 1001∶0 99.3(R)15 2b4b 200 1001∶0 99.5(R)16 2b4b 100 1001∶0 99.5(R)17 264b 20 1001∶0 99.6(R)18 264b 10 1001∶0 99.6(R)19 2b4b 51001∶0 99.7(R)20 2b4b 21001∶0 99.6(R)---------------------------------------------------------------------------------------21 5d5c 1000068 1∶0.015 98.1(R)22 5d5c 5000 81 1∶0.005 98.9(R)23 5d5c 2000 82 1∶0.005 99.0(R)24 5d5c 1000 1001∶0 99.1(R)25 5d5c 500 1001∶0 99.1(R)26 5d5c 200 1001∶0 99.2(R)27 5d5c 100 1001∶0 99.3(R)28 5d5c 50 1001∶0 99.3(R)29 5d5c 20 1001∶0 99.3(R)30 5d5c 10 1001∶0 99.4(R)31 5d5c 51001∶0 99.4(R)32 5d5c 21001∶0 99.4(R)33 5d5c 11001∶0 99.0(R)a.All of the above reactions used benzaldehyde as the substrate，toluene as the solvent.b.3.7eq.of Et2Zn wasused.c.The reaction were carried at-20℃ for 12hrs.d.S/C was the ratio between the substrate and chiral ligand.
Athiol.09a
權(quán)利要求
胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)此類物質(zhì)中如下1-14類物質(zhì)的
權(quán)利要求
1.一種胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II) 其中R1～R6為可置換的取代基。
2.權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R1為芳香族基。
3.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R1為C1～C9的烷基。
4.權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R2為芳香族基。
5.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R2為C1～C9的烷基。
6.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R3為C1～C9的烷基。
7.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R4為C1～C9的烷基。
8.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R5為H。
9.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R5為C1～C6的烷基。
10.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R6為H。
11.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R6為C1～C6的烷基。
12.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R3與R4系可成環(huán)。
13.如權(quán)利要求第12項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R3與R4形成含氮之3～8環(huán)。
14.如權(quán)利要求第1項或第12項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中R3與R4系藉嗎啉六式(morphaline)配位成環(huán)。如上1-14類胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)于不對稱加成反應(yīng)上用途之要求
15.如權(quán)利要求第1項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，作為手性配基與有機金屬(如鋅、銅、鈦)配位形成一手性不對稱源(有機金屬化合物)并進一步與醛類發(fā)生不對稱還原反應(yīng)，及對羰基化合物之烷基金屬(alkylmetal)之不對稱加成反應(yīng)。
16.如權(quán)利要求第15項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中羰基化合物系指醛類。
17.如權(quán)利要求第15項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中羰基化合物系指酮類。
18.如權(quán)利要求第15項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中有機金屬系為鋅(Zn)。
19.如權(quán)利要求第15項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中有機金屬系為銅(Cu)。
20.如權(quán)利要求第15項所述之胺基硫醇(I)及其硫代衍生物(II)，其中有機金屬系為鈦(Ti)。
全文摘要
一種胺基硫醇及其硫代衍生物，(如I和II所示)。在有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)中展示了超強的催化性質(zhì)，它們在用量少到底物的0.02％時，仍可使上述反應(yīng)展現(xiàn)高達99％e.e.以上之鏡像選擇性。在過去的有機鋅對醛類的不對稱加成反應(yīng)中，好的手性配基用量均在反應(yīng)底物的20％左右，最好的情況也需要至少1％以上，一般少于5％以下時，其鏡像選擇性已低于90％之鏡像超越值(enantiomeric excess－e.e.)。本發(fā)明所陳述之胺基硫醇及其硫代衍生物已是極具經(jīng)濟價值的手性配基，它們的出現(xiàn)將使有機鋅對醛類之不對稱加成反應(yīng)成為極具工業(yè)應(yīng)用價值的反應(yīng)，具有巨大的經(jīng)濟和社會價值。
文檔編號C07C333/00GK1434034SQ01143059
公開日2003年8月6日 申請日期2001年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月7日
發(fā)明者楊登貴, 劉拓, 陳南光 申請人:海門慧聚藥業(yè)有限公司