專利名稱：吲哚滿－2－酮衍生物、其制備方法及其作為催產(chǎn)素受體配體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是吲哚滿-2-酮的新型衍生物、其制備方法和含有它們的藥物衍生物。這些新型衍生物是催產(chǎn)素受體的高效選擇性配體，因此可在藥物組合物中，特別是在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的藥物組合物中用做活性成分。
催產(chǎn)素(OT)是一種神經(jīng)垂體激素，是一種和加壓素精氨酸(AVP)接近的環(huán)狀九肽結(jié)構(gòu)。催產(chǎn)素受體主要存在于子宮的平滑肌和乳腺的肌上皮細(xì)胞中。因此，催產(chǎn)素在分娩的過程中起著重要的作用，因?yàn)樗婕暗阶訉m肌肉的收縮和分泌乳汁。另外，催產(chǎn)素受體也存在于其他外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中；因此催產(chǎn)素在心血管、腎、內(nèi)分泌或行為學(xué)的領(lǐng)域中可能具有效果。
在某些專利申請中把吲哚滿-2-酮衍生物敘述為加壓素受體配體，或詳敘述為催產(chǎn)素受體的配體，可以引用的專利申請有WO93/15,051、EP636,608、EP636,609、WO95/18,105、WO97/15,556和WO98/25,901。迄今為止，還沒有任何一種吲哚滿-2-酮衍生物被敘述作為催產(chǎn)素受體的高效選擇性配體。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些吲哚滿-2-酮就是催產(chǎn)素受體的高效選擇性配體。
因此，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及呈如下通式的純對映體或?qū)τ丑w混合物的吲哚滿-2-酮類新型衍生物，以及其可藥用的鹽、溶劑化物和水合物 其中—R0表示選自下面的基團(tuán) 其中—Z1表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或三氟甲基；—Z2表示氫原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、C1～C4烷基、C3～C5環(huán)烷基、C1～C4烷氧基、C3～C5環(huán)烷氧基或C1～C4多氟烷基；—R5表示T1W，其中T1表示-(CH2)m-，m可以是0或1，W表示氫原子、羥基羰基(即羧基)、C1～C4烷氧羰基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二(噁)烷-2-基，或者W表示基團(tuán)-NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、C1～C4烷基、C1～C4烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基可以被Z5單取代、二取代或三取代；或者R6和R7可與它們相連的氮原子形成嗎啉基，此嗎啉基任選地被C1～C4烷基或氧代基團(tuán)取代；或者R6和R7可與它們相連的氮原子形成哌嗪基，在其4位上任選被取代基Z3取代；或者R6和R7可與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯烷基和哌啶烷基任選被Z4取代；
或者W表示-NR8COR9，其中R8表示氫原子或C1～C4烷基，而R9表示氫原子、C1～C4烷基、芐基、吡啶基、苯基，所述苯基可以被Z5單取代、二取代或三取代；或者R9表示基團(tuán)-NR10R11，其中R10和R11彼此獨(dú)立地表示氫原子或C1～C4烷基，或者R10和R11可與它們相連的氮原子形成任選被C1～C4烷基取代的吡咯烷基、哌啶烷基或嗎啉基，或者R9表示吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，所述的吡咯烷基和哌啶烷基任選被Z7取代；或者R9表示基團(tuán)-T2-R12或-T2-COR12，其中T2表示-(CH2)n-，n可以是1、2、3和4，R12表示C1～C4烷氧基或-NR10R11，R10和R11都如前面所定義；或者W表示基團(tuán)-CONR13R14，其中R13表示氫原子、C1～C4烷基、C3～C7環(huán)烷基、單氟或多氟C1～C4烷基，而R14表示氫原子、C1～C4烷基、任選被Z5取代的苯基、基團(tuán)-T4-R15，其中T4表示-(CH2)q-，這里q是1、2、3和4，R15表示羥基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷氧羰基氨基、任選被Z5單取代、二取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、基團(tuán)-NR16R17，其中R16和R17彼此獨(dú)立地表示氫原子、C1～C4烷基，或者R16和R17和與它們相連的氮原子形成任選被C1～C4烷基單取代或二取代的嗎啉基，或者R16和R17和與它們相連的氮原子形成在4位上被取代基Z3任選取代的哌嗪基，或者R16和R17和與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任選被Z5取代，條件是當(dāng)q＝1時(shí)，R15不是羥基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基氨基、-NR16R17；或者R13和R14和與它們相連的氮原子形成任選被C1～C4烷基單取代或二取代的嗎啉基、任選在4位上被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R13和R14和與它們相連的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基、六氫氮雜環(huán)庚三烯基，所述吡咯烷基、哌啶基和六氫氮雜環(huán)庚三烯基任選被Z8單取代或二取代；或者W表示基團(tuán)OR18，其中R18表示氫原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基C1～C4烷基，或者是-T3-R19，其中T3表示-(CH2)p-，p可以等于2、3，而R19選自羥基、三苯基甲氧基、-NR20R21，其中R20表示氫原子或C1～C4烷基，R21表示氫原子、C1～C4烷基、四氫呋喃基甲基或四氫吡喃基甲基；或者R20和R21和與它們相連的氮原子形成任選被C1～C4烷基單取代或二取代的嗎啉基、在4位任選被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R20和R21和與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯基和哌啶基任選被Z5取代；—Z3表示C1～C4烷基、吡啶基或苯基、C1～C4烷基羰基、C1～C4烷氧羰基；—Z4表示氧代基、氟原子、羥基、C1～C4烷基、芐基、氨基、C1～C4烷基氨基、二C1～C4烷基氨基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷氧羰基氨基；—Z5表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、羥基、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；—Z7表示氟原子、羥基、羥基C1～C4烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧羰基；—Z8表示氟原子、羥基、C1～C4烷基、C3～C6環(huán)烷基、芐基、氨基、C1～C4烷基氨基、二C1～C4烷基氨基、C1～C4烷氧羰基、C1～C4烷氧羰基氨基、C3～C6環(huán)烷氧基、羥基羰基、羥基C1～C4烷基或C1～C4烷氧基C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、-CONR23R24，其中R23和R24彼此獨(dú)立地表示氫原子、C1～C4烷基、單氟或多氟C1～C4烷基，或者R23和R24和與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基或哌啶基任選被Z3取代、二氟亞甲基； —Z6表示氯原子或C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；—R1表示任選含有一個(gè)雙鍵或三鍵的C1～C4烷基、C1～C4烷氧羰基、苯氧羰基或基團(tuán)T1-R22，其中T1如上面所定義，R22表示羥基或C1～C4烷氧基；—R2和R4彼此獨(dú)立地表示氫原子、氯原子和氟原子、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；—R3表示氯原子或氟原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羥基、C1～C4氨基甲?；1～C4烷氧羰基氨基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、C3～C6環(huán)烷基氨基、C1～C4烷基氨基、二C1～C4烷基氨基、三C1～C4烷基銨、A-，A-是陰離子、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或六氫氮雜環(huán)庚三烯-1-基；—X和Y彼此獨(dú)立地表示氫原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子或C1～C4烷氧基或三氟甲氧基。
所謂“烷基”，指的是線形或分支的飽和一價(jià)烴基。
所謂“C1～C4烷基”，指的是含有1～4個(gè)碳原子的烷基，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
所謂“亞烷基”，指的是線形或分支的飽和二價(jià)烴基。
所謂“烷氧基”，指的是烷基-O。
所謂“陰離子A-”，指的是比如Cl-、Br-、I-或CH3SO4-。
所謂“二C1～C4烷基氨基”，指的是被兩個(gè)烷基取代的氨基，這兩個(gè)烷基可以相同或者不同。同樣，對于“三C1～C4烷基銨”，這些烷基可以是相同或不同的。
按照本技術(shù)專業(yè)人員熟知的技術(shù)可制造本發(fā)明化合物的鹽。按照本發(fā)明的通式(I)化合物的鹽包括和無機(jī)酸形成的鹽或和有機(jī)酸形成的鹽，它們都能夠適當(dāng)?shù)胤蛛x或結(jié)晶出通式(I)化合物以及可藥用鹽。作為適用的酸，可以舉出苦味酸、草酸或光學(xué)活性的酸，比如酒石酸、二苯甲?；剖?、扁桃酸或樟腦磺酸，形成可藥用鹽的鹽是比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫氫酸鹽、磷酸二氫鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或幾個(gè)非對稱碳時(shí)，這種化合物的光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有立體異構(gòu)體，比如軸-赤道型，即Z-E型的時(shí)候，本發(fā)明包括了這些化合物的全部立體異構(gòu)體。
本發(fā)明包括了純異構(gòu)體形式的通式(I)化合物，也包括以任意比例混合的異構(gòu)體混合物的形式。
用傳統(tǒng)的分離技術(shù)以純異構(gòu)體的形式分離出化合物(I)比如可以使用將與光學(xué)活性酸或堿形成的消旋鹽進(jìn)行分級重結(jié)晶的方法，這些酸或堿的主要成分都是熟知的，或者用手性相或非手性相色譜的傳統(tǒng)技術(shù)。
上述通式(I)的化合物還包括其中一個(gè)或幾個(gè)氫原子、碳原子或鹵素原子，特別是碘、氯或氟被其放射性同位素比如氚或碳-14所代替的化合物。這樣的標(biāo)記化合物被用于在生化試驗(yàn)中作為受體的配體，進(jìn)行代謝或藥物動力學(xué)研究工作。
在通式(I)化合物的分子中和在反應(yīng)中間體中任選存在的官能團(tuán)可以以永久的形式，或者以暫時(shí)的形式被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來，這樣就可保證單一合成目標(biāo)化合物。保護(hù)反應(yīng)和去保護(hù)反應(yīng)都是按照該技術(shù)專業(yè)人員熟知的技術(shù)進(jìn)行的。所謂胺或醇的暫時(shí)性保護(hù)基團(tuán)，指的是如在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(Greene T.W.和Wuts P.G.M.著，Wiley Interscience出版社出版，1999)和在《保護(hù)基團(tuán)》(Protecting Groups)(KocienskiP.J.著，Georg.Thieme Verlag出版)中敘述的保護(hù)基團(tuán)。
可以列舉出例如胺的暫時(shí)性保護(hù)基團(tuán)芐基、氨基甲酸基(如在酸介質(zhì)中離解的叔丁氧羰基、通過氫解可離解的芐氧羰基)、羧酸的暫時(shí)保護(hù)基團(tuán)烷基酯(比如在堿性或酸性介質(zhì)中可以水解的甲酯或乙酯)和可氫解的芐酯；醇或酚的暫時(shí)保護(hù)基團(tuán)，比如四氫吡喃基醚、甲氧基甲基醚或甲基乙氧基甲基醚、叔丁基醚和芐基醚；羰基衍生物，比如線形或環(huán)狀的縮醛，比如像1，3-二(噁)烷-2-基或1，3-二氧戊環(huán)-2-基；并參考在上面所引用的《保護(hù)基團(tuán)》中描述公知的一般方法。
本技術(shù)的專業(yè)人員同樣能夠選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)。通式(I)化合物可含有在以后的一步或幾步中產(chǎn)生的其他官能的前身基團(tuán)。
本發(fā)明的一類化合物由呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形成的如下面通式所表示的吲哚滿-2-酮衍生物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物組成 其中R0表示 Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、Y、X都如(I)所定義。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的如下通式的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1表示甲基或羥基，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定義。
呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的本發(fā)明化合物的一個(gè)亞類由如下通式的化合物以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物組成
其中，R1表示甲基或羥基，R0、R3、R4和X都如(I)所定義。
呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的本發(fā)明化合物的另一個(gè)亞類由如下通式的化合物以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物組成 其中，R1表示甲基或羥基，R0和R3都如(I)所定義。
呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的本發(fā)明化合物的另一個(gè)亞類由如下通式的化合物以及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物組成 其中，R1表示甲基或羥基，R0如(I)所定義。
在通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的這些化合物中，其中R0表示如下基團(tuán)的化合物構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)方面 特別是基團(tuán) 其中，R5如(I)所定義。
在后面這些化合物中，其中R1表示甲基的化合物構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
按照本發(fā)明各個(gè)方面的另一方面，本發(fā)明涉及呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的選自下面的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮(實(shí)施例1)；5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(異丙基氨基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮(實(shí)施例56)N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-乙酰胺(實(shí)施例70)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-3-甲基丁酰胺(實(shí)施例73)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}苯酰胺(實(shí)施例74)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}煙酰胺(實(shí)施例76)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺(實(shí)施例77)；
3-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯胺基}-3-氧代丙酸甲酯(實(shí)施例78)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基}-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺(實(shí)施例81)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基乙酰胺(實(shí)施例87)；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺(實(shí)施例97)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺(實(shí)施例102)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二甲基苯酰胺(實(shí)施例109)；5-氯-3-[2-氯-5-(1-哌啶基羰基)-苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮(實(shí)施例112)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基苯酰胺(實(shí)施例114)；5-氯-3-(2-氯-5-{[2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮(實(shí)施例119)；5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲基-1-哌啶烷基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮(實(shí)施例122)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-甲基苯酰胺(實(shí)施例124)；1-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基}-2-哌啶羧酸甲酯(實(shí)施例131)；5-氯3-{2-氯-5-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮(實(shí)施例134)；5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮(實(shí)施例142)；5-氯-3-[2-氯-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮(實(shí)施例148)；5-氯-3-(2-氯-{[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮(實(shí)施例152)；
