專利名稱：α－乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，特別是可以改善在酮的β位上具有雙鍵的α-乙酮醇不飽和脂肪酸合成的收率。
對于乙酮醇脂肪酸類的有效的制造方法進行了各種探索。
可是，如下述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)那樣在酮基的β位上具有雙鍵時，用有機合成的方法有效地合成目前還存在著困難。 作為α-乙酮醇的合成方法，例如，一般認為是下述反應式I～III所示的方法。
反應式I
反應式I是通過在碘化釤存在下縮合酰氯(10)和醛(11)得到α-乙酮醇(12)(Tetrahedron Letters，Vol.33，No.19，2621-2624(1992)，Tetrahedron Letters，Vol.35，No.11，1723-1726(1994))?？墒?，在反應式I中，生成物是復雜的混合物，即使通過精制也不過以低收率得到雙鍵的轉移體(13)，不能分離出作為目的的α-乙酮醇(12)。
反應式II 另外，反應式II是通過用正丁基鋰等的烷基鋰將二噻烷體(14)鋰化(リチオイヒレ)，再使其與醛(11)縮合作成化合物(15)，將化合物(15)的二硫部分變換成羰基，得到α-乙酮醇體(12)(J.Org.Chem.，Vol.33，No.1，298-300(1968)，J.C.S.Chem.Comm.，100-101(1979)?？墒?，此時生成物也是復雜的混合物，不能分離目的物。
反應式III 反應式III是通過使用比二噻烷體陰離子穩(wěn)定存在的甲硫甲基對甲苯磺化體(16)與反應式II相同地與醛(11)反應，將得到的化合物(17)的硫甲基磺化部分變換成羰基，得到α-乙酮醇(12)(Tetrahedron Letters，Vol.27，No.31，3665-3668(1986)，Tetrahedron Letters，Vol.24，No.51，5761-5762(1983))。在此方法中，雖然可以分離化合物(17)，但是其收率非常低，低到20％或小于20％，且在接著向酮體的變換反應中生成物成為復雜的混合物，精制非常困難。
因此，在酮的β位上具有雙鍵時，推測可能由于容易引起雙鍵轉移，而使形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸的骨架的反應的收率非常低，其成為問題的關鍵，所以高收率得到作為目的的α-乙酮醇不飽和脂肪酸是非常困難的。
本發(fā)明者們?yōu)榱诉_到上述目的進行銳意地研究結果發(fā)現(xiàn)，通過1取代乙炔和環(huán)氧體進行反應，可容易且高效地形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸的碳骨架，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應式1，使1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)進行反應，合成化合物(4)，從化合物(4)合成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應式1 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基、R2是羥基的保護基、R3是羧基的保護基、R與R1相同，或者，R1含有三鍵時，是該三鍵變換成雙鍵的脂肪族烴基。
A是C1-18的亞烷基。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是，如下述反應式(2)，化合物(4)還原成化合物(5)，化合物(5)的羥基氧化成化合物(6)，脫保護化合物(6)的R2及R3以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應式2 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同的。
另外，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是，按下述反應式(3)，還原化合物(4)以形成化合物(5)，脫保護化合物(5)的R3以形成化合物(7)，氧化化合物(7)的羥基以形成化合物(8)，脫保護化合物(8)的R2以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應式3 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同的。
另外，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是，R1是用R4-C≡C-CH2-表示的基，R4是C1-7的烷基。
另外，R4優(yōu)選的是乙基。
另外，A優(yōu)選是用-(CH2)n-表示的亞烷基(n是1～10的整數(shù))。
另外，n優(yōu)選是7。
另外，R2優(yōu)選是醚型保護基。
另外，優(yōu)選α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的雙鍵是順式。
本發(fā)明涉及α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的合成中間體，其特征是用下述通式(4)表示的。 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基、R2是羥基的保護基、R3是羧基的保護基、A是C1-18的亞烷基。
本發(fā)明涉及光學活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，優(yōu)選的是在上述任何記載的方法中，環(huán)氧體(3)的-C(OR2)-的不對稱碳是R或S構型的任何一種，α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的α-乙酮醇結構中的不對稱碳是R或S構型的任何一種。
