專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗菌劑喹諾酮藥物的有用中間體的3－環(huán)丙基氨基－2－[2,4－二溴－3－(二氟甲氧 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的工業(yè)上有利的一鍋法，用于制備3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸烷酯，其中R代表甲基或乙基，它們是生產(chǎn)高度活性的抗菌劑喹諾酮藥物的有價(jià)值中間體。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)讓給Toyama Chemical Company Ltd.的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,935,952中報(bào)道了一種先前已知的通用方法，用于合成下式的中間體3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸烷酯 式I該專(zhuān)利中描述的通用方法包括下式化合物 式II與鹵化劑，例如亞硫酰氯反應(yīng)獲得下式的酰氯 式III
它與下式丙二酸酯的金屬鹽在氯化鎂的存在下，在約45℃反應(yīng)Na/KOOCCH2COOR式IV其中R如上定義。式IV脫羧基得到下式的化合物 式V其中R如上定義。式V的化合物與縮醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙縮醛反應(yīng)獲得下式的化合物 式VI其中R1是甲基或乙基，它與環(huán)丙胺反應(yīng)獲得式I的中間體3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸甲酯/乙酯。
現(xiàn)有技術(shù)中描述的上述制備式I的化合物的方法有下列限制，由于下面描述的各種原因不適合商業(yè)用途。
方法冗長(zhǎng)，涉及6個(gè)步驟。
方法產(chǎn)生許多廢料，因此對(duì)環(huán)境不利。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的一個(gè)目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，提供一種有效的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種制備式I的3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸烷酯的一鍋法。該方法對(duì)于經(jīng)濟(jì)和商業(yè)規(guī)模操作的便利提供了明顯的益處。
更具體的，本發(fā)明涉及一種制備式I的3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯的方法，其中R是甲基或乙基，包括使式II的2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸與鹵化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式III的酰氯，它與下式的3，3-二烷基氨基丙烯酸酯在合適的溶劑中，在有機(jī)堿的存在下反應(yīng) 式VII其中R1是甲基或乙基，得到式VI的3，3-二烷基氨基-2[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸烷酯，其中R和R1是甲基或乙基。其用環(huán)丙胺處理后得到式I的產(chǎn)物，R如上定義。更具體的，式II的化合物根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法與亞硫酰氯反應(yīng)得到式III的酰氯。然后酰氯與式VI的3，3-二甲基/二乙基氨基丙烯酸甲酯/乙酯(R和R1是甲基或乙基)在合適的溶劑中，在有機(jī)堿的存在下，在40-80℃，優(yōu)選50-70℃的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)一到數(shù)小時(shí)。合適的溶劑選自芳族溶劑、氯化溶劑、酯溶劑及其混合物。優(yōu)選溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯或其混合物。合適的有機(jī)堿選自三乙胺、三甲胺、甲基吡啶、吡啶和吡啶衍生物。然后冷卻反應(yīng)混合物，倒入水中。有機(jī)層含有式VI的化合物，其中R1是甲基或乙基，與環(huán)丙胺在0-30℃，優(yōu)選5-10℃的所選溫度范圍內(nèi)反應(yīng)0.5-數(shù)小時(shí)。用常規(guī)方法分離所需的化合物式I的3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸甲酯/乙酯。
在下節(jié)中描述了一個(gè)優(yōu)選例，用于舉例說(shuō)明本發(fā)明的方法，然而它不是為了用任何方式限制本發(fā)明的范圍。
發(fā)明詳述實(shí)施例13-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸乙酯的制備在2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(10g)和亞硫酰氯(4.38g)的混合物中加入甲苯(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物。緩慢加熱反應(yīng)混合物至回流，攪拌約2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到35℃，滴加3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(4.13g)和三乙胺(3.79g)的甲苯(20mL)溶液，同時(shí)維持在35-40℃的溫度下約1小時(shí)。加完后，將反應(yīng)溫度緩慢提高到60-65℃，攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至30℃，加水(20mL)并攪拌約10分鐘。分離有機(jī)層，冷卻到約5℃，滴加環(huán)丙胺(1.82g)，同時(shí)將溫度維持在8-10℃10分鐘。攪拌反應(yīng)混合物約2小時(shí)，真空除去溶劑(約原來(lái)量的80％)，將反應(yīng)混合物冷卻到約20℃。過(guò)濾分離的固體，并干燥，得到3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯(10g)。
雖然已用具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)明白一些修改和等價(jià)方法，它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例23-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸乙酯的制備在2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(50g)在乙酸乙酯(175mL)的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和亞硫酰氯(18.1g)。反應(yīng)混合物加熱到回流，在回流攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)乙酸乙酯(125mL)后，在室溫下加入三乙胺(16.1g)和3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(20.7g)。該反應(yīng)混合物加熱至回流，回流攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至25℃，加入水(100mL)，攪拌混合物約10分鐘。分離有機(jī)層，在其中加入環(huán)丙胺(9.9g)，25℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用異丙醇(200mL)更換反應(yīng)混合物的溶劑，溫度維持在約68℃。冷卻混合物結(jié)晶，然后過(guò)濾，用異丙醇洗滌并干燥，得到3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸乙酯(58.6g)。
權(quán)利要求
1.一種制備3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸烷酯的方法，該3-環(huán)丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠-2-丙烯酸烷酯具有式 式I其中R是甲基或乙基，其特征在于，該方法包括使下式的2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸 式II與鹵化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的具有下式的酰氯 式III其與具有下式的3，3-二烷基氨基丙烯酸的烷酯在合適的溶劑中，在有機(jī)堿的存在下反應(yīng) 式VII其中R1是甲基或乙基，得到具有下式的3，3-二烷基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯 式VI其中R和R1是甲基或乙基，其中R和R1如上定義，用環(huán)丙胺處理式VI的化合物得到式I產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鹵化劑是亞硫酰氯。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述3，3-二烷基氨基丙烯酸烷酯是3，3-二甲基氨基丙烯酸甲酯。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述3，3-二烷基氨基丙烯酸烷酯是3，3-二乙基氨基丙烯酸乙酯。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自芳族溶劑、氯化溶劑，酯溶劑及其混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯及其混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)堿選自三乙胺、三甲胺、甲基吡啶、吡啶和吡啶衍生物。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度在40-80℃范圍內(nèi)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度在50-70℃范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求1所述的方法制備的式I的化合物用于合成喹諾酮藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎的工業(yè)上有利的一鍋法，用于制備3－環(huán)丙基氨基－2－[2，4－二溴－3－(二氟甲氧基)苯甲?；鵠－2－丙烯酸烷酯，其中R代表甲基或乙基，它們是生產(chǎn)高度活性的抗菌劑喹諾酮藥物的有價(jià)值中間體。
文檔編號(hào)C07C227/00GK1427815SQ01809036
公開(kāi)日2003年7月2日 申請(qǐng)日期2001年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月7日
發(fā)明者P·鮑斯, N·庫(kù)馬, 清都太郎 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司, 富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社