1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-3-羥基哌啶(實(shí)施例194)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-3-羥基哌啶(實(shí)施例195)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-4-甲氧基哌啶(實(shí)施例166)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-4-乙氧基哌啶(實(shí)施例167)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R，S)-2，6-二甲基哌啶(實(shí)施例189)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-乙氧基羰基哌啶(實(shí)施例175)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-N，N-二甲基氨基羰基哌啶(實(shí)施例169)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-(N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基氨基羰基)哌啶(實(shí)施例170)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-吡咯烷基羰基哌啶(實(shí)施例168)；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(S)-2-甲基哌啶(實(shí)施例174)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-苯基乙基)苯酰胺(實(shí)施例185)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)苯酰胺，鹽酸鹽(實(shí)施例188)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(3-吡啶基甲基)苯酰胺(實(shí)施例201)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)苯酰胺(實(shí)施例200)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯酰胺(實(shí)施例184)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例177)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-嗎啉基乙基)苯酰胺(實(shí)施例178)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷基乙基)苯酰胺，鹽酸鹽(實(shí)施例182)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-哌啶烷基乙基)苯酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例183)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)苯酰胺(實(shí)施例198)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例179)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺(實(shí)施例180)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺(實(shí)施例171)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-異丙基苯酰胺(實(shí)施例187)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例202)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-環(huán)己基苯酰胺(實(shí)施例192)；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-[3-(吡啶-4-基)丙基]苯酰胺(實(shí)施例204)。
通式(I)的化合物可按照下面的示意式1制備
示意式1 在此示意式中，R0、R1、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定義，而對于(Ip)，R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’分別表示如(I)所定義的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y，或者是R0、R1、R2、R3、R4、X和Y的前身基團(tuán)，條件是R’1不是氫。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)在堿存在下，讓如下通式(II)的化合物與下通式(1)的鹵化物反應(yīng) 其中，X、Y、R0和R1如(I)所定義， 其中Hal表示鹵素原子，R2、R3和R4都如(I)所定義；b)或者當(dāng)R1表示親電子基團(tuán)時(shí)，在堿存在下，通過衍生物R1-Z的作用(其中Z表示離去基團(tuán))將通式(III)的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化。 其中，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定義，c)或者，當(dāng)R1＝OH時(shí)，如通式(IV)的靛紅衍生物與金屬有機(jī)化合物R0-M或R0MgHal反應(yīng)，這里R0如(I)所定義，M是金屬原子，Hal是溴原子或碘原子 其中，R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定義；d)或者按照現(xiàn)有技術(shù)專業(yè)人員熟知的反應(yīng)，將如下通式(Ip)的化合物進(jìn)行隨后的處理，把R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’中任何一個(gè)基團(tuán)分別轉(zhuǎn)化為如(I)所定義的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y基團(tuán) 其中R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’分別表示式(I)所定義的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y，或者表示R0、R1、R2、R3、R4、X和Y的前體基團(tuán)。
優(yōu)選使用金屬氫化物，比如氫化鈉，或者堿金屬醇化物，比如叔丁醇鉀作為堿，在無水溶劑中，比如在二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用分子中Hal＝Cl或Br的化合物(I)實(shí)施在a)中敘述的反應(yīng)。
在b)中敘述的反應(yīng)里，所謂“離去基團(tuán)”，指的是比如鹵素原子，像氯、溴或碘，或者酯磺酸基團(tuán)，像對甲苯磺酸根。優(yōu)選在堿存在下，使化合物(III)與鹵化物R1-Hal反應(yīng)，R1如(I)所定義，而Hal是鹵素原子，優(yōu)選的是碘；在堿，比如堿金屬醇化物，像叔丁醇鉀存在下，在如四氫呋喃的醚類溶劑中操作，或者在碳酸鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鍶存在下，在如二甲基甲酰胺或乙腈的溶劑中進(jìn)行。
在c)中所述的反應(yīng)里，讓通式(IV)的化合物與鎂試劑R0Mg-Hal反應(yīng)是有利的，這里R0如(I)或(Ip)所定義，Hal是溴原子，或優(yōu)選是碘原子，或者讓化合物(IV)與衍生物R0M反應(yīng)，其中M優(yōu)選是鋰原子。此衍生物R0Li是按照《雜環(huán)》(Heterocycles)1993，35(1)，151～169中所述，通過與丁基鋰或二異丙基氨基鋰的作用直接鋰化而得到，或者是按照《有機(jī)鋰方法》(Organolithium Methods)，PergamonPress，New York，1988或《美國化學(xué)協(xié)會志》(J.Am.Chem.Soc.)1956，2217，由鹵-鋰交換反應(yīng)而得到。這些反應(yīng)優(yōu)選在無水溶劑中，比如在乙醚或四氫呋喃中進(jìn)行。
在d)中敘述的化合物(Ip)，即化合物(I)前體的轉(zhuǎn)化是按照傳統(tǒng)技術(shù)進(jìn)行的。
另外，化合物(I)可以由其他的化合物(I)通過取代基R0、R1、R2、R3、R4、X或Y中的一個(gè)取代基的轉(zhuǎn)化，特別是R0、R1或R3的轉(zhuǎn)化得到，比如—比如在如乙醇的醇類中，在錫存在下，通過鹽酸的反應(yīng)，通過分子中R3＝-NO2的相應(yīng)化合物(I)還原就能夠得到分子中R3＝-NH2的化合物(I)；—通過分子中R3＝-NH2的相應(yīng)化合物(I)的還原胺化反應(yīng)，就能夠得到分子中R3表示C1～C4烷基氨基或二C1～C4烷基氨基的化合物(I)?？梢詤⒖肌队袡C(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1996，61，3849～3862，在三乙酰氧基硼氫化鈉存在下，通過C1～C4烷基醛的作用進(jìn)行操作，或者參考《美國化學(xué)協(xié)會志》(J.Am.Chem.Soc.)，1974，96(25)，7812，在硼氫化鈉存在下，通過C1～C4烷基酸的作用進(jìn)行操作。還可以利用N-烷基化的傳統(tǒng)反應(yīng)，比如在二甲基甲酰胺和碳酸鉀存在下，使氨基和C1～C4烷基鹵化物反應(yīng)；—通過O-烷基化的傳統(tǒng)反應(yīng)，由分子中R3’＝OH的相應(yīng)化合物(Ip)能夠得到分子中R3表示C1～C4烷氧基的化合物(I)，比如通過在二甲基甲酰胺和碳酸鍶或碳酸鉀存在下C1～C4烷基鹵化物的作用；—在如二氯甲烷的溶劑中，在比如三乙胺的堿存在下，通過如C1～C4烷基酰氯的作用的傳統(tǒng)?；磻?yīng)，由分子中R3＝-NH2的相應(yīng)化合物能夠得到分子中R3表示C1～C4烷基羰基氨基的化合物(I)；
—按照在《四面體》(Tetrahedron)，1989，45(3)，629～636中所述的方法，由分子中R3＝-NH2的相應(yīng)化合物(I)能夠得到分子中R3表示環(huán)狀胺或嗎啉-4-基的化合物(I)。
—按照傳統(tǒng)的反應(yīng)，比如按照該技術(shù)的專業(yè)人員熟知的烷基化、酰基化、氧化、還原、胺化等反應(yīng)，通過基團(tuán)R5的轉(zhuǎn)化，能夠從相應(yīng)的通式(I)化合物得到分子中R0表示如下基團(tuán)的通式(I)化合物 用類似于N.Newcom等人在《美國化學(xué)協(xié)會志》，1990，5186～5193中所述的方法，通過比如位阻二烷基胺化鋰，如二異丙基胺化鋰(LDA)的作用，由如下通式(I’)化合物的脫鹵素可制備化合物(III) 其中，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定義，而Hal表示氯原子、溴原子或碘原子。
化合物(I’)可通過比如酰鹵型的鹵化衍生物的作用，由分子中R1＝OH的相應(yīng)化合物(I)轉(zhuǎn)化而得到。將舉出SOCl2作為氯化衍生物。
一般在如前面所述由化合物(II)制備化合物(I)的相同條件下，通過將化合物(I)與如下通式(2)的靛紅衍生物相作用而得到化合物(IV) 其中的X和Y如(I)所定義。靛紅衍生物(2)是一種商品，或者按照在《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)1998，39，7679～7682、《四面體通訊》1994，35，7303～7306、《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1977，42，1344～1348和在《雜環(huán)化學(xué)進(jìn)展》(Advancesin Heterocyclic Chemistry)(A.R.Katrizky和A.J.Boulton著，Academic Press出版，New York，1975，18，2～58)中敘述的方法制備的。
按照特別在專利申請EP 526,348和WO 95/18，105中敘述的不同方法，可以合成化合物(II)。
示意式2說明獲得化合物(II)的某些途徑
示意式2 所謂“R1親核”，指的是C1～C4烷氧基。
在與前面所述由化合物(III)得到化合物(I)相同的條件下，通過分子中Z表示離去基團(tuán)的衍生物R1-Z的作用，由通式(V)的化合物可以制備分子中R1表示親電子基團(tuán)，比如C1～C4烷基的化合物(II) 其中，R0、X和Y都如(I)所定義。
化合物(V)一般由如下途徑合成—按照在《四面體》1996，52(20)，7003～7012中所述的方法，在酸性介質(zhì)中通過氯化錫的作用；或者按照《生物體和醫(yī)學(xué)通訊》(Bioorganic and Medicinal Letters)1997，7(10)，1255～1260通過三乙基硅烷的作用，由分子中R1＝OH的相應(yīng)的化合物(II)脫羥基而得到；—在強(qiáng)酸性介質(zhì)比如硫酸中，通過如下通式(VII)化合物的環(huán)化反應(yīng)而得到 其中，R0、X和Y都如(I)所定義；此化合物(VII)本身是通過通式(VIII)的α-羥基乙酸衍生物和通式(3)的氨基苯之間的縮合反應(yīng)而得到的 R0如(I)所定義， 其中，X和Y如(I)所定義。
化合物(3)是商品，或者由傳統(tǒng)方法合成的。
通式(VIII)化合物是商品，或者按照本技術(shù)專業(yè)人員熟知的方法合成?？商貏e參考《醫(yī)用化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1987，30(8)，1447。
其他的反應(yīng)也可以得到化合物(V)?？梢耘e出—在《四面體》1986，42(15)，4267～4272中敘述的Brunner反應(yīng) —在《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1986，1，349～360中敘述的在甲酸存在下的環(huán)化反應(yīng) —如下的環(huán)化反應(yīng) 按照《美國化學(xué)協(xié)會志》1985，107(2)，435～443； 按照《四面體》1996，52(20)，7003～7012。
通過相應(yīng)的醇R1H的作用，由通式(VI)化合物得到分子中R1表示C1～C4烷氧基的化合物(II) 其中，R0、X和Y如(I)所定義，Hal表示鹵素原子，比如氨。
在二氯甲烷中，在吡啶存在下，通過亞硫酰氯的作用，可由分子中R1＝OH的化合物(II)制得化合物(VI)。
一般按照前面敘述的用于由化合物(IV)制備分子中R1＝OH的化合物(I)的方法，由如通式(2)的相應(yīng)靛紅制備分子中R1＝OH的化合物(II) 其中X和Y如對(I)所定義。
當(dāng)R1不表示羥基時(shí)，還可以按照下面的示意式3制備化合物(II)
示意式3(R1≠OH) 在示意式3中，R0、R1、X和Y都如(I)所定義，R1不表示羥基，M表示比如鋰原子或MgHal，Hal是鹵素原子。
特別按照在《化學(xué)協(xié)會志》1957，1928中敘述的方法實(shí)施由化合物(X)經(jīng)化合物(IX)制備化合物(II)的反應(yīng)。
芐基鹵化物(1)是已知的，或者是按照已知的方法制備的?？梢耘e出比如J.V.Rajanbabu在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1986，51，1704～1712和在EP 636609中引用的出版物。
一般說來，鹵甲基苯衍生物(1)可以通過N-鹵代琥珀酰胺與相應(yīng)的甲基苯衍生物作用和按照EP 229,566制備。該反應(yīng)是在過氧二苯甲酰存在下，在如四氯化碳的溶劑中進(jìn)行的。還可以在乙醚中通過三溴化磷的作用，或者通過亞硫酰氯的作用，由相應(yīng)的羥甲基苯衍生物制備鹵甲基苯衍生物。
在此方法的各個(gè)步驟中，中間會形成(IIp)、(IIIp)、(IVp)型的中間化合物，其中至少一個(gè)取代基被其中一個(gè)前身基團(tuán)所替代。這些化合物(IIp)、(IIIp)、(IVp)將通過傳統(tǒng)的反應(yīng)而分別轉(zhuǎn)化為(II)、(III)和(IV)。該技術(shù)的專業(yè)人員都能夠把上述反應(yīng)應(yīng)用于化合物(IIp)、(IIIp)和(IVp)。
本發(fā)明化合物的目標(biāo)是進(jìn)行生化和藥物的研究。使用J.Elands等人在《歐洲藥物學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.)，1987，147，197～207中敘述的方法，在活體外的結(jié)合試驗(yàn)中確定了本發(fā)明化合物對催產(chǎn)素受體的親和性。此方法包括在活體外研究在制備人子宮催產(chǎn)素受體膜當(dāng)中，催產(chǎn)素的放射性碘類似物向催產(chǎn)素受體的移動。其CI50值(對催產(chǎn)素放射性碘類似物與其受體結(jié)合的抑制率為50％時(shí)的濃度)很小，在后一個(gè)試驗(yàn)中為10-10～10-6M。
本發(fā)明化合物對加壓素人類V1a受體的親和力(由M.Thibonnier等人在《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)，1994，269，3304～3310中敘述的方法)、對人類V1b受體的親和力(由T.Sugimoto等人在《生物化學(xué)雜志》，1994，269，27088～27092中敘述的方法)以及對V2的親和力(由M.Birbaumer等人在《自然》(Nature)倫敦版，1992，357，333～335中敘述的方法)也進(jìn)行了研究。被研究的化合物對V1a、V1b和V2受體只有很小的親和力或者沒有親和力。作為一種標(biāo)志，實(shí)施例1的化合物具有低于50nM的CI50，對V1a、V1b和V2受體的CI50大于1μM。
按照在《美國生理學(xué)雜志》(Am.J.Physiol.268(Heart Circ.Physiol.37)，1995，H404～H410)中敘述的一般方法，對表達(dá)人類催產(chǎn)素受體的細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)鈣測量的試驗(yàn)中活體外測定了該化合物的興奮或拮抗特性。
當(dāng)含有本發(fā)明化合物作為拮抗劑時(shí)，其CI50有利地為0.5μM～0.5nM。作為例子，實(shí)施例1的右旋對映體是CI50為3.2±1.9nM的拮抗劑。
本發(fā)明化合物是催產(chǎn)素受體的高效選擇性配體，這些化合物在預(yù)防和/或治療催產(chǎn)素依賴性疾病時(shí)是特別有意義的。本發(fā)明的化合物可以模擬或者抑制催產(chǎn)素的作用。
這些化合物在愈合、止痛和抗焦慮(預(yù)防痛苦和焦慮)、抑郁癥、精神分裂、孤獨(dú)、強(qiáng)制性強(qiáng)迫綜合癥、在母性(容易認(rèn)識和母-嬰接受)和社會行為中、記憶、調(diào)節(jié)膳食和飲料、藥物依賴性、斷奶和性喚起方面都是特別有意義的。它們可以有利地用于泌尿生殖范圍，特別是在婦產(chǎn)科領(lǐng)域，特別是作為保胎藥或子宮松弛藥，或者在足月妊娠前用來調(diào)節(jié)子宮的收縮，以控制分娩的進(jìn)程，或者進(jìn)行剖腹產(chǎn)的準(zhǔn)備工作，為了解決不育、多產(chǎn)的問題、調(diào)節(jié)分娩(特別是獸用)、調(diào)節(jié)發(fā)情、停止哺乳、斷奶、轉(zhuǎn)移胚胎和植入胚胎、治療子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)以及用力尿失禁或尿急、前列腺良性肥大和勃起障礙、高血壓、低鈉血癥、心功能不全、動脈硬化、血管發(fā)生和調(diào)節(jié)由脂細(xì)胞造成的脂肪儲存。
另外根據(jù)催產(chǎn)素具有調(diào)節(jié)黃體激素的作用(J.J.Evans，《內(nèi)分泌雜志》(J.Endocrin.)，1996，151，16 9～174)，本發(fā)明化合物可用于誘發(fā)懷孕。
再有，本發(fā)明的化合物，由于起抗腫瘤的作用，可用于分泌催產(chǎn)素的腫瘤，特別是乳腺癌和前列腺癌。
使用本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療上述疾病，以及用于制造用于治療這些疾病的藥物，這構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物以及適當(dāng)賦形劑的藥物組合物。
根據(jù)藥物的形式及其希望的給藥方式可以選擇所述賦形劑，給藥方式是比如口服、舌下、皮下、肌肉、靜脈、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮、直腸或眼內(nèi)給藥。藥物組合物是按照先有技術(shù)專業(yè)人員公知的技術(shù)制造的。
為了得到希望的預(yù)防或治療效果，每個(gè)單劑可含有0.5～1,000毫克，優(yōu)選1～500毫克的活性成分，同時(shí)含有藥物載體。這些單劑可每日服用1～5次，使日服用劑量達(dá)到0.5～5,000毫克，優(yōu)選達(dá)到1～2,500毫克。
本發(fā)明的化合物還可以用來制造用于調(diào)節(jié)生育的獸用組合物。
本發(fā)明的化合物也可以用來制造化妝組合物。這些配方可以為局部使用的乳脂形式，可用于調(diào)節(jié)脂肪分解。