另外，優(yōu)選的是，如下述反應式1A，使1取代乙炔(2)和(R)-環(huán)氧體(3A)反應合成化合物(4A)，所述(R)-環(huán)氧體(3A)是由烯丙基位不對稱碳為R構型的化合物(21A)得到的，從化合物(4A)合成(R)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)。
反應式1A 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同的。
另外，優(yōu)選的是，如下述反應式1B，使1取代乙炔(2)和(S)-環(huán)氧體(3B)反應合成化合物(4B)，所述(S)-環(huán)氧體(3B)是以烯丙基位不對稱碳為S構型的化合物(21B)得到的，從化合物(4B)合成(S)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1B)。
反應式1B 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同的。
另外，本發(fā)明涉及上述α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)或(1B)的光學活性的合成中間體，其特征是用下述通式(4A)或(4B)表示的。 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基、R2是羥基的保護基、
R3是羧基的保護基、A是C1-18亞烷基。
作為烷基，可以是直鏈、支鏈的任何1種，可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、叔丁基、己基、辛基、癸基、十四烷基、十八烷基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2-乙基己基等的烷基，但優(yōu)選的是碳原子數(shù)1～10的烷基。
作為具有雙鍵或三鍵的脂肪族烴基，可以是直鏈、支鏈的任何1種，對于多重鍵的位置沒有特別限制，但優(yōu)選的是具有1個三鍵的碳原子數(shù)1～10的脂肪族烴基，特別優(yōu)選的是用R4-C≡C-CH2-表示的基。R4是碳原子數(shù)1～7的烷基，優(yōu)選的是乙基。
另外，在環(huán)氧體(3)中，羥基的保護基R2、羧基的保護基R3在本發(fā)明的合成方法中只要不發(fā)生問題就沒有特別限制。作為R2，例如可舉出甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、叔丁基、芐基、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等的醚型保護基；甲?；?、乙?；⒈郊柞；鹊孽バ捅Ｗo基；芐氧基羰基等的氨基甲酸酯型保護基；對甲苯磺?；鹊幕酋Ｐ捅Ｗo基等。其中，優(yōu)選的是醚型保護基，特別優(yōu)選的是MOM、MEM、TBDMS。
作為R3，例如可使用甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氫吡喃基(THP)等。
A表示碳原子數(shù)1～18的直鏈或支鏈的亞烷基，但優(yōu)選的是碳原子數(shù)1～10的直鏈狀亞烷基，特別優(yōu)選的是-(CH2)7-。
對于本發(fā)明的合成方法，從1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)合成作為中間體的化合物(4)，從化合物(4)得到作為目的物的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的R，來自作為起始原料的1取代乙炔(2)的R1，或是與R1相同，或者，在R1含有三鍵時，是該三鍵變換成雙鍵的脂肪族烴基。
另外，在本發(fā)明中，R1、R2、R3、R4、R、A、n沒有特別指定的限制，是與上述定義相同的。
α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)中的各雙鍵的立體構型可以是順式、反式中的任何一種，但從誘導形成花芽等效果看，優(yōu)選的是順式。另外，在本發(fā)明的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)中至少存在一個不對稱碳。本發(fā)明包括由這些不對稱碳引起的各光學異構體及其混合物。在本發(fā)明的各合成階段中，用公知的方法可以進行光學離析。
在反應式1中，1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)的反應可通過用正丁基鋰或苯基鋰等的有機鋰化合物將1取代乙炔(2)進行1-鋰化，接著與環(huán)氧體(3)進行反應而進行。另外，根據(jù)需要，也可添加三氟化硼合乙醚等的路易斯酸或乙二胺、四甲基乙二胺等的堿。溶劑，可使用四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲基亞砜(DMSO)等。反應溫度，優(yōu)選的是在-50℃或低于-50℃的低溫下進行。
在反應式1中，將化合物(4)制成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的反應，以適當?shù)捻樞蜻M行三鍵向雙鍵還原、羥基的氧化、R2及R3的脫保護。例如，如上述反應式(2)那樣，將化合物(4)的三鍵向雙鍵還原后，進行羥基氧化，接著進行脫保護。R2、R3的脫保護的順序沒有限制，根據(jù)R2、R3的種類也可將R2、R3同時進行脫保護。另外，如上述反應式(3)那樣，將三鍵向雙鍵還原后，進行羧基保護基R3的脫保護，接著也可進行羥基的氧化、R2的脫保護反應，但優(yōu)選的是反應式2。
化合物(4)的還原，應該選擇根據(jù)雙鍵的順式、反式選擇性地還原法。例如，作為選擇性地將三鍵向順式-雙鍵還原的方法，可通過將醋酸鎳-NaBH4作為催化劑的接觸還原，或在醋酸鉛或者喹啉的共存下將Pd-CaCO3或者Pd-BaSO4作為催化劑使用的接觸還原等而進行。作為溶劑，通常可使用甲醇、乙醇等的醇、醋酸乙酯、醋酸、乙醚、苯、己烷、二噁烷等。反應溫度通常是室溫～回流溫度。另外，進行使用二硼烷的氫硼化反應，形成對應的乙烯基硼烷衍生物后，使用醋酸等進行加氫分解也可達到目的。另外，也有與鋅-銅合金一起在甲醇中加熱進行還原的方法。