本發(fā)明的組合物除了上述通式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或水合物以外，還可以含有比如可用來治療上述病癥或疾病的活性成分。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是與本發(fā)明化合物中的一種同時(shí)還含有多種活性成分的藥物組合物。本發(fā)明特別涉及含有本發(fā)明化合物，即催產(chǎn)素受體拮抗劑以及拮抗劑V1a化合物的組合物。此類組合物特別可用于治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、控制早產(chǎn)和用于控制剖腹產(chǎn)的準(zhǔn)備工作。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是含有如上所定義的催產(chǎn)素受體拮抗劑和加壓素V1a受體拮抗劑的藥物，用于在治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、控制早產(chǎn)和用于控制剖腹產(chǎn)準(zhǔn)備工作時(shí)同時(shí)、分別和分期的使用。
下面的制備例和實(shí)施例說明本發(fā)明，并且不限制其發(fā)明。
除非另有說明，核磁共振譜是在氘化的氯仿中，在200MHz下進(jìn)行的，化學(xué)位移以ppm表示。后面使用的縮寫詞如下s＝單峰；m＝多重峰；d＝雙峰；t＝三重峰；q＝五重峰。
所有本發(fā)明的化合物都是進(jìn)行有機(jī)元素分析的客體，分析在氧存在下，在1000℃的燃燒下進(jìn)行。使用Supermicro S4 Sartorius型天平和EA 1108型元素分析儀。得到的碳、氫、氮和硫元素百分含量分析與希望的理論結(jié)果是一致。
制備例制備例1N-(4-氯苯基)-2-氧代丙酰胺，化合物XI.1在-60℃下，在溶解于350毫升二氯甲烷中的22克2-氧代丙酰氯(按照《合成》(Synthesis)，1975，163～164由2-氧代丙酸和1，1-二氯二甲基醚制備)里加入26.3克溶解于150毫升二氯甲烷和35毫升三乙胺中的4-氯苯基胺。在-60℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在-30℃下添加200毫升0.15N的鹽酸水溶液和500毫升二氯甲烷。萃取有機(jī)相，用0.25N鹽酸水溶液進(jìn)行洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，在二氯甲烷中將得到的殘?jiān)M(jìn)行結(jié)晶；熔點(diǎn)＝151℃。
制備例22-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-氯苯基)-2-羥基丙酰胺，化合物IX.1
回流攪拌0.18克鎂和2.57克2-氯-4-氟-1-碘代苯在30毫升乙醚中的溶液。在-60℃下將如此得到的混合物添加到0.99克化合物XI.1在9毫升四氫呋喃中的溶液里。在20℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后添加飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱上進(jìn)行色譜純化，用環(huán)己烷/二氯甲烷混合物(1/1，體積/體積)，然后用二氯甲烷/甲醇(99/1，體積/體積)洗脫。在二異丙醚中結(jié)晶如此分離的固體；熔點(diǎn)＝167℃。
用同樣的方法制備如下化合物N-(4-氯苯基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-羥基丙酰胺，化合物IX.2；熔點(diǎn)＝145℃；N-(4-氯苯基)-2-(2-氯-4-甲基苯基)-2-羥基丙酰胺，化合物IX.3；熔點(diǎn)＝116℃；N-(4-氯苯基)-2-(2-氯-5-甲基苯基)-2-羥基丙酰胺，化合物IX.4；熔點(diǎn)＝147℃；N-(4-氯苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)-2-羥基丙酰胺，化合物IX.5；熔點(diǎn)＝171℃；制備例3(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-羥基乙酰胺，化合物VII.1將60克(2-氯苯基)羥基乙酸和41克4-氯苯胺在300毫升1，2-二氯化苯中的混合物加熱到200℃。裝置中包括一個(gè)Dean-Start，在反應(yīng)過程中形成的水被除去。蒸去大約150毫升溶劑，在20℃下結(jié)晶得到的化合物。用異丙醚漂洗得到的固體；熔點(diǎn)＝120℃。
用同樣的方法由4-甲氧基苯胺制備(2-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-羥基乙酰胺，化合物VII.2；熔點(diǎn)＝130℃。
用同樣的方法由(2-氯-4-氟苯基)-羥基乙酸(按照《醫(yī)用化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，1987，30(8)，1447的方法由2-氯-4-氟苯甲醛和溴仿合成)制備(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-氯苯基)羥基乙酰胺，化合物VII.3；熔點(diǎn)＝136℃。
制備例45-氯-3-(2-氯苯基)-吲哚滿-2-酮，化合物V.1 X＝5-Cl；Y＝H在10℃下制備263毫升95％硫酸和100毫升20％發(fā)煙硫酸溶液。在40℃下將該溶液與74克化合物VII.1攪拌2小時(shí)。再冷凍反應(yīng)混合物，然后倒入冰水中。過濾得到的沉淀，然后用1,000毫升水洗滌。將固體溶解于二氯甲烷中，相繼用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌如此得到的溶液，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后用乙醚洗滌得到的固體；熔點(diǎn)＝201℃。
用同樣的方法制備如下化合物V.25-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-吲哚滿-2-酮，化合物V.2 X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝221℃。
制備例55-甲氧基-3-(2-氯苯基)-吲哚滿-2-酮，化合物V.3在50℃的溫度下，在由65毫升85％的磷酸和130克磷酸酐得到的多磷酸混合物中，加入20.1克2-(2-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-羥基乙酰胺，化合物VII.2，然后在此溫度下保持反應(yīng)混合物6小時(shí)。冷卻后用碳酸氫鈉水溶液處理，直至pH值達(dá)到5。用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)部分溶劑，過濾目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝179℃。
制備例65-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基吲哚滿-2-酮，化合物II.1 R1＝-CH3；X＝5-Cl；Y＝H在-40℃下，往15克化合物V.1在240毫升四氫呋喃中的溶液里加入18.2克叔丁醇鉀。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物5分，然后在-60℃下加入3.7毫升甲基碘溶解于80毫升四氫呋喃中的溶液。一旦反應(yīng)混合物的溫度恢復(fù)到0℃，就添加100毫升氯化銨飽和水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。得到的固體進(jìn)行用硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物(1/9體積/體積)洗脫。在正庚烷中結(jié)晶得到的固體；熔點(diǎn)＝185℃。
用同樣的方法制備如下的化合物II.2～I(xiàn)I.6。
表1 按照同樣的操作模式，由5-甲氧基-3-(2-氯苯基)吲哚滿-2-酮制備5-甲氧基-3-(2-氯苯基)-3-甲基吲哚滿-2-酮；熔點(diǎn)＝176℃。
制備例75-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基吲哚滿-2-酮，化合物II.6 ；R1＝-CH3；X＝5-Cl；Y＝H如下還制備上述化合物II.6在150℃下將0.3克化合物IX.1和預(yù)先制備的5.3克磷酸酐在3毫升85％磷酸水溶液中的溶液加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，加入碳酸鉀飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥如此得到的有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑。在正庚烷中結(jié)晶得到固體；熔點(diǎn)＝189℃。
用同樣的方法制備化合物5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-甲基吲哚滿-2-酮，化合物II.8 R1＝-CH3；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝163℃。
制備例85-氯-3-[2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基吲哚滿-2-酮，化合物II.9 ；R1＝-CH3；X＝5-Cl；Y＝H在120℃下將0.5克化合物II.6、2.5毫升二甲基亞砜、3.6毫升N-甲基哌嗪、1克碳酸鈉和0.1克碘化銅的混合物加熱24小時(shí)?；謴?fù)到環(huán)境溫度后，在滑石粉上過濾出鹽，用二甲基亞砜漂洗沉淀，然后用60毫升乙酸乙酯進(jìn)行漂洗。過濾液用40毫升水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜，用二氯甲烷洗脫提純殘?jiān)?。在用異丙醚溶解殘留固體。然后過濾后，分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝155℃。
制備例95-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基吲哚滿-2-酮，化合物II.10 R1＝-OH；X＝5-Cl；Y＝H
在-40℃下，在經(jīng)冷卻的2克5-氯吲哚滿-2，3-二酮在60毫升四氫呋喃中的懸浮液里加入0.44克60％氫化鈉油分散液，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分。將0.45克鎂和4.23克2-氯-4-氟-1-碘化苯在18毫升乙醚中回流攪拌3小時(shí)。在-60℃下將如此得到的溶液緩慢地加入到反應(yīng)混合物中。在20℃下攪拌反應(yīng)混合物30分，并加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5體積/體積)洗脫，提純將得到的殘?jiān)?。在正庚烷中結(jié)晶得到的固體；熔點(diǎn)＝239℃。
用同樣的方法由1-溴-2，5二甲氧基苯制備5-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-羥基吲哚滿-2-酮，化合物II.11 R1＝-OH；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝221℃。
制備例103，5-二氯-3-(2，5-二甲氧基苯)吲哚滿-2-酮，化合物VI.1 X＝5-Cl；Y＝H在低于20℃的溫度下，在1.2毫升吡啶在50毫升二氯甲烷中的溶液存在下，在3克化合物II.11中加入0.8毫升亞硫酰氯，然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后用硅膠柱色譜，用二氯甲烷洗脫，提純殘?jiān)?。熔點(diǎn)＝157℃。
用同樣的方法制備如下化合物
3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-吲哚滿-2-酮，化合物VI.2 ；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝190℃3，5-二氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-吲哚滿-2-酮，化合物VI.3 X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝87℃制備例115-氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-甲氧基吲哚滿-2-酮，化合物II.11 R1＝-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H在25毫升甲醇在50毫升四氫呋喃中的溶液存在下，保持0.4克化合物VI.1回流3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。Mp＝180℃。
用同樣的方法制備如下化合物5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲氧基吲哚滿-2-酮，化合物II.12 ；R1＝-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝179℃。
5-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲氧基吲哚滿-2-酮，化合物II.13 ；R1＝-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝82℃。
制備例125-氯-1-(2，4二甲氧基芐基)吲哚滿-2，3-二酮，化合物IV.1(IV.1)R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)在-50℃下，在1.45克2，4-二甲氧基苯基甲醇在25毫升乙醚的懸浮液里加入0.25毫升三溴化磷。讓如此得到的溶液恢復(fù)到0℃的溫度。
b)在-60℃下，在1.3克5-氯吲哚滿-2，3-二酮在50毫升四氫呋喃的懸浮液中加入2克叔丁醇鉀。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物5分，然后在-60℃下加入在a)中制備的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/二氯甲烷混合物(8/2～2/8，體積/體積)洗脫，提純得到的殘?jiān)?。在甲苯中結(jié)晶得到的固體；熔點(diǎn)＝175℃。
用同樣的方法制備如下化合物5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)吲哚滿-2，3-二酮，化合物IV.2熔點(diǎn)＝136℃。
5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)吲哚滿-2，3-二酮，化合物IV.3熔點(diǎn)＝171℃。
5-氟-1-(2，4-二甲氧基芐基)-吲哚滿-2，3-二酮，化合物IV.4熔點(diǎn)＝163℃。
1-(2，4-二甲氧基芐基)-吲哚滿-2，3-二酮，化合物IV.5熔點(diǎn)＝142℃。
實(shí)施例15-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)在-50℃下，往2.6克2，4二甲氧基苯甲醇在45毫升乙醚的懸浮液中加入0.48毫升三溴化磷。讓如此得到的溶液使其恢復(fù)到0℃的溫度。
b)在-40℃下，往3克化合物II.1在90毫升四氫呋喃的溶液中加入1.2克叔丁醇鉀，然后攪拌此反應(yīng)混合物，直至溫度恢復(fù)到0℃。然后將反應(yīng)混合物冷卻到-60℃，并加入在a)中制備的溶液。該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2小時(shí)，加入50毫升水，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。在異丙醚中結(jié)晶得到的固體；熔點(diǎn)＝179℃。
這時(shí)用Daicel公司的Chiralpak_AD柱，用2-甲基戊烷/乙醇混合物(98/2，體積/體積)洗脫色譜分離呈消旋形式的此化合物。
如此分離出右旋對映體熔點(diǎn)＝92℃；[α]D23.5＝+39°(c＝1，CH3OH)與其對映體。
實(shí)施例25-甲氧基-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-OCH3；Y＝H按照同樣的操作模式，由5-甲氧基-3-(2-氯苯基)-吲哚滿-2-酮，化合物II.7(熔點(diǎn)＝133℃)制備實(shí)施例2的化合物。
實(shí)施例35-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OC(CH3)3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)制備[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯基甲醇—按照《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1986，51，111～113制備[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯甲酸甲酯。
在-70℃下，往6.2克4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(按照《醫(yī)用化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1985，28，717～727的方法，由商品2，4-二羥基苯甲酸甲酯制備)在60毫升二氯甲烷的溶液中，加入0.25毫升三氟甲磺酸，然后借助于液下管加入25毫升預(yù)先在-20℃冷凝并通過自然恢復(fù)溫度而脫氣的2-甲基丙烯。在-30～-70℃的溫度下攪拌24小時(shí)后，往反應(yīng)混合物中加入0.5毫升三乙胺。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯再次溶解殘?jiān)?，用碳酸氫鈉稀溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥分離的有機(jī)相并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷洗脫提純分離目標(biāo)產(chǎn)物。
1H NMR7.75(d，1H)；6.62～6.53(m，2H)；3.85(s，3H)；3.84(s，3H)；1.40(s，9H)——按照《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1991，3291～3294往2.5克前面在a)中得到的化合物在25毫升甲苯中的溶液里加入15.90毫升2M LiBH4在四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱45分。到20℃時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入水/冰混合物，用乙酸乙酯萃取有機(jī)相。在傾析后用乙酸乙酯萃取水相。收集有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。
1H NMR7.10(d，1H)；6.59～6.50(m，2H)；4.61(d，2H)；3.81(s，3H)；2.20(t，1H)；1.34(s，9H)。
b)按照與實(shí)施例1相同的操作模式制備實(shí)施例3的化合物；熔點(diǎn)＝131℃
實(shí)施例45-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH(CH3)2；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)制備[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯基甲醇-按照《合成》(Synthesis)，1988，712制備[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基]-苯甲酸甲酯在0℃下，往0.8克4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入2.86克碳酸鈰，然后加入1.28毫升2-碘丙烷。在20℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后加入50毫升水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水洗滌有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。