另外，作為還原成反式-雙鍵的方法，可舉出在液體氨、甲基胺、乙基胺、乙二胺等的氨溶液中使用鈉、鋰、鉀等的堿金屬的方法等。作為溶劑，除了上述氨之外，還可使用醇、乙醚、THF、二甲氧基乙烷(DME)等。
在從化合物(5)向化合物(6)或從化合物(7)向化合物(8)變換中所見到的α-乙酮醇的羰基形成反應，可通過羥基的氧化而進行，例如，可通過鉻酸氧化、DMSO氧化、二甲基硫(DMS)/N-氯琥珀酰亞胺(NCS)的氧化、鄰碘氧基苯甲酸的氧化等而進行。
對于鉻酸氧化，可使用氧化鉻(VI)、二鉻酸鉀或二鉻酸鈉等的二鉻酸鹽、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓PDC)、氟鉻酸吡啶鎓(PFC)等的鉻化合物。在使用氧化鉻(VI)、二鉻酸鹽時，例如在硫酸酸性條件下，在丙酮、醋酸、THF、二噁烷、乙醚、苯、氯苯、四氯化碳等的溶劑中進行反應。另外，也有使用氧化鉻(VI)-吡啶絡合物，在吡啶或二氯甲烷中進行反應的方法。在使用PCC、PDC、PFC等時，在二氯甲烷等溶劑中進行反應。反應溫度在任何情況時，通常是0～60℃。
對于DMSO氧化，通常在適當?shù)挠H電子試劑共存下進行反應。根據(jù)使用的親電子試劑的種類大致有DMSO-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)法、DMSO-無水醋酸法、DMSO-五氧化磷法、DMSO-三氧化硫-吡啶法等。在DMSO-DCC法時，例如，進而使用作為氫供給體的吡啶-三氟醋酸等，根據(jù)需要可在苯等的溶劑中進行。另外，DMSO-無水醋酸法通常是在無溶劑下，DMSO-五氧化磷法是在二甲基甲酰胺(DMF)等的溶劑中，DMSO-三氧化硫-吡啶法是在三乙胺存在下分別進行的。任何情況的反應溫度大多是在室溫～70℃下進行的。
對于DMS/NCS氧化，在甲苯中在0℃下調制DMS-NCS絡合物后，在0～-25℃下進行氧化。
對于鄰碘氧基苯甲酸的氧化，作為溶劑可使用DMSO、氯仿、二氯甲烷等鹵化烴、苯、二甲苯、甲苯等的芳香族烴等。反應溫度通常是室溫～回流溫度。
在為了得到作為最終生成物的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)必須的R2的脫保護反應，可根據(jù)保護基的種類用公知的方法(“ProtectiveGroups in Oraganic Synthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.等記載的方法)而進行的。例如，在R2是TBDMS時，可在乙腈、水等的溶劑中通過氟化氫等進行脫保護。
R3的脫保護反應也可根據(jù)保護基的種類用公知的方法進行。例如，R3是甲基等烷基時，可通過使用氫氧化鉀、氫氧化鈉等堿，在甲醇、水等溶劑中水解而進行。另外，也可以利用脂肪酶等酶脫保護。
對于上述反應式I～III的以往方法，對于α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的碳骨架是通過羰基的碳和C-OH基的碳之間的縮合反應而進行的，而本發(fā)明的合成方法是將具有作為α-乙酮醇的前體結構的1，2-環(huán)氧基-3-羥基結構的環(huán)氧體(3)與1取代乙炔(2)反應，形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸的碳骨架。按照本發(fā)明可使成為中間體的化合物(4)的收率非常高，達到85％或大于85％，其后的反應工序也簡便，并能高效地合成作為最終生成物的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)。
反應式1的1取代乙炔(2)可使用市售品或使用公知的反應進行合成。例如，1，4-庚二炔，可通過1-丁炔和乙基鎂溴化物的反應形成對應的乙炔化鎂，將其與3-溴丙烷-1-炔反應而合成(特開昭53-34926號公報、J.Chem.Ecol.，4，531-542(1978)等)。其他的1取代乙炔也通過與其相同的反應而合成。另外，也可通過1，2-二鹵基鏈烷或者鹵基鏈烯的通過堿的脫鹵化氫反應、四鹵基鏈烷、二鹵基鏈烯的脫鹵反應等而合成。
環(huán)氧體(3)也可使用公知的反應合成。以下示出其代表性的合成例。
反應式4
在反應式4中，通過二羧酸半酯(20-1)的選擇地還原或者化合物(20-2)的還原的臭氧分解或高碘分解而得到醛(11)，將甲酰基變換成H2C＝CH-CH(OH)-基，接著，通過進行雙鍵的環(huán)氧化、羥基的保護而得到環(huán)氧體(3)。另外，化合物(20-2)的R5對于反應只要沒有影響，可以是任何一種取代基，但優(yōu)選的是烷基。
反應式4的醛(11)可通過幾種方法得到。例如，將二羧酸半酯(20-1)與1，1-羰基二咪唑反應作成酸咪唑化物(イミダゾリド)，接著將其用氫化鋰鋁三叔丁氧基化物等還原，可形成醛(11)。這些反應通常在乙醚、THF等的無水溶劑中，在0℃～回流溫度下而進行。
或者，使臭氧與化合物(20-2)反應形成臭氧化物，接著，通過在其中加入二甲基硫等進行還原，可形成醛(11)。此反應通常在甲醇等有機溶劑中，在-80℃～0℃下進行。此外，通過間氯過苯甲酸等的過酸將化合物(20-2)環(huán)氧化后，使高碘酸與其反應，可作成醛(11)。環(huán)氧化的反應通常是在二氯甲烷、己烷、醋酸乙酯、乙醚、甲醇等的有機溶劑中，在0℃～回流溫度下進行。接著與高碘酸的反應通常是在二噁烷和水的混合溶劑的含水有機溶劑中，0℃～回流溫度下進行的。
對于反應式4的第2階段，例如，通過使用溴化乙烯基鎂的格利雅反應，可將醛(11)形成化合物(21)。本反應通常是在乙醚、THF等無水溶劑中，在-30℃或以下的低溫下進行的。
對于第3階段，例如，通過過酸將化合物(21)環(huán)氧化成化合物(22)。作為過酸，可使用過苯甲酸、間氯過苯甲酸、過醋酸、過氧化氫等。作為溶劑可使用苯、己烷等烴、二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、醋酸乙酯等酯、乙醚、THF等醚、甲醇等醇等。反應溫度通常是0℃～回流溫度。