1H NMR7.81(d，1H)；6.47～6.42(m，2H)；4.69～4.51(m，1H)；3.85(s，3H)；3.83(s，3H)；1.33(d，6H)；—按照在前面實(shí)施例3中敘述的用于將[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯甲酸甲酯制造[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-甲氧基]苯基甲醇的方法，制備[4-(1-甲基乙氧基)-2-甲氧基苯基]甲醇。
b)按照對于實(shí)施例1所述的操作模式制備實(shí)施例4的化合物；熔點(diǎn)＝158℃。
按照實(shí)施例1所述的操作模式制備如下實(shí)施例5～17的化合物。
實(shí)施例55-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-4-硝基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-NO2；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝179℃。
實(shí)施例65-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H熔點(diǎn)＝140(0.3H2O)表2
表3
表4
實(shí)施例185-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基吲哚滿-2-酮 R1＝-OH；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例1相同的操作模式或者按照如下的方法，由化合物II.10制備此化合物將0.87毫升2-氯-4-氟-1-碘代苯和0.09克鎂在15毫升乙醚中回流攪拌1小時(shí)。在-40℃下添加0.75克化合物IV.1在15毫升四氫呋喃中形成的部分溶液。在20℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后添加氯化銨飽和水溶液。用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱子色譜，用環(huán)己烷/二氯甲烷混合物(1/1體積/體積)洗脫提純得到的殘?jiān)M(jìn)行。在環(huán)己烷中結(jié)晶得到的固體；熔點(diǎn)＝177。
用Daicel公司的Chiralpak_AD柱，用2-甲基戊烷/乙醇混合物(9/1，體積/體積)洗脫進(jìn)行色譜分離分離出呈消旋形式的此化合物。
如此分離出右旋對映體[α]D20.5＝+63°(c＝1，CH3OH)及其對映體實(shí)施例195-氯-3-(2-氯-5-甲氧基甲氧基甲基苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基吲哚滿-2-酮 R1＝-OH；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H
a)按照《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1991，56，5964～5965由相應(yīng)的商品苯甲酸制備2-氯-1-碘-5-羥基甲基苯在0℃下，往25克溶解于200毫升四氫呋喃中的4-氯-3-碘苯甲酸中分批加入5.02克硼氫化鈉，然后很慢地加入溶解于50毫升四氫呋喃中的14.6克碘的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后在35℃下攪拌30分。在10℃下用0.5N的鹽酸溶液水解，用乙酸乙酯萃取。傾析分離有機(jī)相，然后用亞硫酸氫鈉水溶液處理，再用水進(jìn)行處理。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。蒸餾得到目標(biāo)化合物；在3Pa下的bp＝109℃。
b)按照《合成》(Synthesis)，1985，74制備2-氯-1-碘-5-甲氧基亞甲基氧甲基苯往溶解于100毫升二甲氧基甲烷中的24.45克前面的化合物中加入1.5毫升對甲苯磺酸一水合物和1.4克溴化鋰。在35℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后在回流下攪拌2小時(shí)。在環(huán)境溫度下用碳酸氫鈉稀水溶液進(jìn)行水解，用乙醚進(jìn)行萃取。用水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。由蒸餾得到目標(biāo)化合物，在1.9Pa下的bp＝108℃。
c)按照如實(shí)施例18的操作模式制備實(shí)施例1 9的化合物；熔點(diǎn)＝142℃。實(shí)施例204-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代-吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯 ；R1＝-OH；R2＝HR3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往冷卻到-100℃的200毫升四氫呋喃中的10.72克4-氯-3-碘苯甲酸甲酯(由相應(yīng)的商品酸經(jīng)酯化制備)中，緩慢加入45.2毫升稀釋在200毫升四氫呋喃中的1.6M正丁基鋰己烷溶液并冷卻到-90℃。在-95℃下攪拌反應(yīng)混合物20分，然后加入10克冷卻到-70℃的化合物IV.1在600毫升四氫呋喃中的溶液。在恢復(fù)到環(huán)境溫度后，用200毫升氯化銨飽和水溶液進(jìn)行水解，減壓蒸發(fā)部分溶劑，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)溶劑。得到的殘?jiān)枚颐严礈?，過濾，然后在減壓下在50℃下干燥；熔點(diǎn)＝236℃。
實(shí)施例213-(5-氨基-2-氯苯基)-5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-OH；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)制備4-氯-3-溴-N，N-(四甲基亞乙基)二甲硅烷基苯胺在氬氣流下于140℃加熱3.3克3-溴-4-氯苯胺、3.72克按照《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)1984，25(12)，1253～1254得到的二(二甲基氨基二甲基甲硅烷基)亞乙基和0.03克碘化鋅組成的混合物。蒸餾目標(biāo)產(chǎn)物；37Pa下的bp＝105℃。
b)按照如在實(shí)施例20中相同的操作模式制備實(shí)施例21的化合物，同時(shí)用硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1，體積/體積)洗脫進(jìn)行提純；熔點(diǎn)＝133℃。
用與實(shí)施例18同樣的方法制備如下實(shí)施例22～31的化合物表5
表5(續(xù)) 實(shí)施例325-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-[5-(1，3二氧雜戊環(huán)-2-基)-2-甲氧基苯基]-3-羥基吲哚滿-2-酮 R1＝-OH；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)按照《醫(yī)用化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1990，33(3)，972制備2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1，3-二氧雜戊環(huán)在一個(gè)裝有Dean-Stark設(shè)備的反應(yīng)器中，將由5克3-溴-對-茴香醛、5毫升乙二醇、0.088克對甲苯磺酸和125毫升甲苯組成的混合物回流加熱1小時(shí)30分。在環(huán)境溫度下，將此反應(yīng)混合物倒入50毫升水中，用乙醚萃取并用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(8/2，體積/體積)洗脫提純得到的油狀物。減壓蒸餾后得到目標(biāo)產(chǎn)物；在5Pa下的bp＝128℃。
b)按照實(shí)施例18中所述的操作模式，由前面的化合物制備實(shí)施例32的化合物；熔點(diǎn)＝140℃。
實(shí)施例335-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲氧基苯基}-3-羥基吲哚滿-2-酮 -OH；R2＝HR3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)按照《化學(xué)協(xié)會志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun)，1987，1351，在酸性介質(zhì)中，通過實(shí)施例32的化合物的去保護(hù)作用得到3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代-吲哚滿-3-基]-4-甲氧基苯甲醛。
在30℃下，將由0.55克實(shí)施例32的化合物、5毫升丙酮、2.5毫升水和0.22毫升的1N鹽酸組成的混合物攪拌2小時(shí)。在環(huán)境溫度下，用碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，再用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑，過濾溶解于乙醚中的蒸發(fā)殘?jiān)?，得到目?biāo)化合物；熔點(diǎn)＝189℃。
b)按照《有機(jī)化學(xué)雜志》(I.Org.Chem.)，1996，61(11)，3849～3862的還原性胺化作用往0.113克在前面a)中得到的化合物在3毫升1，2-二氯乙烷中的懸浮液里，加入0.015克溶解于1毫升1，2-二氯乙烷中的二甲胺溶液，然后加入0.072克三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)以后，用10毫升水進(jìn)行水解，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5，體積/體積)洗脫提純得到的殘?jiān)Ｔ诋惐阎薪Y(jié)晶后得到目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝162℃(0.4H2O)。
實(shí)施例345-氯-3-(3-氯吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-OH；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往用7毫升四氫呋喃稀釋并冷卻到-75℃的2.88毫升1.5M二異丙基氨化鋰的環(huán)己烷溶液中，滴加0.414毫升3-氯吡啶在5毫升四氫呋喃中的溶液。在滴加以后，在-75℃下攪拌反應(yīng)混合物20分，然后加入1.2克化合物IV.1在15毫升四氫呋喃中的溶液。讓反應(yīng)混合物的溫度緩慢恢復(fù)到0℃，然后用30毫升氯化銨水溶液進(jìn)行水解。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(75/25，體積/體積)洗脫提純得到的殘?jiān)?。然后在乙酸乙酯中結(jié)晶得到固體；熔點(diǎn)＝215℃。
用同樣的方法制備如下的實(shí)施例35和36的化合物
表6 制備例135-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)吲哚滿-2-酮，化合物III.1 ；R1＝H；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)3，5-二氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)吲哚滿-2-酮，化合物I’.1在-20℃下，往2克實(shí)施例30的化合物和1.4毫升吡啶在24毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.98毫升亞磺酰氯。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)30分，將其冷卻到0℃，然后加入50毫升水和50毫升二氯甲烷。傾析，用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。在減壓下干燥得到的殘?jiān)稍?小時(shí)，分離出樹脂狀的化合物I’.1，將其直接用于下一步。
b)化合物III.1在-68℃下，往前面得到的化合物I’.1在24毫升四氫呋喃中的溶液里加入6.53毫升用15毫升四氫呋喃稀釋的1.5M二異丙基氨化鋰的環(huán)己烷溶液。在-68℃下攪拌反應(yīng)混合物45分，然后緩慢地加入5毫升甲醇。達(dá)到0℃時(shí)，加入水，用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(85/15，體積/體積)洗脫，提純得到的殘?jiān)?。在異丙醚中結(jié)晶后分離出目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝151℃(0.2H2O)。
用同樣的方法制備如下化合物III.2～I(xiàn)II.8表7 表7(續(xù)) 實(shí)施例375-氯-3-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H在-40℃下，往1.14克化合物III.4在20毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.34克叔丁醇鉀。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物5分，然后在-40℃下加入0.32毫升甲基碘。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后加入10毫升氯化銨飽和水溶液，再用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)溶劑。在異丙醚中結(jié)晶得到的殘?jiān)?；熔點(diǎn)＝166℃。
用同樣的方法，任選用硅膠色譜提純，制備如下的實(shí)施例38～44的化合物表8 表8(續(xù)) 在實(shí)施例1的條件下，用2-甲基戊烷/2-丙醇混合物(90/10，體積/體積)洗脫用手性柱色譜分離實(shí)施例41的消旋化合物進(jìn)行色譜提純。得到右旋對映體熔點(diǎn)＝120℃。20D＝+112°(c＝1，乙酸乙酯)及其對映體。
實(shí)施例45[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-吲哚滿-3-基]羧酸乙酯 R1＝-COOCH2CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往冷卻到-40℃的0.26克化合物III.1在7毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.082克叔丁醇鉀。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分，然后在-65℃下緩慢地加入0.086毫升氯甲酸乙酯。在20℃下攪拌30分后，用20毫升5％氯化銨水溶液水解反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)溶劑。在異丙醇中結(jié)晶后分離出目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝112℃(0.3H2O)。
實(shí)施例46[5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代吲哚滿-3-基]羧酸苯酯 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例45相同的操作模式，用氯甲酸苯酯得到實(shí)施例46的化合物。
實(shí)施例475-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH2OH；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H在-40℃下，往0.3克化合物III.1在5毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.13克叔丁醇鉀。在0℃下，在反應(yīng)混合物中將0.3克多聚甲醛進(jìn)行鼓泡，通過加熱使其慢慢降解。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后用5％氯化銨水溶液進(jìn)行水解。用乙酸乙酯萃取，并用硫酸鈉干燥有機(jī)相。減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜法，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(90/10，體積/體積)洗脫提純殘?jiān)?。在正庚?乙酸乙酯混合物中結(jié)晶后分離出目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝165℃。
實(shí)施例481-(4-氨基-2-甲氧基芐基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-NH2；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往5.19克實(shí)施例5的化合物在64毫升甲醇中的溶液里加入2.83克錫粉，然后加入5.6毫升濃鹽酸。在50℃下加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。在環(huán)境溫度下，在硅藻土上過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)部分溶劑，再溶解于乙酸乙酯中，然后用碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行處理。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘?jiān)俅稳芙庥诋惐?，過濾并在減壓下干燥；熔點(diǎn)＝232℃。
實(shí)施例495-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-4-吡咯烷-1-基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往0.5克實(shí)施例48的化合物在50毫升六甲基磷酰胺中加入0.4克粉末碳酸氫鈉和0.14毫升1，4-二溴丁烷。在115℃下加熱反應(yīng)混合物10小時(shí)。在環(huán)境溫度下水解反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相幾次，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(95/5，體積/體積)洗脫提純殘?jiān)?。在乙醚中用鹽酸處理得到的油狀物；熔點(diǎn)＝198℃(HCl，0.4H2O)。
同樣地，制備如下實(shí)施例50～52的化合物
表9 實(shí)施例535-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-二甲基氨基-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-N(CH3)2R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往238克實(shí)施例48的化合物在4毫升甲醇和1毫升二甲基甲酰胺中的溶液和100毫升碳酸鉀組成混合物里加入150毫升碘甲烷，然后在45℃下加熱反應(yīng)混合物24小時(shí)。在環(huán)境溫度下，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相兩次，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜法，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(90/10，體積/體積)洗脫提純殘?jiān)?。在正庚烷中結(jié)晶得到的殘?jiān)?，過濾并在減壓下干燥4小時(shí)；熔點(diǎn)＝135℃。
實(shí)施例545-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2-甲氧基-4-甲基氨基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H R3＝4-NHCH3R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照如實(shí)施例53所述的操作模式制備實(shí)施例54的化合物。
實(shí)施例555-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-二異丁基氨基-2-甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-N[CH2CH(CH3)2]2；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H.