對于第4階段，可通過保護化合物(22)的羥基，得到作為目的的環(huán)氧體(3)。保護反應根據(jù)使用的保護基的種類，可用常法進行(上述“Protective Groupsin Oraganic Synthesis”等)。例如，將TBDMS或TMS作為保護基時，使用對應的氯硅烷化合物，在吡啶、三乙胺、三乙醇胺、尿素、DBU、咪唑等的堿存在下進行反應。反應通常在苯、DMF等的溶劑中，室溫～回流溫度下進行。
α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的α-乙酮醇結構(-COC(OH)-)中的不對稱碳的立體構型分別是R或S構型的光學異構體(1A)或(1B)，可通過將由上述反應式1得到的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)進行光學離析而得到，但也可按照上述反應式1A或1B，使用光學活性的環(huán)氧體(3A)或(3B)進行按照反應式1～3的反應，由此進行合成。環(huán)氧體(3A)或(3B)，是作為α-乙酮醇的前體結構的1，2-環(huán)氧基-3-羥基結構的3位立體構型分別是R或S構型的光學異構體。環(huán)氧體(3A)或(3B)，可使用公知的反應進行合成，例如，可以按照上述反應式4的第3～第4階段，從-C(OH)-的不對稱碳是R或S構型的光學活性化合物(21A)、(21B)進行合成。
化合物(21A)、(21B)可從作為外消旋體的化合物(21)用公知的方法得到。例如，可舉出通過使用光學活性柱的液相色譜等直接光學離析的方法或通過酯鍵等將化合物(21)與光學活性化合物結合衍生成非對映異構體，通過重結晶、薄層色譜、液相色譜等公知的方法將其進行分離后，切斷上述鍵的方法等。另外，通過將化合物(21)加入到光學選擇的酶反應中，僅使化合物(21A)或(21B)的任何一方的光學異構體進行反應，除去反應生成物也可得到另一方的光學異構體。
作為代表例，通過使用脂肪酶等酶使作為外消旋體的化合物(21)和醋酸乙烯酯進行選擇的反應，僅使化合物(21A)或(21B)的任何一方的光學異構體形成乙酰化體，用硅膠柱色譜等將得到的乙?；w和未反應的非乙?；w進行分離，可得到化合物(21A)或(21B)的光學異構體。本反應通常是在戊烷、二異丙醚等的有機溶劑中，在-40℃～40℃下進行。
另外，用公知的方法將該乙酰化體進行脫乙?；?，得到化合物(21A)或(21B)。例如可舉出用酯酶、脂肪酶等的酶除去乙?；姆椒ɑ蚴褂脷溲趸c、氫氧化鉀等的堿處理除去乙酰基的方法。另外，此時，在得到除去了化合物(21A)或(21B)的末端的羧基的保護基R3的化合物場合，用甲基等適當?shù)谋Ｗo基R3保護這些羧基，可形成化合物(21A)或(21B)。
以下，舉出具體例子說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些限制。
反應式5 參考例1o-碘氧基苯甲酸的合成按照J.Org.Chem.，48，4155-4156(1983)及TetrahedronLett.，35，8019-8022(1994)記載的方法調制o-碘氧基苯甲酸。即，將溴酸鉀(76.0g)在激烈攪拌的同時，經(jīng)30分鐘加入到2-碘化苯甲酸(85.2g)的0.73M硫酸溶液(730ml)中。其間，反應液的溫度保持在55℃或低于55℃。在65℃下攪拌反應液3.6小時后，冷卻到0℃，濾取析出物。將其用水(1L)、接著用乙醇(50ml)洗滌2次，得到o-碘氧基苯甲酸(89.1g，93％)。
另外，作為o-碘氧基苯甲酸的合成方法，除此之外也可使用J.Org.Chem.64，4537-4538(1999)記載的方法等。參考例2瓊斯試劑的合成按照第4版實驗化學講座第23卷(日本化學會編)記載的方法，調制瓊斯(Jone’s)試劑。即，在冰冷下將濃硫酸(6.1ml)加入到氧化鉻(VI)(7g)的水溶液(10ml)中，接著加入水(20ml)調制瓊斯試劑。制造例19-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基(2-オキシラニル))壬酸甲酯(化合物34)的合成(i)9-氧基壬酸甲酯(化合物31)(A法)向壬二酸單甲基酯(4.04g)的THF溶液(50ml)中加入1，1’-羰基二咪唑(4.86g)，加熱回流2小時。冷卻后，將反應液注入水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗生成物(4.71g)。
向此粗生成物(4.71g)的THF溶液(50ml)中滴入氫化鋰鋁三叔丁氧基化物(6.1g)的THF溶液(50ml)，在室溫下攪拌1.5小時。將一部分溶劑減壓蒸出形成約50ml的反應液后，注入到1N鹽酸(200ml)中，用醋酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑，得到9-氧基壬酸甲酯(3.33g，89.3％)。
(B法)向70％油酸甲酯(10.0g)的二氯甲烷溶液(50ml)中，在冰冷下加入70％m-氯過苯甲酸(16.63g)，在室溫下攪拌1小時。在反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗生成物(12.73g)。
接著，向高碘酸·二水合物(13.3g)的水溶液(5ml)中加入得到的粗生成物(12.73g)的二噁烷溶液(25ml)，在室溫下攪拌1小時。將反應液注入水中，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制殘渣，得到9-氧基壬酸甲酯(3.641g，82.8％)。
(C法)向油酸甲酯(10.0g)的甲醇溶液(100ml)中在-20℃下邊通入臭氧邊攪拌1小時。向反應液中在-20℃下加入二甲基硫(7.43ml)，攪拌10分鐘后，回到室溫減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制殘渣，得到9-氧基壬酸甲酯(5.65g，89.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.59(10H)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40(2H，dt，J＝1.5，7.0Hz)，3.64(3H，s)，9.74(1H，t，J＝1.5Hz).
(ii)9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(化合物32)(A法)向9-氧基壬酸甲酯(260.4mg)的THF溶液(4ml)中在-70℃下滴入0.95M的溴化乙烯基鎂(1.62ml)，在-60℃下攪拌1小時。將反應液注入到飽和氯化銨水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制殘渣，得到9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(144mg，47.4％)。
(B法)向9-氧基壬酸甲酯(5.26g)的THF溶液(60ml)中在-30℃下滴入0.95M的溴化乙烯基鎂(31.1ml)，在-25℃下攪拌30分鐘。將反應液注入到飽和氯化銨水中，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)分離精制殘渣，得到9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(3.41g，56.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.57(12H)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz)，3.62(3H)，4.04(1H，m)，5.05(1H，d，J＝10.0Hz)，5.17(1H，dd，J＝1.5，10.0Hz)，5.82(1H，m).
(iii)9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物33)在9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(1.669g)的二氯甲烷溶液(40ml)中，加入m-氯過苯甲酸(3.0g)，進而加入飽和碳酸氫鈉水(10ml)，在室溫下攪拌6小時。將反應液注入到冰水中，用氯仿萃取。用飽和硫代硫酸鈉水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝3∶2)精制殘渣，得到9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(1.212g，67.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.59(12H)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，2.69 & 2.79(共2H，皆為m)，2.94 & 2.98(共1H，皆為m)，3.40 & 3.79(共1H，皆為m)，3.64(3H，s).
(iv)9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物3 4)向9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(1.142g)的二甲基甲酰胺溶液(10ml)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(823mg)及咪唑(743mg)，在室溫下攪拌60小時。將反應液注入到冰水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝20∶1)精制得到的粗生成物，得到標題化合物(687mg、40.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.01(3H，s)，0.03 & 0.08(共3H，皆為s)，0.85 & 0.89(共9H，皆為s)，1.28-1.59(12H)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，2.51 & 2.62(共1H，dd，J＝3.0，5.0Hz；dd，J＝2.5，5.5Hz)，2.67 & 2.74(共1H，dd，J＝4.0，5.5Hz；dd，J＝4.0，4.0Hz)，2.82 & 2.89(共1H，皆為m)，3.22 & 3.52(共1H，皆為m)，3.64(3H，s).制造例29-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸(ジイノエ-ト)甲酯(化合物36)的合成(A法)向按照特開昭53-34926號公報記載的方法合成的1，4-庚二炔(17mg)的THF溶液(8ml)中，在-70℃下滴入1.5M的正丁基鋰的THF溶液(388μl)，在-70℃下攪拌1小時。向反應液中滴入9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(85mg)的THF溶液(2ml)后，加入三氟化硼醚化物(37μl)，進而在-70℃下攪拌1.5小時。向反應液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)分離精制殘渣，得到標題化合物(93.7mg、87.0％)。
(B法)向1，4-庚二炔(3.21g)的THF溶液(80ml)中，在-50℃下滴入1.5M的正丁基鋰的THF溶液(11.61ml)，在-50℃下攪拌1小時。向反應液中滴入9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(3.0g)的THF溶液(10ml)后，加入三氟化硼醚化物(1.103ml)，進而在-50℃下攪拌1小時。在反應液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶醋酸乙酯＝6∶1)分離精制殘渣，得到標題化合物(2.43g、63.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.05 & 0.07 & 0.08 & 0.09(共3Hx2，總s)，0.87 &0.88(共9H，皆為s)，1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.08-1.60(12H)，2.14(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.35(2H，m)，3.10(2H，m)，3.58-3.76(2H)，3.64(3H，s).制造例39-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)的合成(i)9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物37)的合成向醋酸鎳(II)·4水合物(49mg)的甲醇溶液(2ml)中，在冰冷下滴入硼氫化鈉(7.4mg)的甲醇溶液(2ml)，接著，加入乙二胺(19μl)及9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(85mg)，在氫氛圍下在室溫下攪拌40分鐘。用硅藻土545過濾反應液，從濾液減壓蒸出溶劑后，加入飽和食鹽水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機相，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)精制殘渣，得到9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(39.2mg、45.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.03 & 0.05 & 0.06 & 0.09(共3Hx2，總s)，0.87 &0.88(共9H，皆為s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28-1.59(12H)，2.04(2H，m)，2.15 & 2.33(共2H，皆為m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76 & 2.88(共2H，m)，3.45-3.75(2H)，3.64(3H，s)，5.30-5.47(4H).
(ii)9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物38)的合成(A法)向9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(20.5mg)的二氯甲烷溶液(4ml)中，加入1M的o-碘氧基苯甲酸的DMSO溶液(0.1ml)，在室溫下攪拌2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)精制殘渣，得到9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(8.9mg、43.6％)。
(B法)向9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(125mg)的丙酮溶液(3ml)中，加入瓊斯試劑(0.3ml)，在室溫下攪拌20分鐘。向反應液中加入飽和亞硫酸氫鈉水后，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。得到9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(109mg、87.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.03(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26-1.56(12H)，2.04(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，3.34(2H，dd，J＝5.0，7.0Hz)，3.64(3H，s)，4.03(1H，dd，J＝5.5，7.5Hz)，5.28(1H，m)，5.38(1H，m)，5.56(2H，m).