根據(jù)《有機(jī)化學(xué)雜志》，1996，61(11)，3849-3862，用還原性二胺化作用得到。
在20℃下，往0.25克實(shí)施例48的化合物在6毫升1，2-二氯乙烷、167微升醋酸和106微升異丁醛中的溶液里，加入347毫克三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)以后，用20毫升水水解反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(97/3，體積/體積)洗脫，將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。用鹽酸在二乙醚中的溶液溶解得到的油狀物，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在45℃下減壓干燥得到的固體達(dá)5小時(shí)；熔點(diǎn)＝153℃(HCl，0.5H2O)。
實(shí)施例565-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-異丙基氨基-2-甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-NH[CH(CH3)2]；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H.
按照《有機(jī)化學(xué)雜志》1996，61(11)，3849～3862所述的方法通過還原性胺化作用得到。
在環(huán)境溫度下，往40克實(shí)施例48的化合物在10毫升1，2-二氯乙烷中的溶液里，加入0.26毫升醋酸、0.14毫升丙酮，然后加入0.56克三乙酰氧基硼氫化鈉。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)以后，用碳酸氫鈉水溶液水解反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。將蒸發(fā)的殘?jiān)芙庥谡檫M(jìn)行結(jié)晶，通過過濾得到目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝154℃。
在與實(shí)施例1相同的條件下，在手性柱上進(jìn)行色譜分離，分離消旋形式的此化合物，如此得到右旋的對映體；熔點(diǎn)＝137℃；[α]20D＝+34.6°(c＝1，CH3OH)及其對映體。
實(shí)施例575-氯-3-(2-氯苯基)-1-[-4-(異丙基甲基氨基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H
用甲醛水溶液和硼氫化鈉處理實(shí)施例56的化合物。在乙醚中用鹽酸溶液鹽化得到的化合物。在過濾和在45℃下減壓干燥后分離出鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝156℃(HCl；1.5H2O)。
實(shí)施例58(4-[5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧代-吲哚滿-1-基甲基]-3-甲氧基苯基}-異丙基二甲基碘化銨 R1＝-CH3；R2＝H R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H往0.4克實(shí)施例56的化合物在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.56克碳酸鈰，然后加入0.27毫升碘甲烷。在40℃下攪拌加熱反應(yīng)混合物48小時(shí)。在環(huán)境溫度下，用40毫升水處理反應(yīng)混合物，用乙醚萃取兩次，然后用二氯甲烷萃取3次。用無水硫酸鈉干燥含氯溶劑的有機(jī)相，并減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥谝颐?，過濾并在50℃下減壓干燥；熔點(diǎn)＝146℃。
實(shí)施例595-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(環(huán)丙基氨基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H； R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照T.L.，1995，36(41)7399～7402從實(shí)施例48的化合物得到。
往0.4克實(shí)施例48的化合物在10毫升甲醇中的溶液，加入0.54毫升醋酸、0.4克3_分子篩、0.207毫升(1-乙氧基環(huán)丙基)氧三甲基硅烷。在環(huán)境溫度下攪拌30分后，加入0.265克氰基硼化鈉，然后回流加熱10小時(shí)。在冷卻后，用20毫升2N碳酸鈉水解，在硅藻土上過濾并用乙酸乙酯漂洗硅藻土。用10％氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱，用環(huán)己烷/二氯甲烷混合物(50/50，體積/體積)，然后用純二氯甲烷洗脫，將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。在正庚烷中結(jié)晶后分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝185(0.5H2O)。
實(shí)施例605-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-二乙基氨基-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H R3＝4-N(CH2CH3)2R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照Gordon W.Gribble等人的《美國化學(xué)協(xié)會志》1974，96(25)，7812。
往0.5克實(shí)施例48的化合物在7毫升醋酸中的溶液里加入0.45克硼氫化鈉。在60℃攪拌下加熱反應(yīng)混合物4小時(shí)，蒸發(fā)部分溶劑，用碳酸氫鈉水溶液水解反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，在減壓下濃縮。在乙醚中用鹽酸溶液處理得到的油狀物；熔點(diǎn)＝198℃(HCl)。
實(shí)施例615-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-乙基氨基-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H R3＝4-NH(CH2CH3)R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例60相同的操作模式制備實(shí)施例61的化合物；熔點(diǎn)＝167℃。
實(shí)施例62N-{4-[5-氯-3-(2-氯苯基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-1-基]-3-甲氧基苯基}乙酰胺 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-NH(COCH3)；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H.
在0℃下，往0.5克實(shí)施例48的化合物在10毫升二氯甲烷和0.5毫升三乙胺中的溶液里緩慢加入0.10毫升乙酰氯。在環(huán)境溫度下水解反應(yīng)混合物，加入20毫升二氯甲烷，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(50/50，體積/體積)洗脫將得到的殘?jiān)M(jìn)行色譜提純；熔點(diǎn)＝83℃。
實(shí)施例635-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-乙氧基-2-甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H R3＝4-OCH2CH3R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-羥基-2-甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮。
在0℃下，往1.14克實(shí)施例3的化合物在20毫升二氯甲烷和1毫升甲基苯基硫醚的溶液里加入3毫升三氟乙酸。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，水解反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(80/20，體積/體積)洗脫將得到的殘?jiān)M(jìn)行色譜提純；熔點(diǎn)＝200℃。
b)往0.2克在a)中得到的化合物在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.23克碳酸鈰，然后在0℃下加入0.112毫升碘乙烷。在28下攪拌1小時(shí)后，水解反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。用正庚烷溶解得到的油狀物，過濾和在50℃下減壓干燥得到的沉淀5小時(shí)；熔點(diǎn)＝124℃。
實(shí)施例645-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲氧基甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH2OCH3；R2＝H；R3＝4-OCH3R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H.
在-20℃下，往70毫克在實(shí)施例47中得到的化合物在1毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.1毫升三氟甲磺酸甲酯，然后加入0.07毫升2，6-二叔丁基吡啶，在+5℃下保持反應(yīng)混合物的溫度一周。減壓蒸發(fā)溶劑，加入5毫升0.1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(95/5，體積/體積)洗脫將得到的殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。將得到的殘?jiān)偃芙庥谡椤?br> 過濾并在50℃下干燥得到的固體5小時(shí)；熔點(diǎn)＝125℃(0.4H2O)。
實(shí)施例655-氯-3-(2-氯-5-羥基甲基苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H在50℃下加熱0.307克實(shí)施例19的化合物、15毫升甲醇和1毫升10N鹽酸的混合物2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將得到的殘?jiān)俅稳芙庥诙燃淄楹退?。用水洗滌有機(jī)相兩次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。在環(huán)己烷中凝固，過濾和在30℃下減壓干燥6小時(shí)后分離出目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝107℃。
實(shí)施例665-氯-3-[2-氯-5-(二甲基氨基)苯基]-1-(2，4二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例53所敘述的操作模式，由實(shí)施例43的化合物制備。在異丙醚中結(jié)晶后分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝149℃(0.7H2O)。
實(shí)施例674-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基甲酰胺按照T.L.1982，23(33)，3315。 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H往冷卻到0℃的0.44毫升醋酸酐中加入0.216毫升甲酸，然后在58℃下加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)30分。在冷卻到10℃以后，加入0.8毫升四氫呋喃，然后加入0.80克實(shí)施例43的化合物在4毫升四氫呋喃中的溶液。在20℃下攪拌2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘?jiān)儆谜樘幚?，過濾出產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝190℃。
實(shí)施例685-氯-3-[2-氯-5-(甲基氨基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照T.L.1982，23(33)，3315制備。
往冷卻到0℃的0.4克實(shí)施例67的化合物在1毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.56毫升2M二甲基硫化硼烷的四氫呋喃溶液。在58℃1小時(shí)后，然后冷卻到0℃，往反應(yīng)混合物加入0.2毫升10N鹽酸和1毫升甲醇。在60℃下加熱1小時(shí)，冷卻并減壓蒸發(fā)溶劑。用1毫升碳酸鉀飽和溶液處理固體殘?jiān)?，用乙酸乙酯萃取幾次。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(85/15，體積/體積)洗脫提純。用含有氯化氫的乙醚處理得到的殘?jiān)缓筮^濾，就分離出呈鹽酸鹽形式的目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝121℃(0.5H2O，1HCl)。
實(shí)施例695-氯-3-{2-氯-5-[乙基-(甲基)氨基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例60同樣的操作模式，由實(shí)施例68的化合物制備；熔點(diǎn)＝145℃。
實(shí)施例70N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}乙酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例62同樣的操作模式，由實(shí)施例43的化合物得到；熔點(diǎn)＝117℃。
用同樣的方法得到如下實(shí)施例71～80的化合物 表10
表10(續(xù)) 實(shí)施例81N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H往0.3克實(shí)施例43的化合物在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液里加入0.068毫升3-甲氧基丙酸、320毫克六氟磷酸苯并三唑基-N-氧三(二甲基氨基)鏻。在冷卻到0℃以后，加入0.23毫升三乙胺。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。加入40毫升水并用30毫升乙酸乙酯萃取。用20毫升碳酸氫鈉水溶液處理有機(jī)相，經(jīng)傾析分離這種有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用二氯甲烷洗脫提純殘?jiān)?。在正庚烷中結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝168℃(0.3H2O)。
用同樣的方法得到如下實(shí)施例82～86的化合物 表11
表11(續(xù)) 實(shí)施例87N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-苯基}-N-甲基乙酰胺(I)R0＝[見原文第68頁的結(jié)構(gòu)式]；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例62相同的操作模式由實(shí)施例68的化合物得到；熔點(diǎn)＝84℃。
用同樣的方法得到如下實(shí)施例88～90的化合物 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H 表12 實(shí)施例91N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰胺 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照《合成》(Synthesis)，1980，547的操作模式。
在0℃下，往0.32克實(shí)施例68的化合物在5毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.14克N，N-二甲基甘氨酸、0.40毫升三乙胺和0.34克N，N-二[2-氧代-3-oxozalidinyl]磷二酰胺氯化物。在環(huán)境溫度下將此反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，加入20毫升碳酸氫鈉水溶液，用30毫升乙酸乙酯萃取。重新用20毫升碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3，體積/體積)洗脫提純。在正庚烷中結(jié)晶分離目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝104℃。
實(shí)施例921-乙?；?N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基-2-吡咯烷碳酰胺 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照如實(shí)施例91的操作模式制備。熔點(diǎn)＝74℃(2H2O)實(shí)施例93N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}脲 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝Ha)生成4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基氨基甲酸苯酯往0.4克實(shí)施例43的化合物在20毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.30毫升30％碳酸鈉。在冷卻到-5℃以后，往反應(yīng)混合物中加入0.33毫升氯代碳酸苯酯。在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)以后，加入30毫升水并用50毫升乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的油狀物用于下一步。
b)得到實(shí)施例93的化合物在1毫升液氨存在下，將在a)得到的化合物溶解于30毫升二氯甲烷中。在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)后，蒸發(fā)部分溶劑，將得到的殘?jiān)俅斡靡颐烟幚?。過濾和用乙醚洗滌；熔點(diǎn)＝254℃(1.5H2O)。實(shí)施例94N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N，N-二甲基脲 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例93同樣的操作模式得到；熔點(diǎn)＝182℃(0.4H2O)。
實(shí)施例95N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}甲烷磺酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H往0.3克實(shí)施例43的化合物在10毫升二氯甲烷中的溶液里加入0.23毫升三乙胺，然后在冷卻到-10℃以后，加入56微升甲磺酰氯。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后，加入10毫升碳酸氫鈉水溶液和30毫升乙酸乙酯。分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜用二氯甲烷洗脫提純得到的殘?jiān)Ｔ谡橹薪Y(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝210℃(0.25H2O)。
實(shí)施例96N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲磺?；?甲烷磺酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例95的方法，使用兩種相應(yīng)的甲磺酰氯得到；熔點(diǎn)＝159℃。
實(shí)施例97N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基甲烷磺酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H
按照實(shí)施例95的操作模式由實(shí)施例68的化合物得到；熔點(diǎn)＝76℃(0.8H2O)實(shí)施例98N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基苯基磺酰胺 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例97相同的操作模式得到；熔點(diǎn)＝73℃(0.8H2O)。
實(shí)施例995-氯-3-[2-氯-5-(4-嗎啉基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例52相同的操作模式由實(shí)施例43的化合物得到；熔點(diǎn)＝168℃。
實(shí)施例1003-氯-3-[2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例1相同的操作模式由化合物II.9得到；熔點(diǎn)＝140℃(2HCl，0.3H2O)。
實(shí)施例1014-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H往3.46克實(shí)施例41的消旋化合物在300毫升含有甲醇/二(噁)烷的溶液中，加入11毫升2N碳酸鈉水溶液，在65℃攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。在冷卻到環(huán)境溫度后，減壓蒸發(fā)部分溶劑并用乙酸乙酯萃取。在10℃下用1N的鹽酸溶液酸化水相，用二氯甲烷萃取酸。在無水硫酸鈉中干燥此后一種有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑。在異丙醚中使油狀物結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝186℃。
在實(shí)施例1的條件下進(jìn)行手性色譜分離，用2-甲基戊烷/2-丙醇混合物(90/10)和0.1％三氟乙酸洗脫，分離出右旋對映體[α]20D＝+101.8°(c＝1，CH3OH)，熔點(diǎn)＝114℃，及其對映體。
實(shí)施例1024-氯-3-[5-氯-1-(2，4二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H在0℃下，往0.48克實(shí)施例101的化合物在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液里，加入0.46克六氟磷酸苯并三唑-N-氧三(二甲基)氨基鏻、0.20毫升二乙胺和0.28毫升三乙胺。在20℃下攪拌15小時(shí)后，用70毫升0.1N鹽酸水解反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用70毫升碳酸氫鈉水溶液處理有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。在正庚烷中結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝88℃。
然后用Daicel公司的Chiralpack_柱色譜，用2-甲基戊烷/2-丙醇混合物(90/10，體積/體積)洗脫，將呈消旋形式的實(shí)施例102的化合物進(jìn)行純化。如此分離出右旋對映體；熔點(diǎn)＝86℃；[α]20D＝+100.3°(c＝1，CH3CO2C2H5)，及其對映體。
以與消旋混合物同樣的方式得到表13的酰胺 表13 表13(續(xù)) 表13(續(xù)) 表13(續(xù)) 在實(shí)施例102的條件下，用手性柱色譜分離實(shí)施例119的消旋化合物。得到右旋對映體及其對映體。熔點(diǎn)＝86℃；[α]20D＝+129°(c＝1，乙酸乙酯)。
—如上所述由實(shí)施例134的化合物得到右旋對映體及其對映體；熔點(diǎn)＝174℃(H2O)；[α]20D＝+107°(c＝1，乙酸乙酯)。
—如上所述由實(shí)施例131的化合物得到右旋對映體及其對映體；熔點(diǎn)＝91℃；[α]20D＝+129°(c＝1，乙酸乙酯)。
—如上所述由實(shí)施例112的化合物得到右旋對映體及其對映體；熔點(diǎn)＝273℃；[α]20D＝+88.3°(c＝1，乙酸乙酯)。
實(shí)施例1405-氯-3-[2-氯-5-(羥基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H在68℃下，往3.3克實(shí)施例41的化合物在130毫升二氯甲烷中的溶液里，加入16.5毫升二異丁基氫化鋁(DIBAL)溶液。在30℃下，用10毫升甲醇處理反應(yīng)混合物，然后用氯化銨水溶液處理反應(yīng)混合物，再用二氯甲烷萃取。在硅藻土上過濾，用水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。在環(huán)己烷/庚烷混合物中結(jié)晶以后得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝97℃。
可以在實(shí)施例65的條件下，在酸性介質(zhì)中使實(shí)施例40的化合物去保護(hù)也得到此產(chǎn)物。
實(shí)施例1415-氯-3-[2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H
往0.2克實(shí)施例140的化合物在2毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.08毫升碘甲烷，然后在0℃下，加入0.02克60％氫化鈉在油中的懸浮液。在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)后，用5％氯化銨水溶液水解反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。在正庚烷中結(jié)晶后得到產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝122℃。
以同樣的方式得到如下實(shí)施例142～144的化合物 表14
實(shí)施例1455-氯-3-{2-氯-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝Ha)制備4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲醛往0.69克氯甲酸吡啶鹽在10毫升二氯甲烷中的溶液里加入1克實(shí)施例140的化合物。在10℃下攪拌1小時(shí)以后，在硅藻土上過濾，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(90/10，體積/體積)洗脫提純殘?jiān)?。在戊烷中結(jié)晶目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝134℃。
b)按照實(shí)施例33的操作模式，對在a)中得到的化合物進(jìn)行還原胺化可得到實(shí)施例145的化合物；熔點(diǎn)＝125℃(0.6H2O)。
以同樣的方式得到下面實(shí)施例146～149的化合物
表15 在類似于實(shí)施例102的條件下，用手性柱將實(shí)施例148的消旋化合物進(jìn)行色譜分離。在乙醚中用鹽酸得到鹽化的右旋對映體及其對映體；熔點(diǎn)＝139℃。
實(shí)施例150N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基]-2-氧代吲哚滿-3-基}芐基}-N-甲基乙酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝H按照與實(shí)施例62同樣的操作模式，由實(shí)施例146的化合物得到；熔點(diǎn)＝81℃(0.6H2O)實(shí)施例1515-氯-3-{2-氯-5-[(2-羥基乙氧基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝Ha)制備5-氯-3-[2-氯-5-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮往2.044克在實(shí)施例145a)中制備的化合物在22毫升甲苯中的溶液里，加入1毫升乙二醇和16毫升對甲苯磺酸。在裝有Dean-Stark系統(tǒng)的反應(yīng)器中回流加熱反應(yīng)混合物16小時(shí)，以除去來自該反應(yīng)的水。在冷卻到環(huán)境溫度以后，加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓蒸發(fā)溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物直接用于下一步。
b)在6℃下，往2.20克在a)制備的化合物在14毫升二氯甲烷中的溶液里，加入0.29M硼氫化鋅乙醚溶液(按照在《化學(xué)制藥簡報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1984，32(4)，1411～1415中敘述的方法制備)，然后加入1.2毫升三甲基氯硅烷。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)30分以后，用30毫升1N鹽酸溶液水解反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1，體積/體積)洗脫提純得到的殘?jiān)?。在正庚烷中結(jié)晶后得到最終產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝53℃。
還可以按照T.L.1977，3473或在T.W.Green等人的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Wiley-Interscience，1999年第三版)敘述的各種其他方法，在酸性介質(zhì)中，使實(shí)施例143化合物去保護(hù)可得到此產(chǎn)物。
實(shí)施例1525-氯-3-(2-氯-5-{[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3X＝5-Cl；Y＝Ha)制備5-氯-3-(2-氯-5-({2-[(4-甲基苯基)磺?；鵠乙氧基}甲基)苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮衍生物在0℃下，往0.48克實(shí)施例151的化合物在1.5毫升四氫呋喃中的溶液里加入0.39毫升三乙胺，然后加入0.27克對甲苯磺酰氯。在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)以后，用10毫升水水解反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相并減壓蒸發(fā)溶劑，得到膏狀的目標(biāo)產(chǎn)物，用于下一步。
b)往0.75克在a)中得到的化合物在2毫升乙腈中的溶液里加入0.12克碳酸鈉，然后加入0.20毫升嗎啉。在75℃下2小時(shí)以后，將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，用20毫升水進(jìn)行水解并用乙酸乙酯萃取。再用水洗滌有機(jī)相一次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(20/80，體積/體積)洗脫提純殘?jiān)?。在乙醚中用鹽酸溶液進(jìn)行鹽酸化、蒸發(fā)和在正庚烷中使殘?jiān)Y(jié)晶以后，得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝81℃(0.7H2O，1HCl)。
以與實(shí)施例102同樣的方式，得到實(shí)施例152的對映體，在丙酮中用富馬酸將其鹽化。在蒸發(fā)掉丙酮和在乙醚中結(jié)晶以后分離出富馬酸鹽右旋對映體熔點(diǎn)＝+112℃；[α]20D＝+76.7°(c＝1，CH3OH)及其對映體。
以同樣的方式得到如下實(shí)施例153～157的化合物 表16 按照如實(shí)施例18所述的操作模式，制備如下實(shí)施例158～162的化合物 表17
實(shí)施例1645-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-羥基-2-甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OH；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl在實(shí)施例63的a)中已經(jīng)敘述了此化合物；熔點(diǎn)＝200℃。實(shí)施例1654-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸在實(shí)施例101中所述的條件下，由實(shí)施例20的化合物分離出固體，它用于下一步；熔點(diǎn)＝200℃。
b)在實(shí)施例102的條件下處理前面的酸，得到目標(biāo)化合物；熔點(diǎn)＝244℃。
實(shí)施例1661-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-4-甲氧基哌啶 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H
a)4-甲氧基哌啶在冷卻到-20℃的11克按照《醫(yī)用化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1998，41，25，4983～4994中敘述方法制備的1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶稀釋在400毫升二氯甲烷和22.2毫升2，6-二叔丁基吡啶中的溶液，緩慢地加入21.8毫升三氟甲烷磺酸甲酯。在20℃下16小時(shí)以后，用0.5N鹽酸水解并用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉分離有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱提純殘?jiān)?，用二氯甲?環(huán)己烷混合物(60/40，體積/體積)洗脫。在50毫升2M氯化氫乙酸乙酯溶液存在下，將得到的油狀物用于下面的去保護(hù)步驟。在20℃下2小時(shí)以后，減壓蒸發(fā)溶劑，用乙醚研磨殘?jiān)?，過濾出白色的固體，在50℃下將其減壓干燥3小時(shí)。得到目標(biāo)化合物的鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝135℃。
b)在與實(shí)施例102相類似的條件下，用在a)中敘述的胺處理實(shí)施例101化合物的右旋對映體，在異丙基醚中分離出結(jié)晶的目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝92℃(1H2O)；[α]20D＝+93.3°(c＝1，乙酸乙酯)。
實(shí)施例1671-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-4-乙氧基哌啶 ；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)4-乙氧基哌啶在實(shí)施例166a)的條件下，使用三氟甲烷磺酸乙酯，分離出目標(biāo)胺的鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝148℃；b)使用上述胺如實(shí)施例166b)得到實(shí)施例167的化合物；熔點(diǎn)＝108℃(1H2O)[α]20D＝+100.1°(c＝1，乙酸乙酯)。
實(shí)施例1681-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-吡咯烷基羰基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)(R)-2-(吡咯烷基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶在與實(shí)施例102相類似的條件下，由1-叔丁氧基羰基-(R)-2-哌啶羧酸和吡咯烷，用硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2，體積/體積)洗脫提純后，得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝105℃；b)(R)-2-(吡咯烷基羰基)-哌啶，鹽酸鹽在實(shí)施例166a)中敘述的條件下，將前面的化合物去保護(hù)；熔點(diǎn)＝258℃；c)如實(shí)施例166b)用前面的胺得到實(shí)施例168的化合物，在異丙基醚中得到結(jié)晶的目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝114℃(0.5H2O)。
實(shí)施例1691-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-N，N-二甲基氨基羰基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)N，N-二甲基-1-叔丁氧基羰基-(R)-2-哌啶碳酰胺；如實(shí)施例168a)得到；熔點(diǎn)＝76℃；b)N，N-二甲基-(R)-2-哌啶碳酰胺/鹽酸鹽如實(shí)施例168b)得到；熔點(diǎn)＝194.4℃；c)如實(shí)施例166b)，用前面的胺得到實(shí)施例169的化合物，得到在異丙醚中結(jié)晶的目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝123℃(1H2O)。
實(shí)施例1701-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-(N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基氨基羰基)哌啶 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基-1-叔丁氧基羰基-(R)-2-哌啶碳酰胺如實(shí)施例169a)用按照J(rèn).O.C.，1959，24，1256制備的N-甲基-2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(熔點(diǎn)＝185℃)得到；熔點(diǎn)＝93℃；b)如實(shí)施例169b)通過胺的去保護(hù)而得到實(shí)施例170的化合物，在與實(shí)施例102相類似的條件下，用實(shí)施例101的右旋對映體產(chǎn)生得到的吸濕性鹽酸鹽；分離在戊烷中結(jié)晶目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝99℃。20D＝+103.6°(c＝1，乙酸乙酯)。
實(shí)施例1714-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)用在實(shí)施例170a)中引用的N-甲基-2，2，2-三氟乙基胺鹽酸鹽得到；熔點(diǎn)＝89℃；[α]20D＝+83.4°(c＝1，乙酸乙酯)。
實(shí)施例1721-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-4-二氟亞甲基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)4-二氟亞甲基哌啶，鹽酸鹽按照J(rèn).O.C.，1984，49，2081～2082中所述的氯甲酸-α-氯乙酯的作用，通過在《四面體》(Tetrahedron)1980，36，3241中敘述的相應(yīng)N-甲基化合物經(jīng)脫甲基作用而得到；熔點(diǎn)＝211.5℃；b)按照實(shí)施例166b)使用a)制備的胺制備實(shí)施例172的化合物，在戊烷中結(jié)晶分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝119℃。
實(shí)施例1731-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-乙氧基羰基-(R)-4-甲基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166的方法，使用在《醫(yī)用化學(xué)雜志》37，1994，23，3889～3901中敘述的(R)-4-甲基-(R)-2-哌啶羧酸乙酯得到，分離在戊烷中結(jié)晶的目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝106℃。
實(shí)施例1741-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-(S)-2-甲基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166的方法，使用在《非對稱四面體》(TetrahedronAsymetry)，8，1997，8，1275～1278中敘述的(S)-2-甲基哌啶得到；熔點(diǎn)＝102℃(0.5H2O)。
實(shí)施例1751-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-乙氧基羰基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)的方法，使用在《醫(yī)用化學(xué)雜志》42，1999，22，4584～4603中敘述的(R)-2-哌啶羧酸乙酯得到；熔點(diǎn)＝113℃；實(shí)施例1761-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-叔丁氧基羰基哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H