(iii)9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物39)(A法)將9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.5mg)溶解在46％氟化氫水∶乙腈＝1∶19混合液(0.5ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制殘渣，得到9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.0mg、100％)。
(B法)向9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(42mg)的乙腈溶液(1ml)中，在冰冷下加入三氟化硼合乙醚(150μl)，在冰冷下攪拌3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水后，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)分離精制殘渣，得到9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(23mg、75.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23-1.80(12H)，2.04(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.25(2H，t，J＝8.0Hz)，3.36(1H，d，J＝5.0Hz)，3.64(3H，s)，4.21(1H，m)，5.26(1H，m)，5.41(1H，m)，5.54(1H，m)，5.60(1H，m).
(iv)9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)
(A法)將9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(1.0mg)及吐溫(Tween)80(1.0mg)溶解在40mM磷酸緩沖液(pH7.0)(0.5ml)中，向其中加入脂肪酶(Sigma XIV、西格瑪(シグマ)社)(3.0mg)，在37℃下放置24小時。用高速液相色譜(ODS柱、乙腈∶水＝1∶1(含有0.01％的TFA))精制反應液，得到標題化合物(0.6mg、60％)。
(B法)將9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(12mg)溶解在0.1M磷酸緩沖液(pH7.0)∶丙酮＝9∶1的混合液(1ml)中，向其中加入脂肪酶PS(天野(アマノ制藥)社制)(12mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液加入到水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸出溶劑。得到標題化合物(5.8mg、50.5％)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28-1.71(12H)，2.08(2H，m)，2.26(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，m)，3.35(2H，t，J＝5.0Hz)，4.10(1H，m)，5.29(1H，m)，5.40(1H，m)，5.54(2H，m).制造例49-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)的合成(i)9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物41)將制造例3(i)得到的9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(16.0mg)溶解在5％氫氧化鉀的甲醇∶水＝3∶1混合溶液(1ml)中，在室溫下攪拌45分鐘。用1N鹽酸中和反應液，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾出溶劑。殘渣用薄層硅膠板(正己烷∶丙酮＝2∶1)精制，得到9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(15.1mg，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.08(3H)，0.09 & 0.10(共3H，皆為s)，0.91 & 0.92(共9H，皆為s)，0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.27-1.65(12H)，2.07(2H，m)，2.18-2.34(2H)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.81 & 2.91(共2H，皆為m)，3.42-3.76(2H)，5.35-5.49(4H).
(ii)9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物42)的合成向9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(15.1mg)的二氯甲烷溶液(1ml)中，加入1M o-碘氧基苯甲酸的DMSO溶液(0.1ml)，在室溫下攪拌1小時。反應液中加入水，乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾出溶劑。殘渣用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)精制，得到9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(6.8mg、45.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.03(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24-1.61(12H)，2.04(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.74(2H，m)，3.34(2H，t，J＝5.0Hz)，4.03(1H，m)，5.28(1H，m)，5.39(1H，m)，5.56(2H，m).
(iii)9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40)的合成將9-〔(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基〕-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(3.4mg)溶解在46％氟化氫水∶乙睛＝1∶19混合液(0.5ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。反應液中加入水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層10次，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸餾出溶劑。殘渣用薄層硅膠板(正己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到標題化合物(1.5mg、60.4％)。
以下，作為光學活性的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的代表例，示出(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40A)的合成例。此外，各化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)都與對應的外消旋體的數(shù)據(jù)相同。另外，對于化合物32A，用新莫歇爾法(新モツシヤ)確認9位的立體構型是R構型。進而，最終衍生出的化合物40A的旋光度與標準品是一致的，也可以確認9位的立體構型是R構型。
反應式6 制造例5(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40A)的合成(i)(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(化合物32A)的合成
(A法)向9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(500mg)的二異丙基醚的溶液(12ml)中加入醋酸乙烯酯(323μl)及脂肪酶PS(天野制藥社制，500mg)30℃下振動62小時。過濾反應液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)，得到(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(152mg、30.4％)。
(B法)向9-羥基-10-十一碳烯甲酯(509mg)的戊烷溶液(12ml)中加入醋酸乙烯酯(1.097ml)及脂肪酶PS(天野制藥社制，238mg)30℃下振動62小時。過濾反應液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)，得到(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(168mg、33.6％)。
(C法)向9-羥基-10-十一碳烯甲酯(9.38g)的戊烷溶液(150ml)中加入醋酸乙烯酯(4.037ml)及脂肪酶PS(天野制藥社制，2.190g)，30℃下浸透，48小時后停止反應。過濾反應液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶2)，得到9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯[R體∶S體＝2∶1的混合物](5.999g、64.0％)。通過在中途停止酶反應可以任意地調節(jié)R體和S體的比例。
(D法)向9-羥基-10-十一碳烯甲酯(5.293g)的戊烷溶液(100ml)中加入醋酸乙烯酯(11.38ml)及脂肪酶PS(天野制藥社制，1.235g)30℃下振動72小時。過濾反應液，將濾液浸在醋酸乙酯中，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶2)，得到(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(1.937g、36.7％)。
(用新莫歇爾法確定化合物32A的立體構型) (1)化合物32A的(S)-MTPA酯體(32A-1)的合成向(S)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯基醋酸〔(S)-MTPA〕(15mg)的二氯甲烷溶液(1ml)中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(15ml)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)及化合物32A(5mg)，室溫下攪拌5小時后，將反應液浸在水中，用醋酸乙酯萃取。用5％鹽酸、飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，蒸餾出溶劑。殘渣用薄層硅膠板進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)得到32A-1(4mg、39.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26-1.72(12H)，2.2941(2H，t，J＝7.5Hz，2-H)，3.55(3H)，3.66(3H)，5.19(1H，d-like，J＝10.5Hz)，5.25(1H，d-like，J＝17.5Hz)，5.43(1H，m)，5.7205(1H，m，10-H)，7.38-7.52(5H).