a)(R)-2-哌啶羧酸叔丁酯在一個(gè)高壓釜中放入0.5克(R)-homoproline、22毫升二(噁)烷、2.2毫升濃硫酸的混合物，然后加入20ml在低溫下冷凝的異丁烯。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)以后，將冷卻的反應(yīng)介質(zhì)在-10℃下倒入150ml碳酸鉀水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。減壓蒸餾殘?jiān)?，?0Pa下的bp＝46℃；b)按照實(shí)施例166b)，使用在a)中制備的胺得到實(shí)施例176的化合物。將目標(biāo)產(chǎn)物在戊烷中結(jié)晶；熔點(diǎn)＝202.2℃。
實(shí)施例1774-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)-苯酰胺，鹽酸鹽 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)，使用在《美國化學(xué)協(xié)會志》(J.A.C.S.)，1963，2256～2266中敘述的N-乙基-2-二甲基氨基乙胺得到。在乙醚中分離出目標(biāo)化合物的鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝171.5℃(1H2O)；[α]20D＝+99°(c＝1，甲醇)。
實(shí)施例1784-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-嗎啉基乙基)-苯酰胺 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)，使用在《化學(xué)制藥公報(bào)》(45，1997，6，996～1007中所述的N-乙基-2-嗎啉基-乙胺得到；熔點(diǎn)＝143℃(0.5H2O)。
實(shí)施例1794-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-4-基)-乙基]苯酰胺 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)使用在《美國化學(xué)協(xié)會志》1956，78，4441中敘述的N-乙基-2-(吡啶-4-基)-乙胺得到，在乙醚中分離出目標(biāo)產(chǎn)物的鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝185℃(1.5H2O)。
實(shí)施例1804-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯酰胺 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)，使用在《美國化學(xué)協(xié)會志》113，1991，4，1288～1294中敘述的N-乙基-2，2，2-三氟乙基胺得到；熔點(diǎn)＝80℃(0.5H2O)。
實(shí)施例1814-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-2-基)-乙基]苯酰胺，鹽酸鹽 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)使用在《美國化學(xué)協(xié)會志》1955，5434中敘述的N-乙基-2-(吡啶-2-基)-乙胺得到。在乙醚中分離出目標(biāo)產(chǎn)物的鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝202℃(1H2O)。
實(shí)施例1824-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷基乙基)-苯酰胺，鹽酸鹽 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)，使用在《醫(yī)用化學(xué)雜志》35，1992，1，38～47中敘述的N-乙基-2-吡咯烷基乙胺得到。分離在乙醚中得到的產(chǎn)物鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝109℃(1.5H2O)。
實(shí)施例1834-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-哌啶乙基)-苯酰胺，鹽酸鹽 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)，使用在《化學(xué)制藥公報(bào)》45，1997，6，996～1007中所述的N-乙基-2-哌啶基-乙胺得到。
實(shí)施例184～198在實(shí)施例166b)的條件下，使用商品胺，得到如下實(shí)施例184～198的化合物 表18 表18(續(xù)) (其中，實(shí)施例188第4列為(c＝1，甲醇)；實(shí)施例192第4列為(c＝1，乙酸乙酯))用鹽酸在乙酸乙酯中的溶液處理實(shí)施例191的化合物得到實(shí)施例199的化合物，在蒸發(fā)溶劑和用戊烷再次溶解殘?jiān)蠓蛛x出鹽酸鹽。
實(shí)施例2004-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-吡啶甲基)-苯酰胺 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)N-乙基-2-吡啶基甲基胺在3.8克乙胺鹽酸鹽、60毫升甲苯、110毫升乙醇和13.2毫升三乙胺的混合物中加入5克2-吡啶基甲醛。在20℃下攪拌30秒以后，加入25克4_分子篩，在20℃下保持?jǐn)嚢?。過濾不溶物，用大量二氯甲烷洗滌，蒸發(fā)至干，將殘?jiān)?0毫升甲醇溶解。在0℃下往此溶液加入1.8克硼氫化鈉。在20℃下16小時(shí)以后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)偃芙庥诙燃淄?。?N的碳酸鈉洗滌有機(jī)相，然后用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，然后蒸餾殘?jiān)?，?80Pa下的bp＝64℃。
b)按照實(shí)施例166b)，使用在a)中制備的胺，得到實(shí)施例200的化合物；熔點(diǎn)＝89℃(0.5H2O)。
實(shí)施例2014-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(3-吡啶甲基)-苯酰胺 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)N-乙基-3-吡啶基甲胺以與實(shí)施例200a)同樣的方式，由3-吡啶甲醛得到；在530Pa下bp＝77℃；
b)按照實(shí)施例166b)，使用在a)中制備的胺，得到實(shí)施例201的化合物；熔點(diǎn)＝95.5℃(0.5H2O)。
實(shí)施例2024-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-苯酰胺，鹽酸鹽 R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)N-(2-二甲基氨基乙基)三氟乙酰胺在0℃、6克2-二甲基氨基乙胺在150毫升二氯甲烷和23.9毫升三乙胺中的溶液里，加入11.5毫升三氟乙酸酐。在20下加入50毫升碳酸氫鈉稀溶液，傾析，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑，在減壓下蒸餾殘?jiān)Ｔ?975Pa下bp＝94℃；b)N-2，2，2-三氟乙基-2-二甲基氨基乙胺在0℃下，往2.78克氫化鋰鋁在50毫升乙醚的溶液里，加入5克在a)中制備的酰胺在250毫升乙醚中的溶液。在22℃下攪拌過夜后，加入20毫升硫酸鈉飽和水溶液，在硅藻土上過濾，用乙醚洗滌硅藻土3次，每次100毫升，部分蒸去合并的濾液，然后用鹽酸在乙酸乙酯中的溶液處理。過濾出目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝232.6℃℃；c)按照實(shí)施例166b)，使用在b)中制備的胺，得到實(shí)施例202中的化合物，然后在乙醚中用鹽酸溶液鹽化；熔點(diǎn)＝201.5℃(2H2O)。
實(shí)施例2034-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基苯酰胺，鹽酸鹽 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝I
a)N-(3-二甲基氨基丙基)-乙酰胺以與實(shí)施例202a)相同的方式，使用醋酸酐和3-二甲基氨基丙胺得到；在84Pa下的bp＝91℃；b)N-乙基-3-二甲基氨基丙胺在回流的四氫呋喃中，在與實(shí)施例202b)相類似的條件下得到，在45Pa下的bp＝75℃；c)按照實(shí)施例166的方法b)使用在b)中制備的胺得到實(shí)施例203的化合物。在乙醚中用鹽酸處理分離出鹽酸鹽；熔點(diǎn)＝222℃。
實(shí)施例2044-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N乙基-N-[3-(吡啶4-基)丙基]苯酰胺，鹽酸鹽 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)N-乙基-3-(吡啶-4-基)丙胺按照與實(shí)施例200a)類似的方法，由在《金屬有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Organometallic Chem.)599，2，2000，298～303中敘述的3-(吡啶-4-基)丙醛和乙胺鹽酸鹽，用硅膠柱，用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)洗脫提純后，得到油狀物，它用用于下一步。
b)按照實(shí)施例166b)的方法，使用在a)中制備的胺得到實(shí)施例204的化合物。用硅膠柱，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)洗脫提純和在乙醚中用鹽酸溶液鹽酸化以后分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝207℃。實(shí)施例2055-氯-3-[2-氯-5-(2-氧代吡啶基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H在0℃下，往90毫克5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽在3毫升甲苯、2毫升乙醇和150毫升三乙胺中的溶液里，加入250毫克在實(shí)施例145a)中制備的醛。15分以后加入1.9克4_的分子篩。在20℃下3小時(shí)以后，過濾不溶物，用大量二氯甲烷將其洗滌，減壓蒸發(fā)濾液中的溶劑。將得到的油狀物溶解于4.1毫升甲醇，在0℃下加入20.1毫克硼氫化鈉。在20℃下攪拌16小時(shí)以后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘?jiān)芙庥诙燃淄椋?.5N碳酸鈉水溶液洗滌，然后用氯化鈉稀水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)洗脫提純殘?jiān)?。在戊烷中結(jié)晶目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝72℃。
實(shí)施例2061-[4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-苯甲?；鵠哌啶 R2＝H；R3＝4-Cl；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝Ha)4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照在實(shí)施例20中描述的操作模式，由化合物IV.2用硅膠柱色譜，用環(huán)己烷/二氯甲烷混合物(50/50)洗脫提純后得到目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝205℃；b)4-氯-3-[3，5-二氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照制備例13由在a)中敘述的化合物得到；
c)4-氯-3-{5-氯-1-[4-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)]-3-H-2-氧代-吲哚滿-3-基}苯甲酸甲酯，化合物III.9按照制備例13的b)由在b)中敘述的化合物得到；熔點(diǎn)＝126℃；d)4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照在實(shí)施例37中敘述的操作模式，由化合物III.9得到；熔點(diǎn)＝158℃；e)4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-3-甲基-2-吲哚滿-3-基]苯甲酸按照在實(shí)施例101中敘述的操作混合物，由d)中得到的化合物得到；熔點(diǎn)＝199℃；f)以與實(shí)施例112相同的方式，由在e)中得到的酸得到實(shí)施例206的化合物。
實(shí)施例2071-[4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-4-羥基哌啶 R2＝H；R3＝4-Cl；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H以與實(shí)施例134相同的方式由在實(shí)施例206e)中制備的酸得到；熔點(diǎn)＝129℃(1H2O)。
實(shí)施例2081-[4-氯-3-[5-氯-1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-(R)-2-甲氧基羰基哌啶 R2＝H；R3＝4-Cl；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H以與實(shí)施例131相同的方式，由實(shí)施例206e)中制備的酸得到；熔點(diǎn)＝101℃。
實(shí)施例2094-氯-3-[5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝7-Cla)4-氯-3-[5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照實(shí)施例20中敘述的操作模式，由化合物IV.3分離出得到的產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝225℃；b)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-3，5，7-三氯-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照制備例13的a)由在a)中敘述的產(chǎn)物得到；c)4-氯-3-[5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-H-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯，化合物III.10按照制備例13的b)由在b)中敘述的產(chǎn)物得到；熔點(diǎn)＝173℃；d)按照實(shí)施例37中所述的操作模式由化合物III.10得到實(shí)施例209的化合物；熔點(diǎn)＝166℃。
實(shí)施例2103-(5-氨基-2-氯苯基)-5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝7-Cla)3-(2-氯-5-氨基苯基)-5，7-二氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-羥基吲哚滿-2-酮按照在實(shí)施例21中敘述的操作模式由化合物IV.3得到；熔點(diǎn)＝124℃；b)3-(2-氯-5-氨基苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3，5，7-三氯吲哚滿-2-酮按照制備例13的a)由在a)中敘述的產(chǎn)物得到；c)3-(2-氯-5-氨基苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2，7-二氯-3-H-吲哚滿-2-酮，化合物III.11按照在制備例13的b)的方法由在b)中敘述的產(chǎn)物得到；熔點(diǎn)＝118℃；d)按照在實(shí)施例37中敘述的操作模式，由化合物III.11得到實(shí)施例210的化合物；熔點(diǎn)＝112℃。
實(shí)施例2111-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2.-氧代吲哚滿-3-基]-苯甲?；?4，4-二氟哌啶 R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H按照實(shí)施例166b)使用在《化學(xué)藥物公報(bào)》1993，41，41，1971～1986中敘述的4，4-二氟哌啶得到；熔點(diǎn)＝98.5℃(0.5H2O)。
實(shí)施例2125-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(2-丁基氨基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝CH3；R2＝H；R3＝4-NH[CH(CH3)(C2H5)]；R4＝2-OCH3；X＝5-Cl；Y＝H在類似于實(shí)施例56的條件下得到；熔點(diǎn)＝158℃。
實(shí)施例2135-氯-3-(2-氯苯基)-1-(4-異丁基氨基-2-甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮 R1＝CH3；R2＝H；R3＝4-NHCH2CH(CH3)2；R4＝2-OCH3；X＝5-ClY＝H在類似于實(shí)施例55的條件下得到；熔點(diǎn)＝136℃。
實(shí)施例2144-氯-3-[5-氟-1-(2，4二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺 ；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝5-F；Y＝Ha)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-5-氟-3-羥基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照在實(shí)施例20中敘述的操作模式，由化合物IV.4分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝188℃；b)4-氯-3-[3-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-5-氟-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照制備例13的a)，由在a)中敘述的產(chǎn)物得到；c)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-5-氟-3-H-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯，化合物III.12
按照制備例13的b)，由化合物III.12得到；熔點(diǎn)＝138℃；d)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-5-氟-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸按照實(shí)施例37的操作模式，由c)中敘述的產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物的甲酯，在實(shí)施例101的條件下將其直接進(jìn)行皂化反應(yīng)；熔點(diǎn)＝89℃；e)在實(shí)施例102的條件下，得到實(shí)施例214的消旋化合物；熔點(diǎn)＝79℃。
實(shí)施例2154-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺 ；R1＝-CH3；R2＝H；R3＝4-OCH3；R4＝2-OCH3；X＝H；Y＝Ha)4-氯-3-[1-(2，4二甲氧基芐基)-3-羥基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照在實(shí)施例20中敘述的操作模式，由化合物IV.5分離出目標(biāo)產(chǎn)物；熔點(diǎn)＝172℃；b)4-氯-3-[3-氯-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯按照制備例13的a)，由在a)中敘述的產(chǎn)物得到；c)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-H-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸甲酯，化合物III.13按照制備例13的b)，由化合物III.13得到；熔點(diǎn)＝122℃；d)4-氯-3-[1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酸按照實(shí)施例37的操作模式，由在c)中敘述的產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物的甲酯，在實(shí)施例101的條件下將其直接用于皂化反應(yīng)；熔點(diǎn)＝103℃；e)在實(shí)施例102的條件下得到實(shí)施例215的消旋化合物；熔點(diǎn)＝85℃。
權(quán)利要求
1.呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的如下通式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中—R0表示選自下面的基團(tuán) 其中—Z1表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基或三氟甲基；—Z2表示氫原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、(C1～C4)烷基、(C3～C5)環(huán)烷基、(C1～C4)烷氧基、(C3～C5)環(huán)烷氧基或(C1～C4)多氟烷基；—R5表示T1W，其中T1表示-(CH2)m-，m可以是0或1，W表示氫原子、羥基羰基(或羧基)、(C1～C4)烷氧羰基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基，或者W表示基團(tuán)-NR6R7，其中R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基可以被Z5單取代、二取代或三取代；或者R6和R7可與它們相連的氮原子形成嗎啉基，此嗎啉基任選地被(C1～C4)烷基或氧代基團(tuán)取代；或者R6和R7可與它們相連的氮原子形成哌嗪基，在其4位上任選被取代基Z3取代；或者R6和R7可與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯烷基和哌啶烷基任選被Z4取代；或者W表示-NR8COR9，其中R8表示氫原子或(C1～C4)烷基，而R9表示氫原子、(C1～C4)烷基、芐基、吡啶基、苯基，所述苯基可以被Z5單取代、二取代或三取代；或者R9表示基團(tuán)-NR10R11，其中R10和R11彼此獨(dú)立地表示氫原子或(C1～C4)烷基，或者R10和R11和與它們相連的氮原子形成任選被(C1～C4)烷基取代的吡咯烷基、哌啶烷基或嗎啉基，或者R9表示任選被Z7取代的吡咯烷基和哌啶烷基；或者R9表示基團(tuán)-T2-R12或-T2-COR12，其中T2表示-(CH2)n-，n可以是1、2、3和4，R12表示(C1～C4)烷氧基或-NR10R11，R10和R11都如前面所定義；或者W表示基團(tuán)-CONR13R14，其中R13表示氫原子、(C1～C4)烷基、(C3～C7)環(huán)烷基、單氟或多氟(C1～C4)烷基，而R14表示氫原子、(C1～C4)烷基、任選被Z5取代的苯基、基團(tuán)-T4-R15，其中T4表示-(CH2)q-，這里q是1、2、3和4，R15表示羥基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、任選被Z5單取代、二取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、基團(tuán)-NR16R17，其中R16和R17彼此獨(dú)立地表示氫原子、(C1～C4)烷基，或者R16和R17和與它們相連的氮原子形成任選被(C1～C4)烷基單取代或二取代的嗎啉基，或者R16和R17和與它們相連的氮原子形成在4位上被取代基Z3任選取代的哌嗪基，或者R16和R17和與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任選被Z5取代，條件是當(dāng)q＝1時(shí)，R15不是羥基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、-NR16R17；或者R13和R14和與它們相連的氮原子形成任選被(C1～C4)烷基單取代或二取代的嗎啉基、任選在4位上被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R13和R14和與它們相連的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基、六氫氮雜環(huán)庚三烯基，所述吡咯烷基、哌啶烷和六氫氮雜環(huán)庚三烯基任選被Z8單取代或二取代；或者W表示基團(tuán)OR18，其中R18表示氫原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基(C1～C4)烷基，或者是-T3-R19，其中T3表示-(CH2)p-，p可以等于2、3，而R19選自羥基、三苯基甲氧基、-NR20R21，其中R20表示氫原子或(C1～C4)烷基，R21表示氫原子、(C1～C4)烷基、四氫呋喃基甲基或四氫吡喃基甲基；或者R20和R21和與它們相連的氮原子形成任選被(C1～C4)烷基單取代或二取代的嗎啉基、在4位任選被取代基Z3取代的哌嗪基；或者R20和R21和與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基，所述吡咯烷基和哌啶基任選被Z5取代；—Z3表示(C1～C4)烷基、吡啶基或苯基、(C1～C4)烷基羰基、(C1～C4)烷氧羰基；—Z4表示氧代基、氟原子、羥基、(C1～C4)烷基、芐基、氨基、(C1～C4)烷基氨基、二(C1～C4)烷基氨基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基；—Z5表示氯原子、溴原子、碘原子或氟原子、羥基、(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基；—Z7表示氟原子、羥基、羥基(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷氧羰基；—Z8表示氟原子、羥基、(C1～C4)烷基、(C3～C6)環(huán)烷基、芐基、氨基、(C1～C4)烷基氨基、二(C1～C4)烷基氨基、(C1～C4)烷氧羰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、(C3～C6)環(huán)烷氧基、羥基羰基、羥基(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基、-CONR23R24，其中R23和R24彼此獨(dú)立地表示氫原子、(C1～C4)烷基、單氟或多氟(C1～C4)烷基，或者R23和R24和與它們相連的氮原子形成吡咯烷基或哌啶烷基，所述吡咯烷基或哌啶基任選被Z3取代、二氟亞甲基； —Z6表示氯原子或(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基；—R1表示任選含有一個(gè)雙鍵或三鍵的(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧羰基、苯氧羰基或基團(tuán)T1-R22，其中T1如上面所定義，R22表示羥基或(C1～C4)烷氧基；—R2和R4彼此獨(dú)立地表示氫原子、氯原子和氟原子、(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基；—R3表示氯原子或氟原子、(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基、羥基、(C1～C4)氨基甲酰基、(C1～C4)烷氧羰基氨基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、(C3～C6)環(huán)烷基氨基、(C1～C4)烷基氨基、二(C1～C4)烷基氨基、三(C1～C4)烷基銨、A-，A-是陰離子、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或六氫氮雜環(huán)庚三烯-1-基；—X和Y彼此獨(dú)立地表示氫原子、氯原子、溴原子、碘原子或氟原子或(C1～C4)烷氧基或三氟甲氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的通式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R0表示(i) Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、Y、X如(I)所限定。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的呈純對映體或?qū)τ丑w混合物形式的通式(Ia)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1表示甲基或羥基，而R0、R2、R3、R4、X和Y如(I)所限定。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的呈純對映體或?qū)τ丑w混合物形式的通式(Ib)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1表示甲基或羥基，而R0、R3、R4和X如(I)所限定。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的呈純對映體或?qū)τ丑w混合物形式的通式(Ic)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1表示甲基或羥基，而R0和R3如(I)所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的呈純對映體或?qū)τ丑w混合物形式的通式(Id)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物 其中R1表示甲基或羥基，而R0如(I)所限定。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R0表示 Z1、Z2和R5如(I)所限定。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R0表示如下基團(tuán) R5如(I)所限定。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1表示甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呈純對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式的化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和水合物，它們選自如下5-氯-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[4-(異丙基氨基)-2-甲氧基芐基]-3-甲基吲哚滿-2-酮；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-乙酰胺；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-3-甲基丁酰胺；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}苯酰胺；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}煙酰胺；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺；3-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯胺基}-3-氧代丙酸甲酯；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-3-甲氧基丙酰胺；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二乙基苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N，N-二甲基苯酰胺；5-氯-3-[2-氯-5-(1-哌啶基羰基)-苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基苯酰胺；5-氯-3-(2-氯-5-{[2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮；5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲基-1-哌啶烷基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿-2-酮；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-甲基苯酰胺；1-{4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鶀-2-哌啶羧酸甲酯；5-氯3-{2-氯-5-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮；5-氯-3-{2-氯-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮；5-氯-3-[2-氯-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮；5-氯-3-(2-氯-{[2-(4-嗎啉基)乙氧基]甲基}苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基吲哚滿2-酮；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-3-羥基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-3-羥基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-4-甲氧基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-4-乙氧基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲酰基]-(R，S)-2，6-二甲基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-乙氧基羰基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-二甲基氨基羰基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-(N-甲基-N-2，2，2-三氟乙基氨基羰基)哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(R)-2-吡咯烷基羰基哌啶；1-[4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]苯甲?；鵠-(S)-2-甲基哌啶；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-苯基乙基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(4-吡啶基甲基)苯酰胺，鹽酸鹽；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(3-吡啶基甲基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-二甲基氨基乙基)苯酰胺，鹽酸鹽；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-嗎啉基乙基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-吡咯烷基乙基)苯酰胺，鹽酸鹽；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-哌啶烷基乙基)苯酰胺，鹽酸鹽；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2-羥乙基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯酰胺，鹽酸鹽；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-異丙基苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯酰胺，鹽酸鹽；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-環(huán)己基苯酰胺；4-氯-3-[5-氯-1-(2，4-二甲氧基芐基)-3-甲基-2-氧代吲哚滿-3-基]-N-乙基-N-[3-(吡啶-4-基)丙基]苯酰胺。11.根據(jù)通式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)在堿存在下，讓如下通式(II)的化合物與通式(1)的鹵化物反應(yīng) 其中，X、Y、R0和R1如(I)所限定， 其中Ha1表示鹵素原子，R2、R3和R4都如(I)所限定；b)或者當(dāng)R1表示親電子基團(tuán)時(shí)，在堿存在下，通過衍生物R1-Z的作用，其中Z表示離去基團(tuán)，將通式(III)的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)化， 其中，R0、R2、R3、R4、X和Y都如(I)所限定，c)或者，當(dāng)R1＝OH時(shí)，將如通式(IV)的靛紅衍生物與金屬有機(jī)化合物R0-M或R0MgHal反應(yīng)，這里R0如(I)所定義，M是金屬原子，Hal是溴原子或碘原子 其中，R2、R3、R4、X和Y都如(I)所定義；d)或者將如下通式(Ip)的化合物進(jìn)行隨后的處理，使得基團(tuán)R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’中任何一個(gè)基團(tuán)分別轉(zhuǎn)化為如(I)所限定的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y 其中R’0、R’1、R’2、R’3、R’4、X’和Y’分別表示如(I)所限定的R0、R1、R2、R3、R4、X和Y，或者表示R0、R1、R2、R3、R4、X和Y的前體基團(tuán)。
12.一種藥物組合物，其特征在于，它含有根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一權(quán)利要求所述的化合物作為活性組分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于它在含有加壓素受體V1a的拮抗劑的同時(shí)含有根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一權(quán)利要求所述的催產(chǎn)素受體拮抗劑。
14.含有根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的催產(chǎn)素受體拮抗劑和加壓素受體V1a拮抗劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品可同時(shí)、分別或先后使用治療痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、控制早產(chǎn)和用于控制剖腹產(chǎn)的準(zhǔn)備工作。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物在制造用于治療婦產(chǎn)科疾病的藥物方面的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物在制造保胎或子宮松弛藥物方面的應(yīng)用。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物在制造用于如下應(yīng)用的藥物方面的應(yīng)用愈合、治療痛覺缺失和抗焦慮、抑郁癥、精神分裂、孤獨(dú)、強(qiáng)制性強(qiáng)迫綜合癥、改善母性和社會行為、使母親容易為嬰兒所認(rèn)知和接受，治療記憶疾病、調(diào)節(jié)膳食和飲料、藥物依賴性、斷奶和性喚起、在婦產(chǎn)科領(lǐng)域治療泌尿生殖疾病，在足月妊娠前用來調(diào)節(jié)子宮的收縮，以控制分娩的進(jìn)程、進(jìn)行剖腹產(chǎn)的準(zhǔn)備工作、解決不育、多產(chǎn)的問題、調(diào)節(jié)分娩、調(diào)節(jié)發(fā)情、停止哺乳、斷奶、轉(zhuǎn)移胚胎和植入胚胎、治療子宮內(nèi)膜異位、用力尿失禁或尿急、前列腺良性肥大、勃起障礙、高血壓、低鈉血癥、心功能不全、動脈硬化、血管發(fā)生和調(diào)節(jié)由脂細(xì)胞造成的脂肪儲存以及治療乳腺癌和前列腺癌。
18.一種藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的吲哚滿－2－酮的新型衍生物、制備方法和含有它們的藥物組合物。這些化合物具有催產(chǎn)素受體的新合性。
文檔編號C07D209/38GK1427825SQ01809030
公開日2003年7月2日 申請日期2001年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月3日
發(fā)明者L·福倫, G·加西亞, C·塞拉戴－萊加爾, G·瓦萊特 申請人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司