(2)化合物32A的(R)-MTPA酯體(32A-2)的合成使用(R)-2-甲氧基-2-三氟甲基苯基醋酸〔(R)-MTPA〕，與合成化合物32A-1相同的方法合成化合物32A-2.
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.70(12H)，2.2867(2H，t，J＝7.5Hz，2-H)，3.55(3H)，3.66(3H)，5.25(1H，dd，J＝1.0，10.5Hz)，5.35(1H，dd，J＝1.0，17.5Hz)，5.45(1H，m)，5.8167(1H，m，10-H)，7.37-7.53(5H).
(3)化合物32A的9位的立體構型的確定仲羥基的立體構型已知可以用新莫歇爾法來確定(Journal ofAmerican Society，113，4092(1991))。
用該方法測定化合物32A的結果，從化合物32A的MTPA酯體(化合物32A-1及化合物32A-2)的1H-NMR數(shù)據(jù)得到Δδ＝δ(化合物32A-1)-δ(化合物32A-2)的值是，10位Δδ＝-0.0962、2位Δδ＝+0.0074。從此結果可以確認化合物32A的9位立體構型是R構型。
(ii)(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物33A)的合成向(R)-9-羥基-10-十一碳烯酸甲酯(6.81g)的二氯甲烷溶液(90ml)中加入間氯過苯甲酸(70％純度、含有水、和光純藥社制、15.67g)，室溫下攪拌2小時。減壓蒸餾出溶劑直到反應液達到30ml，向得到的反應液中，在冰冷下滴加飽和硫代硫酸鈉水。用乙醚萃取該混合液后，用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水依次洗滌。無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(7.414g、100％)。
(iii)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(化合物34A)的合成(A法)向(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(166mg)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)中加入叔丁基二甲基氯硅烷(217mg)及咪唑(196mg)，室溫下攪拌18小時。將反應液浸在冰水中，用醋酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的粗生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(185.1mg、74.5％)。
(B)法向(R)-9-羥基-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(7.414g)的二甲基甲酰胺溶液(70ml)中加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.65g)及咪唑(8.77g)，室溫下攪拌18小時。減壓蒸餾出溶劑，直到反應液達到大約30ml，將得到的反應液浸在冰水中，用醋酸乙酯萃取。用5％鹽酸水、飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的粗生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝10∶1)，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯(2.994g、27.0％)。
(iv)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(化合物36A)的合成向1，4-庚二炔(3.14g)的THF溶液(20ml)中-70℃下滴加1.5M正丁基鋰的THF溶液(10.7ml)，在-70℃下攪拌45分鐘。向反應液中滴加(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-9-(2-環(huán)氧乙烷基)壬酸甲酯的(2.83g)的THF溶液(5ml)后，加入三氟硼醚化物(1.19ml)，進而在-70℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(4.18g、100％)。
(v)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物37A)的合成向(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12，15-十八碳二炔酸甲酯(3.96g)的甲苯溶液(30ml)中加入林德拉(リンドラ-)催化劑(鈀，占碳酸鈣5wt％，用鉛毒化的(palladium，5wt％ on CaCo poisoned with lead)，200mg)在氫氣氛圍下，室溫下攪拌1小時。用硅藻土545過濾反應液，向濾液中加入飽和食鹽水，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝9∶1)，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.427g、60.7％)。
(vi)(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物38A)的合成在(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-羥基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.312g)的丙酮溶液(20ml)中，冰冷下緩慢滴加瓊斯試劑(5.0ml)，在室溫下攪拌40分鐘。向反應液中加入飽和亞硫酸氫納水后，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑，得到(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.222g、96.5％)。
(vii)(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(化合物39A)的合成向(R)-9-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-10-氧基-1 2(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(2.20g)乙睛溶液(20ml)中，在冰冷下緩慢滴加三氟化硼合乙醚(539μl)，在冰冷下攪拌35分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫納水，用乙醚萃取。用飽和碳酸氫納水及飽和食鹽水順次洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑，殘渣用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)，得到(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(447.4mg、27.5％)。
(viii)(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸(化合物40A)的合成將(R)-9-羥基-10-氧基-12(Z)，15(Z)-十八碳二烯酸甲酯(387.4mg)溶解在0.1M磷酸緩沖液(pH7.0)∶丙酮＝1∶1的混合液(6ml)中，向其中加入脂肪酶PS(天野制藥社制)(40mg)，室溫下攪拌15小時。將反應液浸在水中用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾出溶劑，得到標題化合物(373.8mg、100％)。比較例1反應式6
向碘化釤(40mg)的乙睛溶液(1ml)中加入化合物(31)(60mg)的乙睛溶液(1ml)，進而加入化合物(51)(40mg)的乙睛溶液(2ml)。室溫下攪拌反應液20分鐘后，加入1N鹽酸(10ml)，用乙醚萃取。用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。殘渣用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)，雖然得到化合物(52)(13.2mg、17.6％)但是不能分離出目的化合物(39)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25-1.79(14H)，2.05(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.41(2H，m)，3.64(3H，s)，4.34(1H，m)，5.29(1H，m)，5.43(1H m)，6.24(1H d，J＝16.0Hz)，7.03(1H，dt，J＝16.0，6.5Hz).比較例2反應式7 向化合物(53)(110mg)的THF溶液(4ml)中加入六甲基磷酰胺(HMPA)(10mg)。冷卻到-60℃后，滴加1.5M正丁基鋰-THF溶液(386μl)，-20℃下攪拌30分鐘。向反應液中滴加化合物(31)(179mg)的THF溶液(5ml)，進而，在-20℃下攪拌15分鐘。向反應液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應生成物是復雜的混合物，不能分離出目的化合物(54)。比較例3反應式8 向化合物(55)(53.7mg)的THF溶液(3.5ml)中，-70℃下，滴加1.5M正丁基鋰-THF溶液(133μl)，在-60～-30℃之間攪拌1小時。-30℃下向反應液中滴加化合物(56)(49.8mg)的THF溶液(3ml)，進而在-30℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨水，用乙醚萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾出溶劑。殘渣用硅膠柱色譜進行分離精制(正己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)，得到化合物(57)(13.5mg、15.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.60(14H)，2.02(2H，m)，2.38(3H，s)，2.39(2H，m)，2.44(3H，s)，2.72 & 2.77(共2H，皆為m)，3.82(2H，m)，3.92(2H，m)，4.05 & 4.14(共1H，m)，4.81(1H，t，J＝4.5Hz)，5.25(1H，m)，5.37(2H，m)，5.48(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz).
將化合物(57)(3.8mg)溶解在濃鹽酸∶甲醇＝7∶100混合液(1ml)中，加熱回流1小時。使用離子交換樹脂(Amberlite IRA-68，OH+form)中和反應液后，減壓蒸餾出溶劑。得到的反應生成物是復雜的混合物，不能分離出目的化合物(58)如上所述，按照本發(fā)明的合成方法，可以高效地在酮的β位形成具有雙鍵的α-乙酮醇不飽和脂肪酸，可以改善收率。
權利要求
1.α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應式1，使1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)進行反應合成化合物(4)，從化合物(4)合成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應式1 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基，R2是羥基的保護基，R3是羧基的保護基，R與R1相同，或者，R1含有三鍵時，是該三鍵變換成雙鍵的脂肪族烴基，A是C1-18的亞烷基。
2.權利要求1所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應式(2)，還原化合物(4)以形成化合物(5)，氧化化合物(5)的羥基以形成化合物(6)，脫保護化合物(6)的R2及R3以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應式2 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同。
3.權利要求1所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應式(3)，還原化合物(4)以形成化合物(5)，脫保護化合物(5)的R3以形成化合物(7)，氧化化合物(7)的羥基以形成化合物(8)，脫保護化合物(8)的R2以形成α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應式3 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同。
4.權利要求1～3中任何一項所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，R1是用R4-C≡C-CH2-表示的基，R4是C1-7的烷基。
5.權利要求4所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，R4是乙基。
6.權利要求1～5中任何一項所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，A是用-(CH2)n-表示的亞烷基，n是1～10的整數(shù)。
7.權利要求6所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，n是7。
8.權利要求1～7中任何一項所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，R2是醚型保護基。
9.權利要求1～8中任何一項所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的雙鍵是順式的。
10.一種權利要求1～9中任何一項所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的合成中間體，該中間體是用下述通式(4)表示的， 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基，R2是羥基的保護基，R3是羧基的保護基，A是C1-18的亞烷基。
11.權利要求1～9中任何一項所述的光學活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，環(huán)氧體(3)的-C(OR2)-的不對稱碳是R或S構型的任何一種，α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1)的α-乙酮醇結構中的不對稱碳是R或S構型的任何一種。
12.權利要求11所述的光學活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應式1A，使1取代乙炔(2)和(R)-環(huán)氧體(3A)反應合成化合物(4A)，所述(R)-環(huán)氧體(3A)是由烯丙基位不對稱碳為R構型的化合物(21A)得到的，從化合物(4A)合成(R)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)，反應式1A 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同。
13.權利要求11所述的光學活性α-乙酮醇不飽和脂肪酸的合成方法，其特征是，按照下述反應式1B，使1取代乙炔(2)和(S)-環(huán)氧體(3B)反應合成化合物(4B)，所述(S)-環(huán)氧體(3B)是由烯丙基位不對稱碳為S構型的化合物(21B)得到的，從化合物(4B)合成(S)-α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1B)，反應式1B 式中，R1、R2、R3、R、A是與反應式1的定義相同。
14.一種權利要求11～13中任何一項所述的α-乙酮醇不飽和脂肪酸(1A)或(1B)的光學活性的合成中間體，該中間體是用下述通式(4A)或(4B)表示的， 式中，R1是C1-18烷基或者在任意的位置具有1～5個雙鍵或三鍵的C2-18脂肪族烴基，R2是羥基的保護基，R3是羧基的保護基，A是C1-18的亞烷基。
全文摘要
提供酮的β位具有雙鍵的α－乙酮醇不飽和脂肪酸的高效合成方法，如反應式1所示，使1取代乙炔(2)和環(huán)氧體(3)進行反應合成化合物(4)，從化合物(4)合成α－乙酮醇不飽和脂肪酸(1)，反應式1為上右式(R
文檔編號C07C51/377GK1394198SQ01803000
公開日2003年1月29日 申請日期2001年1月31日 優(yōu)先權日2001年1月31日
發(fā)明者橫川佳浩, 小林孝次, 山村莊亮 申請人:株式會社資生堂